Magnetron-bijgestaan voorbereiding van 1-aryl-1H-Pyrazole-5-amines
Summary
1-aryl-1H-Pyrazole-5-amines worden bereid uit aryl hydrazines gecombineerd met ofwel 3-aminocrotononitrile of een α-cyanoketone in een 1 M HCl oplossing met behulp van een magnetron reactor. De meeste reacties worden gedaan in 10-15 minuten en zuiver product kan worden verkregen via vacuümfiltratie met typische geïsoleerde opbrengsten van 70-90%.
Abstract
Een synthetisch proces voor de voorbereiding van een verscheidenheid van 1-aryl-1H-Pyrazole-5-aminen werd ontwikkeld. De microgolf-gemedieerde aard van deze methode maakt het efficiënt in zowel tijd als middelen en gebruikt water als oplosmiddel. 3-Aminocrotononitrile of een geschikte α-cyanoketone wordt gecombineerd met een aryl hydrazine en opgelost in 1 M HCl. Het mengsel wordt vervolgens verhit in een magnetron reactor op 150 ° c, meestal voor 10-15 min. Het product kan gemakkelijk worden verkregen door basifying de oplossing met 10% NaOH en het isoleren van de gewenste verbinding met een eenvoudige vacuümfiltratie. Het gebruik van water als oplosmiddel in deze reactie leent aan zijn gemak en nut in productie, en deze methode is gemakkelijk reproduceerbaar met een verscheidenheid van functionele groepen. Typische geïsoleerde opbrengsten variëren van 70-90%, en reacties kunnen worden uitgevoerd op de milligram tot gram schaal met weinig tot geen verandering in de waargenomen opbrengsten. Sommige van de toepassingen van deze moleculen en hun derivaten omvatten pesticiden, anti-malaria middelen, en chemotherapeutica, onder vele anderen.
Introduction
De impuls om een gestroomlijnde synthese van 1-aryl-1H-Pyrazole-5-amines te creëren is toe te schrijven aan de horde toepassingen van deze kleine molecules. Ze verschijnen in kinase-remmers1, antibiotica2, pesticiden3, en onder vele andere biologisch actieve stoffen4,5. Synthetische schema’s voor deze verbindingen zijn overvloedig, maar de meeste betrekken complexe isolatie-en zuiveringstechnieken. Een gemeenschappelijke methode impliceert de Terugvloeiing van aryl hydrazine en 3-aminocrotononitrile in of alcoholische of waterige oplossingen gevolgd door een verdere reiniging via chromatografie en/of herkristallisatie6,7, 8,9,10. Een handvol van geïsoleerde rapporten hebben gedetailleerd de synthese van deze verbindingen met behulp van microgolfstraling, maar alle vereiste uitgebreide verwarmingstijd en bood weinig voordeel in vergelijking met andere eerder gerapporteerde methoden11,12 .
Ondanks hun nut, zijn er een beperkt aantal van 1-aryl-1H-Pyrazole-5-aminen beschikbaar bij commerciële verkopers. We hadden onlangs succes voorbereiding stikstof azine met behulp van een magnetron reactor13 en besloten om een verwante methodologie voor Pyrazole-5-amine analogen te onderzoeken. In dit document, detailleren wij onze procedure om 1-aryl-1H-Pyrazole-5-aminen voor te bereiden door een aryl hydrazine met of 3-aminocrotononitrile of een α-cyanoketone in 1 M HCl onder microgolfstraling te reageren. De voordelen van deze procedure omvatten een korte reactietijd en de capaciteit om een verscheidenheid van functionele groepen met inbegrip van halonen, nitrilen, fenolen, sulfonen en Nitro groepen14op te nemen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Een aantal 1-aryl-1H-Pyrazole-5-amines werden voorbereid door een α-cyanoketone of 3-aminocrotonitile te combineren met een aryl hydrazine in 1 M HCl en de oplossing te verwarmen tot 150 °c in een microgolf reactor. Bijna werden alle samenstellingen samengesteld in 10-15 min, met het langzaamste substraat dat 35 min van het verwarmen14vereist. Het gebruik van water als oplosmiddel zorgt voor een snelle verwarming van de oplossing en minimaliseert het gebruik van gevaarlijke organische o…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit onderzoek werd ondersteund door het Bill en Linda Frost Fund.
Materials
| 2-5mL Microwave vial set | Chemglass | CG-4920-01 | Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals |
| Biotage Initiator+ microwave | Biotage | 356007 | Includes crimper and decapper tool. |
| Sonicator | Kendal | Ultrasonic Cleaner GB-928 | |
| Glassware oven | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride | Fisher | AC119590100 | |
| 3-Aminocrotonitrile | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl3 | Cambridge Labs | DLM-7-100 | 99.8% D |
| Hydrochloric acid, concentrated | Fisher | A144SI-212 | Used to prepare 1 M HCl solution |
| Sodium hydroxide pellets | Fisher | S318-100 | Used to prepare 10% NaOH solution |
References
- Gradler, U., et al. Fragment-based discovery of focal adhesion kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (19), 5401-5409 (2013).
- Chandak, N., Kumar, S., Kumar, P., Sharma, C., Aneja, K. R., Sharma, P. K. Exploration of antimicrobial potential of pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold bearing benzenesulfonamide and trifluoromethyl moieties. Medicinal Chemistry Research. 22 (11), 5490-5503 (2013).
- Huo, J., et al. Synthesis and biological activity of novel N-(3-furan-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) amides derivatives. Chinese Chemical Letters. 27 (9), 1547-1550 (2016).
- Anand, D., et al. Antileishmanial activity of pyrazolopyridine derivatives and their potential as an adjunct therapy with miltefosine. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (3), 1041-1059 (2017).
- Eldehna, W. M., El-Naggar, D. H., Hamed, A. R., Ibrahim, H. S., Ghabbour, H. A., Abdel-Aziz, H. A. One-pot three-component synthesis of novel spirooxindoles with potential cytotoxic activity against triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cells. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 33 (1), 309-318 (2017).
- Briebenow, N., et al. Identification and optimization of substituted 5-aminopyrazoles as potent and selective adenosine A1 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (19), 5891-5894 (2010).
- Marinozzi, M., et al. Pyrazole[3,4-e][1,4]thiazepin-7-one derivatives as a novel class of Farnesoid X Receptor (FXR) agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (11), 3429-3445 (2012).
- Ochiai, H., et al. Discovery of new orally available active phosphodiesterase inhibitors. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 52 (9), 1098-1104 (2004).
- Ganesan, A., Heathcock, C. H. Synthesis of unsymmetrical pyrazines by reaction of an oxadiazinone with enamines. Journal of Organic Chemistry. 58 (22), 6155-6157 (1993).
- Sumesh, R. V., et al. Multicomponent dipolar cycloaddition strategy: combinatorial synthesis of novel spiro-tethered pyrazolo[3,4-b]quinoline hybrid heterocycles. ACS Combinatorial Science. 18 (5), 262-270 (2016).
- Bagley, M. C., Davis, T., Dix, M. C., Widdowson, C. S., Kipling, D. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38α inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing. Organic & Biomolecular Chemistry. 4 (22), 4158-4164 (2006).
- Su, W., Lin, T., Cheng, K., Sung, K., Lin, S., Wong, F. An efficient on-pot synthesis of N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)amides. Journal of Heterocyclic Chemistry. 47 (4), 831-837 (2010).
- Eagon, S., Anderson, M. O. Microwave-assisted synthesis of tetrahydro-β-carbolines and β-carbolines. European Journal of Organic Chemistry. (8), 1653-1665 (2014).
- Everson, N., et al. Microwave synthesis of 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines. Tetrahedron Letters. 60 (1), 72-74 (2019).
