Mikrobølgeovn-assistert utarbeidelse av 1-aryl-1H-pyrazole-5-aminer
Summary
1-aryl-1H-pyrazole-5-aminer fremstilles fra aryl hydrazines kombinert med enten 3-aminocrotononitrile eller en α-cyanoketone i en 1 M HCL-løsning ved hjelp av en mikrobølgeovn reaktor. De fleste reaksjonene er gjort i 10-15 minutter og rent produkt kan fås via vakuum filtrering med typiske isolerte avlinger på 70-90%.
Abstract
En syntetisk prosess for utarbeidelse av en rekke 1-aryl-1H-pyrazole-5-aminer ble utviklet. Den mikrobølgeovn-mediert natur denne metoden gjør det effektivt i både tid og ressurser og utnytter vann som løsningsmiddel. 3-Aminocrotononitrile eller en passende α-cyanoketone kombineres med en aryl hydrazin og oppløst i 1 M HCl. Blandingen varmes deretter opp i en mikrobølgeovn reaktor ved 150 ° c, typisk for 10-15 min. Produktet kan lett fås ved basifying løsningen med 10% NaOH og isolere den ønskede forbindelsen med en enkel vakuum filtrering. Bruken av vann som et løsemiddel i denne reaksjonen gir sin letthet og nytte i produksjon, og denne metoden er lett reproduserbar med en rekke funksjonelle grupper. Typisk isolerte gir spenner fra 70-90%, og reaksjoner kan utføres på milligram til gram skala med liten eller ingen endring i observerte rentene. Noen av programmene av disse molekylene og deres derivater inkluderer plantevernmidler, anti-malarials, og chemotherapeutics, blant mange andre.
Introduction
Drivkraften til å skape en strømlinjeformet syntese av 1-aryl-1H-pyrazole-5-aminer skyldes myriade av anvendelser av disse små molekylene. De vises i kinase hemmere1, antibiotika2, plantevernmidler3, og blant mange andre biologisk aktive forbindelser4,5. Syntetiske ordninger for disse forbindelsene er rikelig, men de fleste involverer komplekse isolasjon og rensing teknikker. En vanlig metode innebærer reflux av aryl hydrazin og 3-aminocrotononitrile i enten alkoholholdige eller vandige løsninger etterfulgt av en påfølgende rensing via kromatografi og/eller omkrystallisering6,7, 8,9,10. En håndfull isolerte rapporter har detaljert syntesen av disse forbindelsene ved hjelp av mikrobølger, men alle nødvendige omfattende oppvarmingstid og tilbød liten fordel i forhold til andre tidligere rapporterte metoder11,12 .
Til tross for deres nytte, er det et begrenset antall 1-aryl-1H-pyrazole-5-aminer tilgjengelig fra kommersielle leverandører. Vi har nylig hatt suksess forbereder nitrogen heterocycles ved hjelp av en mikrobølgeovn reaktor13 og bestemte seg for å undersøke en relatert metodikk for pyrazole-5-Amin analogs. I dette dokumentet, detalj vi vår prosedyre for å forberede 1-aryl-1H-pyrazole-5-aminer ved å reagere en aryl hydrazin med enten 3-aminocrotononitrile eller en α-cyanoketone i 1 M HCL under mikrobølger. Fordelene med denne prosedyren inkluderer en kort reaksjonstid og evnen til å innlemme en rekke funksjonelle grupper, inkludert halogenider, nitriles, fenoler, sulfoner og Nitro grupper14.
Protocol
Representative Results
Discussion
En rekke 1-aryl-1H-pyrazole-5-aminer ble fremstilt ved å kombinere en α-cyanoketone eller 3-aminocrotonitile med en aryl hydrazin i 1 M HCL og varme opp oppløsningen til 150 ° c i en mikrobølgeovn. Nesten alle forbindelser ble syntetisert i 10-15 min, med den tregeste substrat som krever 35 min av oppvarming14. Bruk av vann som løsningsmiddel gir mulighet for rask oppvarming av løsningen og minimerer bruken av farlige organiske løsemidler.
Høyere tempe…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Denne forskningen ble støttet av Bill og Linda frost Fund.
Materials
| 2-5mL Microwave vial set | Chemglass | CG-4920-01 | Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals |
| Biotage Initiator+ microwave | Biotage | 356007 | Includes crimper and decapper tool. |
| Sonicator | Kendal | Ultrasonic Cleaner GB-928 | |
| Glassware oven | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride | Fisher | AC119590100 | |
| 3-Aminocrotonitrile | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl3 | Cambridge Labs | DLM-7-100 | 99.8% D |
| Hydrochloric acid, concentrated | Fisher | A144SI-212 | Used to prepare 1 M HCl solution |
| Sodium hydroxide pellets | Fisher | S318-100 | Used to prepare 10% NaOH solution |
References
- Gradler, U., et al. Fragment-based discovery of focal adhesion kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (19), 5401-5409 (2013).
- Chandak, N., Kumar, S., Kumar, P., Sharma, C., Aneja, K. R., Sharma, P. K. Exploration of antimicrobial potential of pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold bearing benzenesulfonamide and trifluoromethyl moieties. Medicinal Chemistry Research. 22 (11), 5490-5503 (2013).
- Huo, J., et al. Synthesis and biological activity of novel N-(3-furan-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) amides derivatives. Chinese Chemical Letters. 27 (9), 1547-1550 (2016).
- Anand, D., et al. Antileishmanial activity of pyrazolopyridine derivatives and their potential as an adjunct therapy with miltefosine. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (3), 1041-1059 (2017).
- Eldehna, W. M., El-Naggar, D. H., Hamed, A. R., Ibrahim, H. S., Ghabbour, H. A., Abdel-Aziz, H. A. One-pot three-component synthesis of novel spirooxindoles with potential cytotoxic activity against triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cells. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 33 (1), 309-318 (2017).
- Briebenow, N., et al. Identification and optimization of substituted 5-aminopyrazoles as potent and selective adenosine A1 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (19), 5891-5894 (2010).
- Marinozzi, M., et al. Pyrazole[3,4-e][1,4]thiazepin-7-one derivatives as a novel class of Farnesoid X Receptor (FXR) agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (11), 3429-3445 (2012).
- Ochiai, H., et al. Discovery of new orally available active phosphodiesterase inhibitors. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 52 (9), 1098-1104 (2004).
- Ganesan, A., Heathcock, C. H. Synthesis of unsymmetrical pyrazines by reaction of an oxadiazinone with enamines. Journal of Organic Chemistry. 58 (22), 6155-6157 (1993).
- Sumesh, R. V., et al. Multicomponent dipolar cycloaddition strategy: combinatorial synthesis of novel spiro-tethered pyrazolo[3,4-b]quinoline hybrid heterocycles. ACS Combinatorial Science. 18 (5), 262-270 (2016).
- Bagley, M. C., Davis, T., Dix, M. C., Widdowson, C. S., Kipling, D. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38α inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing. Organic & Biomolecular Chemistry. 4 (22), 4158-4164 (2006).
- Su, W., Lin, T., Cheng, K., Sung, K., Lin, S., Wong, F. An efficient on-pot synthesis of N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)amides. Journal of Heterocyclic Chemistry. 47 (4), 831-837 (2010).
- Eagon, S., Anderson, M. O. Microwave-assisted synthesis of tetrahydro-β-carbolines and β-carbolines. European Journal of Organic Chemistry. (8), 1653-1665 (2014).
- Everson, N., et al. Microwave synthesis of 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines. Tetrahedron Letters. 60 (1), 72-74 (2019).
