18 ans, états-unis qui F-Labeling of Radiotracers Functionalized with a Silicon Fluoride Acceptor (SiFA) for Positron Emission Tomography
Summary
La synthèse des produits radiopharmaceutiques étiquetés fluor-18(18F) pour la tomographie par émission de positrons nécessite généralement des mois d’expérience. Lorsqu’il est incorporé dans un radiotraceur, le motif de l’accepteur de silicium-fluorure (SiFA) permet un simple protocole d’étiquetage F 18indépendant de l’équipement coûteux et de la formation préparatoire, tout en réduisant la quantité de précurseurs nécessaire et en utilisant des conditions de réaction plus douces.
Abstract
Le motif structurel para-substitué di-tert-butylfluorosilylbenzene connu sous le nom d’accepteur de silicium-fluorure (SiFA) est une étiquette utile dans la boîte à outils du radiochimiste pour incorporer le fluorure radioactifdansles traceurs pour l’utilisation dans la tomographie d’émission de positon. Par rapport aux stratégies conventionnelles d’étiquetage radio, l’échange isotopique de fluor-19 de SiFA avec [18F]fluorure est effectué à température ambiante et nécessite un minimum de participants à réaction. La formation de sous-produits est donc négligeable, et la purification est grandement simplifiée. Cependant, alors que la molécule précurseur utilisée pour l’étiquetage et le produit radio-étiqueté final sont isotopiquement discrets, ils sont chimiquement identiques et sont donc inséparables lors des procédures de purification. L’étiquette SiFA est également susceptible de dégradation dans les conditions de base découlant du traitement et du séchage du fluorure[18F]. La «méthode 4 gouttes», dans laquelle seulement les 4 premières gouttes de l’éluté [18F]fluorure sont utilisés à partir de l’extraction en phase solide, réduit la quantité de base dans la réaction, facilite les quantités molaires inférieures de précurseur, et réduit la dégradation.
Introduction
Fluorine-18 (109 minutes demi-vie, 97% émission de positrons) est l’un des radionucléides les plus importants pour la tomographie par émission de positrons (TEP), une méthode d’imagerie non invasive qui visualise et quantifie la biodistribution de traceurs radio-étiquetés pour diverses maladies1. Les peptides et les protéines sont particulièrement difficiles à étiqueter avec [18F]fluorure parce qu’ils nécessitent des blocs de construction formés par des synthèses en plusieurs étapes2. Pour réduire la complexité de 18F-radiolabeling, l’accepteur de silicium-fluorure (SiFA) a été récemment introduit comme outils fiables3. Le groupe SiFA se compose d’un atome central de silicium relié à deux groupes tertiaires de butyl, d’un moiety dérivé de phényl, et d’un atome fluor non radioactif. Les groupes tertiaires de butyle confèrent la stabilité hydrolytique au lien de silicium-fluorure, qui est une caractéristique critique pour des applications in vivo des conjugués de SiFA comme agents d’imagerie.
Lorsqu’ils sont attachés à une petite molécule ou biomolécule, les blocs de construction SiFA lient les anions radioactifs [18F]fluorure en échangeant du fluor-19 contre du fluor-18 à des concentrations nanomolaires sans former de quantités significatives de produits secondaires radioactifs4. En outre, un rendement radiochimique élevé est rapidement atteint en étiquetant la moiety SiFA dans les solvants aprotiques dipolar à basse température. Ceci est en contraste frappant avec les réactions d’échange isotopique classique, qui produisent des radiotraceurs de faible activité spécifique5. Dans ces cas, de grandes quantités de précurseurs (de l’ordre de milligrammes) doivent être utilisées pour obtenir une incorporation raisonnable de [18F]fluorure. Les réactions d’échange isotopique s’appliquant aux SiFA sont beaucoup plus efficaces, comme le confirment les études cinétiques et les calculs de théorie fonctionnelle de densité6,7. Les SiFA étiquetés sont facilement purifiés par l’extraction en phase solide puisque les composés SiFA étiquetés et non étiquetés sont chimiquement identiques. Cela diffère des traceurs radio-étiquetés traditionnels, où la molécule précurseur et le produit étiqueté sont deux espèces chimiques différentes et doivent être séparés après radioétiquetage par chromatographie liquide de haute performance (HPLC). L’utilisation de blocs de construction SiFA, de petites molécules, de protéines et de peptides peut être étiquetée avec succès avec [18F]fluorure par des protocoles d’étiquetage en une et deux étapes dépourvus de procédures de purification compliquées (Figure 1)4,8,9. En outre, certains composés étiquetés SiFA sont fiables agents d’imagerie in vivo pour le flux sanguin et les tumeurs10. La simplicité de la chimie SiFA permet même aux chercheurs non formés d’utiliser [18F]fluorure pour la synthèse et le développement des radiotraceurs.
Protocol
Representative Results
Discussion
La chimie d’étiquetage DeFA représente l’une des 18premières méthodes d’étiquetage F utilisant une réaction d’échange isotopique extraordinairement efficace qui peut être effectuée à température ambiante. Une réaction radiochimique typique repose sur la formation d’une liaison carbone-fluore par réaction de [18F]fluorure avec une fonctionnalité fluorure-réactive par une voie d’élimination ou de substitution. Ces conditions de réaction sont souvent dures, effectuées à un pH extrêm…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Les auteurs n’ont aucune reconnaissance.
Materials
| [18F]F–/H2[18O]O | (Cyclotron produced) | – | – |
| [2.2.2]Cryptand | Aldrich | 291110 | Kryptofix 2.2.2 |
| Acetonitrile anhydrous | Aldrich | 271004 | – |
| Deionized water | Baxter | JF7623 | – |
| Ethanol, anhydrous | Commercial Alcohols | – | |
| Potassium carbonate | Aldrich | 209619 | – |
| QMA cartridge | Waters | 186004540 | QMA SepPak Light (46 mg) cartridge |
| Equipment | |||
| C-18 cartridge | Waters | WAT023501 | C-18 SepPak Light cartridge |
| C18 column | Phenomenex | 00G-4041-N0 | HPLC Luna C18 250 x 10 mm, 5 µm |
| HPLC | Agilent Technologies | – | HPLC 1200 series |
| micro-PET Scanner | Siemens | – | micro-PET R4 Scanner |
| Radio-TLC plate reader | Raytest | – | Radio-TLC Mini Gita |
| Sterile filter 0.22µm | Millipore | SLGP033RS | – |
References
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