18 лет F-маркировка радиотрадных средств, функционализированных с приемником силиконовой фтор (SiFA) для позитронно-эмиссионной томографии
Summary
Синтез фтора-18(18F) помечены радиофармацевтические для позитронно-эмиссионной томографии обычно требует месяцев опыта. При включении в радиотрактор, кремниевый фтор приемник (SiFA) мотив позволяет простой 18F-маркировки протокол, который не зависит от дорогостоящего оборудования и подготовительной подготовки, при одновременном сокращении количества прекурсоров необходимо и с использованием более мягких условий реакции.
Abstract
Пара-заменители ди-терт-butylfluosilylbenzene структурный мотив, известный как кремниевый фтор приемник (SiFA) является полезным тегом в наборе инструментов радиохимика для включения радиоактивныхNo 18Фтор в трассировки для использования в позитронно-эмиссионной томографии. По сравнению с обычными стратегиями радиомаркировки, изотопный обмен фтора-19 от SiFA с фтором18F’fluoride осуществляется при комнатной температуре и требует минимальной реакции участников. Таким образом, формирование побочных продуктов является незначительным, а очистка значительно упрощается. Однако, в то время как молекула-предшественник, используемая для маркировки, и конечный радиомаркированный продукт изотопно дискретны, они химически идентичны и, таким образом, неотделимы во время процедур очистки. Тег SiFA также подвержен деградации в основных условиях, вытекающих из обработки и сушки фтораNo 18F’fluoride. Метод «4 капли», в котором только первые 4 капли элетационного й18Фхофорид используются из твердой фазы извлечения, уменьшает количество базы в реакции, облегчает более низкое количество моляров прекурсора, и уменьшает деградацию.
Introduction
Фтор-18 (109-минутный период полураспада, 97% позитронно-излучения) является одним из наиболее важных радионуклидов для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), неинвазивный метод визуализации, который визуализирует и количественно био-распределение радиомаркированных трассиров для различных заболеваний1. Пептиды и белки особенно трудно маркировать с помощьюфтора 18F’fluoride, потому что они требуют строительных блоков, образованных многоступенчатыми синтезами2. Чтобы уменьшить сложность 18F-радиомаркировки, кремниевый фтор приемник (SiFA) был недавно введен в качестве надежных инструментов3. Группа SiFA состоит из центрального атома кремния, соединенного с двумя третичных бутиловых групп, производно-фенилму и нерадиоактивного атома фтора. Третичные бутильные группы прививают гидролитическую стабильность кремниево-фторовой связи, которая является важной особенностью для in vivo приложений SiFA конъюгирует в качестве агентов изображений.
При прикреплении к небольшой молекуле или биомолекуле строительные блоки SiFA связывают радиоактивные анионы18Фтор, обменивая фтор-19 на фтор-18 в концентрациях наномолляров, не образуя значительного количества радиоактивных побочных продуктов4. Кроме того, высокий радиохимический выход быстро достигается путем маркировки SiFA moiety в диполярных апротических растворителей при низких температурах. Это резко контрастирует с классическими изотопными реакциями обмена, которые производят радиочастоты низкой специфической активности5. В этих случаях, большое количество прекурсора (в диапазоне миллиграммов) должны быть использованы для получения разумного включения18Фюртор. Изотопные реакции обмена с использованием SiFAs являются гораздо более эффективными, что подтверждается кинетические исследования и плотность функциональной теории расчеты6,7. Приклеенные этикетку SiFA легко очищаются путем извлечения твердой фазы, так как как маркированные, так и немаркированные соединения SiFA химически идентичны. Это отличается от традиционных радиомаркированных трассаторов, где молекула-предшественник и маркированный продукт являются двумя различными химическими видами и должны быть разделены после радиомаркировки высокопроизводительной жидкой хроматографией (HPLC). Используя строительные блоки SiFA, малые молекулы, белки и пептиды, можно успешно маркировать с помощью18фторсовых протоколов, разное и двухступенчатые протоколы маркировки, лишенные сложных процедур очистки (Рисунок 1)4,8,9. Кроме того, некоторые соединения с маркировкой SiFA являются надежными инвиво-визуальными агентами для кровотока и опухолей10. Простота химии SiFA позволяет даже неподготовленным следователям использовать18Фхофрида для синтеза и развития радиотраповского излжания.
Protocol
Representative Results
Discussion
Химия маркировки SiFA представляет собой один из первых 18методов маркировки F, использующих чрезвычайно эффективную изотопную реакцию обмена, которая может быть выполнена при комнатной температуре. Типичная радиохимическая реакция опирается на формирование углеродно-фторовой с?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Авторы не имеют подтверждений.
Materials
| [18F]F–/H2[18O]O | (Cyclotron produced) | – | – |
| [2.2.2]Cryptand | Aldrich | 291110 | Kryptofix 2.2.2 |
| Acetonitrile anhydrous | Aldrich | 271004 | – |
| Deionized water | Baxter | JF7623 | – |
| Ethanol, anhydrous | Commercial Alcohols | – | |
| Potassium carbonate | Aldrich | 209619 | – |
| QMA cartridge | Waters | 186004540 | QMA SepPak Light (46 mg) cartridge |
| Equipment | |||
| C-18 cartridge | Waters | WAT023501 | C-18 SepPak Light cartridge |
| C18 column | Phenomenex | 00G-4041-N0 | HPLC Luna C18 250 x 10 mm, 5 µm |
| HPLC | Agilent Technologies | – | HPLC 1200 series |
| micro-PET Scanner | Siemens | – | micro-PET R4 Scanner |
| Radio-TLC plate reader | Raytest | – | Radio-TLC Mini Gita |
| Sterile filter 0.22µm | Millipore | SLGP033RS | – |
References
- Wahl, R. L., Buchanan, J. W. . Principles and practice of positron emission tomography. , (2002).
- Wängler, C., Schirrmacher, R., Bartenstein, P., Wängler, C. Click-chemistry reactions in radiopharmaceutical chemistry: Fast & easy introduction of radiolabels into biomolecules for in vivo imaging. Current Medical Chemistry. 17, 1092-1116 (2010).
- Schirrmacher, R., et al. 18F-labeling of peptides by means of an organosilicon-based fluoride acceptor. Angewandte Chemie International Edition. 45, 6047-6050 (2006).
- Kostikov, A. P., et al. Oxalic acid supported Si-18F-radiofluorination: One-step radiosynthesis of N-succinimidyl 3-(di-tert-butyl[18F]fluorosilyl)benzoate ([18F]SiFB) for protein labeling. Bioconjugate Chemistry. 23 (1), 106-114 (2012).
- Cacace, F., Speranza, M., Wolf, A. P., Macgregor, R. R. Nucleophilic aromatic substitution; kinetics of fluorine-18 substitution reactions in polyfluorobenzenes. Isotopic exchange between 18F- and polyfluorobenzenes in dimethylsulfoxide. A kinetic study. Journal of Fluorine Chemistry. 21, 145-158 (1982).
- Schirrmacher, E., et al. Synthesis of p-(di-tert-butyl[18F]fluorosilyl)benzaldehyde ([18F]SiFA-A) with high specific activity by isotopic exchange: A convenient labeling synthon for the 18F-labeling of N-amino-oxy derivatized peptides. Bioconjugate Chemistry. 18, 2085-2089 (2007).
- Kostikov, A., et al. N-(4-(di-tert-butyl[18F]fluorosilyl)benzyl)-2-hydroxy-N,N-dimethylethylammonium bromide ([18F]SiFAN+Br-): A novel lead compound for the development of hydrophilic SiFA-based prosthetic groups for 18F-labeling. Journal of Fluorine Chemistry. 132, 27-34 (2011).
- Wängler, B., et al. Kit-like 18F-labeling of proteins: Synthesis of 4-(di-tert-butyl[18F]fluorosilyl)benzenethiol (Si[18F]FA-SH) labeled rat serum albumin for blood pool imaging with PET. Bioconjugate Chemistry. 20, 317-321 (2009).
- Iovkova, L., et al. para-Functionalized aryl-di-tert-butylfluorosilanes as potential labeling synthons for 18F radiopharmaceuticals. Chemistry. 15, 2140-2147 (2009).
- Wängler, C., et al. One-step 18F-labeling of carbohydrate-conjugated octreotate-derivatives containing a silicon-fluoride-acceptor (SiFA): In vitro and in vivo evaluation as tumor imaging agents for positron emission tomography (PET). Bioconjugate Chemistry. 21, 2289-2296 (2010).
- Ilhan, H., et al. First-in-human 18F-SiFAlin-TATE PET/CT for NET imaging and theranostics. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 46, 2400-2401 (2019).
