प्रोटोकॉल एक बहु-प्रजाति तरल समाधान से नियंत्रित एयरोसोल के निरंतर उत्पादन के लिए एक केशिका एयरोसोल जनरेटर की सेटिंग्स और उपयोग का वर्णन करता है, जो स्थिर बड़ी मात्रा में एयरोसोल वितरण के लिए उपयुक्त है (उदाहरण के लिए, विवो इनहेलेशन अध्ययन में )।
केशिका एयरोसोल जनरेटर (सीएजी) को प्रारंभिक चरण में ई-तरल के हीटिंग के माध्यम से थर्मल तरल वाष्पीकरण के प्रिंसिपल के साथ संचालित किया जाता है, इसके बाद न्यूक्लिएशन और संक्षेपण एयरोसोल उत्पन्न करने के लिए एयरफ्लो के मिश्रण के माध्यम से विनियमित किया जाता है, जैसे कि इलेक्ट्रॉनिक सिगरेट (ईसी) में। सीएजी विशेष रूप से एक निरंतर तरीके से बड़ी मात्रा के एयरोसोल उत्पन्न करने में उपयोगी है, उदाहरणों के लिए जैसे कि विवो इनहेलेशन विष विज्ञान अध्ययन, जहां ईसी का उपयोग संभव नहीं है। सीएजी से एयरोसोल उत्पन्न करने के थर्मल प्रभाव एक ईसी में लागू तापमान के संदर्भ में समान हैं, इस प्रकार जांचकर्ताओं को पैमाने और पुनरुत्पादन पर ई-तरल पदार्थों के वाष्पों का आकलन करने की अनुमति मिलती है। जैसा कि सीएजी का संचालन उपयोगकर्ताओं को ई-तरल की प्रवाह दर, हीटिंग तापमान और कमजोर पड़ने वाली हवा के प्रवाह जैसे महत्वपूर्ण मापदंडों को नियंत्रित करने की अनुमति देता है, यह जांचकर्ताओं को एक अच्छी तरह से नियंत्रित डिवाइस में विभिन्न ई-तरल योगों का परीक्षण करने की अनुमति देता है। एरोसोल कण आकार जैसे गुणों को ई-तरल प्रवाह और ई-तरल संरचना के संबंध में हवा के प्रवाह दर के साथ विनियमित करने के लिए प्रदर्शित किया जाता है। हालांकि, सीएजी आम चुनाव आयोग से संबंधित मुद्दों का आकलन करने में सीमित है, जैसे कि इसके तत्वों का अधिक गर्म होना। हम यह प्रदर्शित करना चाहते हैं कि सीएजी एक चुने हुए ई-तरल सूत्रीकरण के साथ रासायनिक और भौतिक एयरोसोल विशेषताओं का आकलन करके एयरोसोल उत्पन्न कर सकता है जो पुनरुत्पादक और निरंतर है। प्रोटोकॉल तरल प्रवाह दर, कमजोर पड़ने हवा प्रवाह दरों और ऑपरेटिंग प्रक्रियाओं के ऑपरेटिंग मापदंडों का वर्णन करता है जो विवो विष विज्ञान अध्ययन के लिए आवश्यक एरोसोल एकाग्रता और कण आकार को अनुकूलित करने की आवश्यकता होती है। प्रोटोकॉल से प्रतिनिधि परिणामों को प्रस्तुत करना और सीएजी के साथ काम करने की चुनौतियों और अनुप्रयोगों पर चर्चा करते हुए, हम प्रदर्शित करते हैं कि सीएजी का उपयोग पुनरुत्पादक फैशन में किया जा सकता है। प्रौद्योगिकी और प्रोटोकॉल, जिसे पहले के काम से विकसित किया गया है, प्रयोगशाला-नियंत्रित एयरोसोल पीढ़ी की जांच के लिए भविष्य के नवाचारों के लिए एक नींव के रूप में कार्य करता है।
आम ई-तरल पदार्थों में प्रोपलीन ग्लाइकोल, ग्लिसरॉल, पानी, निकोटीन और चयनित स्वादों का मिश्रण होता है। एक ईसी डिवाइस से उत्पन्न एरोसोल की संरचना न केवल तरल सूत्रीकरण पर निर्भर करती है, बल्कि डिवाइस की सामग्री, डिजाइन और विशेषताओं पर भी निर्भर करती है। नतीजतन, कई ईसी डिवाइस एयरोसोल आउटपुट 1 में एक बड़ी परिवर्तनशीलता पेश कर सकते हैं, जिसमें अवांछित घटकों के ऊंचे स्तरका डिवाइस-विशिष्ट उत्पादन, पफ वॉल्यूम भिन्नता, अवरुद्ध वेंटिलेशन छेद के कारण एयरफ्लो में परिवर्तन, और “ड्राई पफिंग” (जब तरल कंटेनर लगभग खाली होता है, जिससे डिवाइस का ओवरहीटिंग होता है क्योंकि वितरित ऊर्जा का हिस्सा तरल वाष्पीकरण के लिए उपयोग नहीं किया जाता है) 2 . इसके अलावा, लंबे समय तक साँस लेने के अध्ययन के दौरान ईसी उपकरणों को चार्ज करना, फिर से भरना और सफाई करना रसद3 के मामले में एक बड़ी अतिरिक्त बाधा बन जाएगी। इन कारणों से, अन्य एयरोसोल जनरेटर को एयरोसोल के बड़े पैमाने पर उत्पादन और तरल योगों के उचित मूल्यांकन के लिए विचार किया जाना चाहिए, जबकि एयरोसोल संरचना में डिवाइस से संबंधित विविधताओं से बचने और काम के भारको कम करने के लिए 4,5। फिर भी, डिवाइस-जनित एरोसोल को जोखिम-मूल्यांकन रणनीतियों का एक हिस्सा बने रहना चाहिए, क्योंकि ईसी उपकरणों में कुछ घटकों का स्तर प्रयोगशाला-नियंत्रित मानकीकृत एयरोसोल जनरेटर में उन लोगों की तुलना में अधिक ऊंचा हो सकता है क्योंकि उपकरणों की हीटिंग / शीतलन विशिष्टताओंके कारण 6,7,8।
वर्तमान में उपलब्ध नियामक आवश्यकताओं पर सीमित जानकारी के कारण, इलेक्ट्रॉनिक सिगरेट (ईसी) द्वारा उत्पन्न एरोसोल की संभावित विषाक्तता के लिए मूल्यांकन विधियां अभी भी 9,10,11 विकसित हो रही हैं। हालांकि, इन विट्रो और इन विवो मूल्यांकन में सटीक समय के साथ एयरोसोल की अच्छी तरह से विशेषता और पुन: प्रस्तुत करने योग्य मात्रा की पीढ़ी की आवश्यकता होती है। एक नियंत्रित पफिंग आहार के साथ एक ईसी डिवाइस से एयरोसोल का उत्पादन निश्चित रूप से उपयोगकर्ता की खपत के परिप्रेक्ष्य से सबसे अधिक प्रतिनिधि प्रक्रिया होगी। नियामक विषाक्तता अध्ययनों के लिए, विभिन्न प्रकार के संभावित तरल योगों पर विचार करते हुए जो उपयोगकर्ता अक्सर खुद से तैयार कर सकते हैं और एक ही समय में, कुछ डिवाइस विशेषताओं (उदाहरण के लिए, वितरित ऊर्जा) को संशोधित कर सकते हैं, दीर्घकालिक दोहराए जाने वाले जोखिम विष विज्ञान अध्ययन करने के लिए ईसी उपकरणों का उपयोग न केवल चुनौतीपूर्ण है, बल्कि संभावित रूप से अपर्याप्त भी है।
केशिका एयरोसोल जनरेटर (सीएजी) – फिलिप मॉरिस12,13 द्वारा विकसित और वर्जीनिया कॉमनवेल्थ यूनिवर्सिटी द्वारा आगे परिष्कृत14-एक विद्युत रूप से गर्म केशिका से गर्म वाष्प प्रवाह का एक जेट बनाने के सिद्धांत पर काम करता है, जिसे बाद में परिवेशी हवा के साथ ठंडा किया जाता है, जिससे कण नाभिक गठन और बाद में संक्षेपण होता है, जिससे एयरोसोल गठन होता है। क्योंकि एक ही भौतिक प्रक्रियाएं ईसी में एयरोसोल गठन का कारण बनती हैं (सीएजी में एक पंप द्वारा केशिका में तरल पदार्थ के वितरण के अलावा, जो एक ईसी में, आमतौर पर ईसी में जलाशय से तरल को खींचने वाली बाती सामग्री पर अभिनय करने वाली केशिका बलों द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है), सीएजी-जनित एरोसोल की विशेषताएं ईसी एरोसोल14 (चित्रा 1) के समान हैं। ). सीएजी कुछ हैंडलिंग आवश्यकताओं के साथ एयरोसोल की बड़ी मात्रा के उत्पादन की अनुमति देता है; इसलिए, यह विवो इनहेलेशन अध्ययनों के लिए विशेष रूप से उपयुक्त है।
सीएजी एक प्रयोगशाला उपकरण है जिसमें एक गर्म केशिका ट्यूब होती है जो केवल एक तापमान नियंत्रक से जुड़ी होती है और एक पेरिस्टाल्टिक पंप (चित्रा 2 ए) के माध्यम से एक तरल जलाशय से जुड़ी होती है। केशिका (160 मिमी, 21 जी, स्टेनलेस स्टील) को चार हीटिंग तत्वों द्वारा गर्म किया जाता है, सभी एक एल्यूमीनियम ब्लॉक (चित्रा 2 बी) में एम्बेडेड होते हैं। तापमान आमतौर पर 250-275 डिग्री सेल्सियस पर सेट किया जाता है ताकि ईसी डिवाइस15 की कॉइल-हीटिंग स्थितियों की नकल की जा सके। केशिका के माध्यम से पंप किए गए तरल को गर्म किया जाता है और केशिका की नोक से बाहर निकलने वाले गर्म वाष्प में बदल दिया जाता है। सीएजी असेंबली (चित्रा 2 सी) को ठंडी हवा के साथ उत्पन्न वाष्प को मिलाने और एक एयरोसोल बनाने के लिए अतिरिक्त तत्वों की आवश्यकता होती है। ठंडी हवा की धारा के साथ गर्म सुपरसैचुरेटेड वाष्प के अचानक मिश्रण के परिणामस्वरूप न्यूक्लिएशन और बाद में संक्षेपण होता है, जिससे एयरोसोल गठन होता है (चित्रा 2 सी)। हमारे सीएजी डिजाइन (चित्रा 3) में, एक अतिरिक्त गर्म हवा का प्रवाह पहले बाहरी शरीर को ठंडा करता है और बाद में हवा के प्रवाह को गर्म करने के लिए हीटिंग ब्लॉकों के साथ प्रसारित होता है, एक ही समय में, केशिका की नोक पर तरल बैकफ्लो के संघनन को रोकता है और वाष्प जेट फट को स्थिर करता है। इसके अतिरिक्त, यह गर्म वाष्पों की अवांछित परिरक्षण बनाता है, इस प्रकार न्यूक्लिएशन प्रक्रिया को प्रभावित करता है। इस कारण से, इस हवा के प्रवाह के लिए लागू प्रवाह दर न्यूनतम होनी चाहिए और आवेदन के उद्देश्य को फिट करना चाहिए। इस हवा के प्रवाह को इस पांडुलिपि में “गर्म एयरफ्लो” कहा जाएगा, हालांकि यह समझा जाना चाहिए कि इस धारा को हीटिंग ब्लॉकों द्वारा निष्क्रिय रूप से गर्म किया जाता है और उपयोगकर्ता द्वारा उद्देश्य पर नहीं।
शीतलन एयरफ्लो दर उत्पन्न एयरोसोल कणों के आकार पर एक मजबूत प्रभाव पड़ता है। विवो इनहेलेशन अध्ययनों के लिए एयरोसोल उत्पादन में, कमजोर पड़ने वाली हवा का प्रवाह एक्सपोजर खुराक को निर्धारित करेगा और एक्सपोजर चैंबर तक पहुंचने से पहले आगे पतला होना पड़ सकता है। एरोसोल की रासायनिक संरचना के अलावा, यह सुनिश्चित करने के लिए एयरोसोल कण आकार वितरण (PSD) को चिह्नित करना आवश्यक है कि उत्पन्न एयरोसोल ईसी द्वारा उत्पन्न और ओईसीडी दिशानिर्देशों द्वारा अनुशंसित साँस लेने वाले कण आकार सीमा के भीतर है (अक्सर द्रव्यमान माध्यिका वायुगतिकीय व्यास [एमएमएडी] और ज्यामितीय मानक विचलन [जीएसडी] के साथ पीएसडी की लॉग-सामान्यता की धारणा द्वारा पैरामीटर किया जाता है)।
उत्पन्न एरोसोल का एमएमएडी डिवाइस डिजाइन, सूत्रीकरण के भौतिक-रासायनिक तरल गुणों (जैसे, घनत्व, चिपचिपाहट, और सतह तनाव), वायु प्रवाह दर, और थर्मोडायनामिक स्थितियों को निर्देशित करने वाले तापमान14,16,17 के आधार पर व्यापक रूप से भिन्न हो सकता है। विवो एक्सपोजर प्रयोगों के लिए, एयरफ्लो में आमतौर पर वातानुकूलित, फ़िल्टर की गई हवा 22 ± 2 डिग्री सेल्सियस और 60% ± 5% सापेक्ष आर्द्रता होती है। उत्पन्न एयरोसोल को तब परीक्षण वातावरण में लक्ष्य सांद्रता प्राप्त करने के लिए, अध्ययन आवश्यकताओं के आधार पर आगे पतला किया जा सकता है। फिर इसे निस्पंदन हानि को कम करने के लिए एक्सपोजर चैंबर में ग्लास पाइपिंग के माध्यम से वितरित किया जाता है। यहां प्रस्तुत परिणामों में, तापमान और एयरफ्लो सेटिंग्स को यह प्रदर्शित करने के लिए स्थापित किया गया है कि सीएजी का उपयोग विवो इनहेलेशन अध्ययनों के लिए सुसंगत और इनहेलेबल पीएसडी और परिभाषित सांद्रता के साथ एक नियंत्रित एयरोसोल के निरंतर उत्पादन के लिए किया जा सकता है।
प्रोटोकॉल में, हम वर्णन करेंगे कि कैसे: 1) सीएजी को इकट्ठा करना, 2) सीएजी से एयरोसोल उत्पन्न करने के लिए आवश्यक मापदंडों का निर्धारण करना, 3) एयरोसोल उत्पादन करना, और 4) एरोसोल में रुचि के भौतिक और रासायनिक घटकों का विश्लेषण करना। इन प्रारंभिक रनों के लिए, हम एयरोसोल बनाने वाले घटकों के मिश्रण के आधार पर एक तरल समाधान पर विचार करते हैं: प्रोपलीन ग्लाइकोल (पीजी), ग्लिसरॉल (वीजी), पानी और निकोटीन निर्धारित द्रव्यमान अंशों पर। अंत में, हम अपने प्रयोगों में उत्पन्न एक जटिल बहु-प्रजाति मिश्रण के मूल्यांकन के लिए उदाहरण डेटा साझा करेंगे (जिसमें अतिरिक्त स्वाद घटकों के साथ मिश्रित उपर्युक्त घटक शामिल हैं)। हम इस तरह के मिश्रणों के मूल्यांकन के लिए इस प्रयोगात्मक दृष्टिकोण की प्रयोज्यता के साथ-साथ समग्र परिणामों और चुनौतियों पर चर्चा करेंगे।
सीएजी के साथ एरोसोल उत्पन्न करने से ईसी-डिवाइस विशिष्ट एरोसोलाइजेशन प्रक्रियाओं की परिवर्तनशीलता को कम करने में मदद मिलती है, जिससे एरोसोलाइज्ड ई-तरल फॉर्मूलेशन के उद्देश्य और नियंत्रणीय मूल्यांकन की अनुमति मिलती है। सीएजी-जनित एरोसोल को ईसी 7 द्वारा उत्पन्न एरोसोल के प्रतिनिधि के रूप में दिखाया गयाहै। उन्हें एक ही संरचना और विशेषताओं के साथ पुनरुत्पादित किया जा सकता है और इसलिए, विवो दीर्घकालिक एक्सपोजर अध्ययनों के लिए विशेष रूप से उपयुक्त हैं, जिन्हें लंबे समय तक एयरोसोल की बड़ी मात्रा की आवश्यकता होतीहै।
सीएजी सेटअप इकट्ठा करने के लिए अपेक्षाकृत सरल है और बनाए रखने में आसान है। हालांकि, ऑपरेटिंग पैरामीटर, जैसे तरल प्रवाह दर और संबंधित वायु प्रवाह दर नियंत्रित एयरोसोल के उत्पादन के लिए महत्वपूर्ण बने हुए हैं, जिसके लिए सीएजी-जनित एयरोसोल के आवेदन के उद्देश्य के अनुसार विधि अनुकूलन की आवश्यकता होती है।
वर्तमान अध्ययन में प्रस्तुत परिणामों से पता चलता है कि शीतलन एयरफ्लो दर का एयरोसोल कण आकार वितरण पर स्पष्ट प्रभाव पड़ता है। शीतलन एयरफ्लो का न केवल उत्पन्न वाष्पों के न्यूक्लिएशन पर सीधा प्रभाव पड़ता है, बल्कि संक्षेपण पर भी पड़ता है, क्योंकि आंतरिक टयूबिंग के ठंडा होने के कारण जिसमें उत्पन्न एयरोसोल प्रवाहित होता है। इसके अलावा, घने एयरोसोल पर्याप्त जमावट प्रभावों के लिए प्रवण है। संयुक्त, ये प्रक्रियाएं जटिल हैं और एयरोसोल गठन पर उनकी बातचीत और प्रभाव विशिष्ट ई-तरल पदार्थ, तापमान और प्रवाह के लिए सामान्यीकरण करना मुश्किल है। पूरक एयरफ्लो संरचना (सापेक्ष आर्द्रता के एक निश्चित प्रतिशत के साथ शुष्क या ह्यूमिडिफाइड) – विशेष रूप से, पानी की सामग्री-गर्मी और बड़े पैमाने पर विनिमय को प्रभावित करेगी, जिससे न केवल एयरोसोल कणों की संशोधित संघनन वृद्धि होगी, बल्कि दीवार संक्षेपण भी होगा। इस प्रकार, इस विधि के मापदंडों में संशोधनों को PSD17,19 को नियंत्रित करने के संदर्भ में उपयोग के उद्देश्य के लिए समझा जाता है।
कम घुलनशीलता या उच्च क्वथनांक वाले रसायनों की उपस्थिति केशिका के भीतर वर्षा और समय के साथ केशिका के अवरुद्ध होने के कारण सीएजी-जनित एयरोसोल की प्रभावशीलता को सीमित कर सकती है। एयरोसोल में मौजूद रसायनों के आधार पर, सीएजी के संचालन के लिए तापमान को वाष्प उत्पन्न करने के लिए समायोजित किया जाना चाहिए। इसके अलावा, तरल सूत्रीकरण की स्थिरता का नियमित रूप से मूल्यांकन किया जाना चाहिए। विभिन्न क्वथनांकों के साथ स्वाद सहित घटकों के अलावा, अंतिम एयरोसोल संरचना14 और गैस-तरल विभाजन पर प्रभाव पड़ेगा। गर्म केशिका के पास बैकफ्लो और तरल जमाव को रोकने के लिए केशिका तापमान और हीटिंग एयरफ्लो को अनुकूलित करना आवश्यक हो सकता है, जिसके परिणामस्वरूप उच्च तापमान पर तरल के प्रतिधारण की लंबी अवधि के कारण थर्मल गिरावट (जैसे कार्बोनिल्स) के अनियंत्रित उत्पादों का उत्पादन हो सकता है। इसके अलावा, केशिका में वाष्प उत्पन्न करने के लिए उपयोग किए जाने वाले तापमान को नियंत्रित करने से इस बात पर प्रभाव पड़ता है कि केशिका में वाष्प कहां बनना शुरू होता है- जितना अधिक तापमान होता है, उतनी ही पहले वाष्प का गठन होता है। एक उच्च केशिका तापमान के साथ, केशिका से बाहर आने वाले वाष्प को ठंडा हवा के प्रवाह से ठंडा होने में अधिक समय लगेगा और इसलिए, केशिका टिप से दूर एक एयरोसोल में न्यूक्लिएट और संघनित होना शुरू हो जाएगा, जिससे बैकफ्लो प्रभाव से बचने में मददमिलेगी।
वीवो विष विज्ञान अध्ययनों में वर्तमान ई-तरल आवश्यक एयरोसोल के पैमाने को पूरा करने के लिए लॉजिस्टिक जटिलता के कारण ई-सिगरेट एरोसोल के पुनरुत्पादन में सीमित हैं, जैसे कि ओईसीडी टीजी 413 अध्ययन20 में। इस अध्ययन में प्रस्तुत प्रोटोकॉल सीएजी असेंबली और फिलिप मॉरिस इंटरनेशनल में उपयोग की जाने वाली सेटिंग्स पर एक सिंहावलोकन देता है जो विवो दीर्घकालिक एक्सपोजरअध्ययनों में एयरोसोल पीढ़ी के लिए उपयोग किया जाता है। ये डेटा किसी अन्य प्रयोगशाला वातावरण (जैसे, दवा वितरण प्रणाली21) में आगे ठीक-ट्यूनिंग के लिए या किसी विशेष अध्ययन की विशिष्ट आवश्यकताओं के अनुकूलन के लिए एक अच्छे शुरुआती बिंदु के रूप में काम कर सकते हैं।
The authors have nothing to disclose.
Aluminium front cap | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | Purpose built, 1 x |
Aluminium heating block, groove diameter 0.4mm | Phil Gunn Machine Co., Inc, VA, USA | B-505432 | 2 x |
Aluminium rear cap | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | 1 x |
Cambridge glass filter pads | GE Healthcare UK Limited | 9703-9654 | 44 mm diameter |
Capillary 21 G SS, 160 mm | Phil Gunn Machine Co., Inc, VA, USA | 304H21RW | 1 x |
Dry wipes | Contec Inc. , SC, USA | Prosat Wipes saturated with isopropyl alcohol | cleaning material |
Flowmeter | TSI, Shoreview, MI, USA | 4100 Series, 0-20 L/min | or equivalent |
Gilibrator-2 calibrator | Sensidyne, St-Petersburg FL, USA | Gilian Gilibrator-2 | Air flow calibrator |
Glass Couplings | Labo Service, Kontich, Belgium | QVF | |
Glass piping | Labo Service, Kontich, Belgium | QVF | Pipe 25 and 40 mm |
Heating elements | Phil Gunn Machine Co., Inc, VA, USA | LDC01864 | 4 x |
High heat grease | Lubriplate Lubricant Company, NJ, USA | High temperature multipurpose grease | CAG maintenance |
Inner PEEK tube | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | 1 x |
Magnetic stirrer | IKA-Werke GmbH & Co. KG, Staufen, Germany | C-MAG HS 4 | or equivalent |
Micro impingers | Labo Service, Kontich, Belgium | Custom Built | |
Outer SS tube | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | 1 x |
PEEK adaptor | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | Purpose built, 1 x |
Peristaltic pump | Watson-Marlow Fluid Technology Group, Falmouth, UK | Watson-Marlow 530 U | or equivalent |
Push-in fitting | Festo Pte Ltd | NPQM-DK-M5-Q4-P10 | 1 x |
Sample Column Extrelut NT3 cartridge | Merk Sigma-Aldrich | 115095 | |
SS 25 mm assembly cap | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | Purpose built, 1 x |
SS M8 lead screw | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | 3 x |
SS M8 nut | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | 3 x |
SS rear backing | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | Purpose built, 1 x |
Temperature controller | Cole Parmer GmbH, Wertheim, Germany | Digi-Sense TC 9600 | or equivalent |
Thermocouple type K | RS Components GmbH, Wädenswil, Switzerland | 814-0147 | 1 x |