"एक बिल्ली के बड़े पशु मॉडल में मानव भ्रूण स्टेम सेल-व्युत्पन्न रेटिना ऊतक का सबरेटिनल प्रत्यारोपण
Summary
यहां प्रस्तुत मानव प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (एचपीएससी) -व्युत्पन्न रेटिना ऊतक को एक बड़े पशु मॉडल के सबरेटिनल स्पेस में प्रत्यारोपण के लिए एक सर्जिकल तकनीक है।
Abstract
फोटोरिसेप्टर हानि से जुड़ी रेटिना अपक्षयी (आरडी) स्थितियां जैसे उम्र से संबंधित मैकुलर अपघटन (एएमडी), रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा (आरपी) और लेबर जन्मजात एमौरोसिस (एलसीए) प्रगतिशील और दुर्बल दृष्टि हानि का कारण बनती हैं। उन उपचारों की एक अपूर्ण आवश्यकता है जो फोटोरिसेप्टर खो जाने के बाद दृष्टि को बहाल कर सकते हैं। मानव प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (एचपीएससी) -व्युत्पन्न रेटिना ऊतक (ऑर्गेनोइड्स) को उन्नत आरडी के साथ एक आंख के सबरेटिनल स्पेस में प्रत्यारोपण हजारों स्वस्थ उत्परिवर्तन-मुक्त फोटोरिसेप्टर के साथ रेटिना ऊतक शीट लाता है और एक अनुमोदित प्रोटोकॉल के साथ फोटोरिसेप्टर अपघटन से जुड़े अधिकांश / सभी अंधा रोगों का इलाज करने की क्षमता रखता है। पशु मॉडल और उन्नत आरडी वाले लोगों के सबरेटिनल स्पेस में भ्रूण रेटिना ऊतक का प्रत्यारोपण सफलतापूर्वक विकसित किया गया है, लेकिन नैतिक चिंताओं और सीमित ऊतक आपूर्ति के कारण नियमित चिकित्सा के रूप में उपयोग नहीं किया जा सकता है। बड़ी आंखों के वंशानुगत रेटिना अपघटन (आईआरडी) पशु मॉडल सबरेटिनल स्पेस में रेटिना कोशिकाओं / ऊतक को प्रत्यारोपण करने के लिए उन्नत सर्जिकल दृष्टिकोण का उपयोग करके दृष्टि बहाली उपचार विकसित करने के लिए मूल्यवान हैं। ग्लोब आकार, और फोटोरिसेप्टर वितरण में समानताएं (उदाहरण के लिए, मैक्यूला जैसे क्षेत्र क्षेत्र सेंट्रलिस की उपस्थिति) और आईआरडी मॉडल की उपलब्धता मानव आईआरडी को बारीकी से पुन: व्यवस्थित करने से क्लिनिक में एक आशाजनक चिकित्सा के तेजी से अनुवाद की सुविधा होगी। यहां प्रस्तुत एक बड़े पशु मॉडल के सबरेटिनल स्पेस में एचपीएससी-व्युत्पन्न रेटिना ऊतक को प्रत्यारोपित करने की एक सर्जिकल तकनीक है जो पशु मॉडल में इस आशाजनक दृष्टिकोण के मूल्यांकन की अनुमति देती है।
Introduction
दुनिया भर में लाखों लोग रेटिना अपघटन (आरडी) से प्रभावित होते हैं, जिसके परिणामस्वरूप प्रकाश-संवेदन फोटोरिसेप्टर (पीआर) के नुकसान से जुड़े दृश्य हानि या अंधापन होता है। उम्र से संबंधित मैकुलर अपघटन (एएमडी) अंधापन का एक प्रमुख कारण है जो आनुवंशिक जोखिम कारकों और पर्यावरणीय / जीवन शैली कारकों के संयोजन से उत्पन्न होता है। इसके अलावा, 200 से अधिक जीन और लोकी को विरासत में मिली आरडी (आईआरडी) 1 का कारण पाया गया है। रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा (आरपी), सबसे आम आईआरडी, आनुवंशिक रूप से हेटरोजेनस है जिसमें लगभग 70 जीनों में 3,000 से अधिक आनुवंशिक उत्परिवर्तन 2,3,4 रिपोर्ट किए गए हैं। लेबर जन्मजात अमौरोसिस (एलसीए), जो बचपन में अंधापन का कारण बनता है, आनुवंशिक रूप से भी हेटरोजेनस 5,6 है। जीन वृद्धि चिकित्सा विकसित की गई है और आईआरडी 3,7 की एक छोटी संख्या के इलाज के लिए नैदानिक परीक्षणों में है। हालांकि, आईआरडी के प्रत्येक विशिष्ट आनुवंशिक रूप के उपचार के लिए एक अलग चिकित्सा विकसित की जानी चाहिए और इस तरह केवल रोगियों के एक छोटे से उप-समूह का इलाज किया जाना चाहिए। इसके अलावा, जीन वृद्धि बचाव योग्य फोटोरिसेप्टर की आबादी की उपस्थिति पर निर्भर करती है और इसलिए, उन्नत अध: पतन के लिए लागू नहीं होती है।
इसलिए, उन्नत आरडी और गहन से टर्मिनल अंधापन को संबोधित करने और इलाज करने वाले उपचारों के विकास के लिए एक तत्काल और अभी तक अपूर्ण नैदानिक आवश्यकता है। पिछले 2 दशकों में न्यूरोप्रोस्थेटिक प्रत्यारोपण विकसित किए गए हैं औरमानव उपयोग 8,9,10,11,12,13,14 से पहले बिल्ली जैसे बड़े पशु मॉडल में परीक्षण किया गया है। इसी तरह, पिछले 20 वर्षों में भ्रूण या यहां तक कि परिपक्व स्तनधारी रेटिना ग्राफ्ट की चादरों का उपयोग करके रेटिना प्रतिस्थापन उपचार 15,16,17,18,19,20,21,22 विकसित किए गए हैं और यहां तक कि आरडी रोगियों 23,24,25 में सफलतापूर्वक परीक्षण किया गया है।. दोनों दृष्टिकोण नए सेंसर (न्यूरोप्रोस्थेटिक उपकरणों26,27 के मामले में फोटोवोल्टिक सिलिकॉन फोटोडायोड, और रेटिना शीट प्रत्यारोपण के मामले में शीट में व्यवस्थित स्वस्थ उत्परिवर्तन-मुक्त फोटोरिसेप्टर) को पेश करने के विचार का उपयोग करते हैं। हाल के अध्ययनों ने स्टेम सेल-आधारित दृष्टिकोणों के उपयोग की जांच की है जैसे कि मानव प्लुरिपोटेंट स्टेम सेल (एचपीएससी)-व्युत्पन्न रेटिना पूर्वजों28,29, एचपीएससी-फोटोरिसेप्टर 30, और एचपीएससी-रेटिना ऑर्गेनोइड्स31,32,33 का प्रत्यारोपण। रेटिना ऑर्गेनोइड्स एक डिश में रेटिना ऊतक के गठन और हजारों उत्परिवर्तन-मुक्त पीआर के साथ फोटोरिसेप्टर शीट की व्युत्पत्ति को सक्षम करते हैं, जो विकासशील मानव भ्रूण रेटिना 34,35,36,37,38,39,40 में फोटोरिसेप्टर परत से मिलते जुलते हैं।. आरडी स्थितियों वाले रोगियों के सबरेटिनल स्पेस में एचपीएससी-व्युत्पन्न रेटिना ऊतक (ऑर्गेनोइड्स) को प्रत्यारोपित करना नए और आशाजनक जांच सेल थेरेपी दृष्टिकोणों में से एक है, जिसे 31,32,41,42 टीमों द्वारा पीछा किया जा रहा है। सेल निलंबन (युवा फोटोरिसेप्टर या रेटिना पूर्वजों) के प्रत्यारोपण की तुलना में, भ्रूण फोटोरिसेप्टर की प्रत्यारोपित चादरों को नैदानिक परीक्षणों23,24 में दृष्टि में सुधार के परिणामस्वरूप प्रदर्शित किया गया था।
यहां प्रस्तुत प्रोटोकॉल विस्तार से, पूरे रेटिना ऑर्गेनोइड्स (ऑर्गनॉइड रिम्स33,41 के बजाय) के सबरेटिनल डिलीवरी के लिए एक प्रत्यारोपण प्रक्रिया का वर्णन करता है, जो पीआर के साथ बरकरार रेटिना शीट पेश करने का एक संभावित बेहतर तरीका है, ताकि ग्राफ्ट अस्तित्व को बढ़ाया जा सके और शीट संरक्षण में सुधार किया जा सके। हालांकि मानव रेटिना के एक सपाट टुकड़े और आरपीई पैच को पेश करने की प्रक्रिया 43,44,45 विकसित की गई है, लेकिन बड़े 3 डी ग्राफ्ट के प्रत्यारोपण की जांच नहीं की गई है। स्टेम सेल-व्युत्पन्न रेटिना ऑर्गेनोइड्स दृष्टि बहाली प्रौद्योगिकियों के विकास के लिए फोटोरिसेप्टर शीट का एक अटूट स्रोत प्रदान करते हैं, नैतिक प्रतिबंध से मुक्त होते हैं, और उन्नत आरडी और टर्मिनल अंधापन के इलाज पर केंद्रित उपचारोंके लिए मानव रेटिना ऊतक का एक उत्कृष्ट स्रोत माना जाता है। मेजबान रेटिना आला (तंत्रिका रेटिना, रेटिना वर्णक उपकला और रेटिना और कोरॉयडल वाहिका) को न्यूनतम चोट के साथ रेटिना ऑर्गेनोइड्स के सटीक सबरेटिनल प्रत्यारोपण के लिए शल्य चिकित्सा विधियों का विकासनैदानिक अनुप्रयोगों की ओर ऐसी चिकित्सा को आगे बढ़ाने के लिए महत्वपूर्ण चरणों में से एक है। बिल्लियों, कुत्तों, सूअरों और बंदरों जैसे बड़े पशु मॉडल सर्जिकल वितरण विधियों की जांच के साथ-साथ ऊतक (रेटिना वर्णक उपकला (आरपीई) कोशिकाओं) की प्रत्यारोपित चादरों की सुरक्षा का प्रदर्शन करने और ऑर्गेनोइड्स 41,44,45,47,48,49,50 के उपयोग की जांच करने के लिए अच्छे मॉडल साबित हुए हैं।. बड़े जानवरों की आंख में मानव के समान ग्लोब आकार के साथ-साथ समान शरीर रचना विज्ञान भी होता है, जिसमें शंकु (क्षेत्र केंद्रीय) सहित उच्च फोटोरिसेप्टर घनत्व के क्षेत्र की उपस्थिति शामिल है, जो मानव मैक्यूला 6,51,52 जैसा दिखता है।
इस पांडुलिपि में, एचपीएससी-व्युत्पन्न रेटिना ऊतक (ऑर्गेनोइड्स) को बिल्ली के बड़े जानवरों के मॉडल (जंगली-प्रकार और सीआरएक्सआरडीवाई / + बिल्लियों दोनों) के सबरेटिनल स्पेस में आरोपण के लिए एक तकनीक का वर्णन किया गया है, जो आशाजनक प्रभावकारिता परिणामों के साथ मिलकरआरडी स्थितियों के इलाज के लिए नैदानिक अनुप्रयोगों की ओर इस तरह के जांच चिकित्सा के आगे के विकास के लिए एक नींव बनाता है।
Protocol
Representative Results
Discussion
सबरेटिनल स्पेस में एचपीएससी-व्युत्पन्न रेटिना ऊतक (रेटिना ऑर्गेनोइड्स) का आरोपण पीआर सेल मृत्यु (गहन या टर्मिनल अंधापन) के कारण देर से चरण रेटिना अपक्षयी रोगों के लिए दृष्टि बहाल करने के लिए एक आशाजनक ?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
इस काम को एनईआई फास्ट-ट्रैक एसबीआईआर अनुदान आर 44-EY027654-01 ए 1 और एसबीआईआर अनुदान 3 आर 44 ईवाई 027654 – 02 एस 1 (आईओएन, वंशावली सेल थेरेप्यूटिक्स; डॉ पीटरसन-जोन्स एक सह-पीआई है) द्वारा वित्त पोषित किया गया था। लेखक सुश्री जेनिस क्वेरुबिन (एमएसयू आरएटीटीएस) को इस अध्ययन में शामिल जानवरों के लिए संज्ञाहरण और सामान्य देखभाल के साथ-साथ सर्जिकल सेटिंग और उपकरणों की तैयारी / नसबंदी में मदद करने के लिए धन्यवाद देना चाहते हैं। पैगे विंकलर को ऑर्गेनोइड्स प्राप्त करने और उन्हें आरोपण से पहले दिन मीडिया में रखने और प्रत्यारोपण के दिन मदद के लिए धन्यवाद देना चाहते हैं। लेखक रेटिना ऑर्गेनोइड्स की मेहनती शिपिंग, शिपर को इकट्ठा करने और प्रत्येक शिपमेंट के बाद तापमान और जी-तनाव-रिकॉर्ड डाउनलोड करने के लिए श्री रैंडी गार्चर (एलसीटीएक्स) के भी आभारी हैं। यह काम तब किया गया था जब लेखक इगोर नासोनकिन बायोटाइम (अब वंश) द्वारा नियोजित थे।
Materials
| 0.22 µm pore syringe filter with PES membrane | Cameo | NA | can be found by various suppliers |
| 23G subretinal injector with extendable 41 G cannula | DORC | 1270.EXT | |
| 250 µL hamilton gas tight luer lock syringe | Hamilton | NA | can be found by various suppliers |
| 6-0 Silk suture | Ethicon | 707G | |
| 6-0/7-0 polyglactin suture | Ethicon | J570G | |
| Acepromazine maleate 500mg/5mL (Aceproject) | Henry Schein Animal Health | NA | can be found by various suppliers |
| Buprenorphine 0.3 mg/mL | Par Pharmaceutical | NA | can be found by various suppliers |
| cSLO + SD-OCT | Heidelberg Engineering | Spectralis HRA+ OCT | |
| Cyclosporine | Novartis | NA | can be found by various suppliers |
| Dexamethasone 2mg/mL (Azium) | Vetone | NA | can be found by various suppliers |
| Doxycyline 25mg/5mL | Cipla | NA | can be found by various suppliers |
| Fatal Plus solution (pentobarnital solution) | Vortech | NA | can be found by various suppliers |
| Gentamicin 20mg/2mL | Hospira | NA | can be found by various suppliers |
| Glass capillary (Thin-Wall Single-Barrel Standard Borosilicate (Schott Duran) Glass Tubing | World Precision Instruments | TW150-4 | |
| Methylprednisolone actetate 40 mg/mL | Pfizer | NA | can be found by various suppliers |
| Microscope | Zeiss | NA | |
| OCT medium (Tissue-Tek O.C.T. Compound) | Sakura | 4583 | |
| Olympic Vac-Pac Size 23 | Natus | NA | can be found by various suppliers |
| Paraformaldehyde 16% solution | EMS | 15719 | |
| Phenylephrine Hydrochloride 10% Ophthalmic Solution | Akorn | NA | can be found by various suppliers |
| Prednisolone 15mg/5mL | Akorn | NA | can be found by various suppliers |
| Propofol 5000mg/50mL (10 mg/mL) (PropoFlo28) | Zoetis | NA | can be found by various suppliers |
| RetCam II video fundus camera | Clarity Medical Systems | NA | can be found by various suppliers |
| Triamcinolone 400mg/10 mL (Kenalog-40) | Bristol -Myers Squibb Company | NA | can be found by various suppliers |
| Tropicamide 1% ophthalmic solution | Akorn | NA | can be found by various suppliers |
| Vitrectomy 23G port | Alcon | Accurus systems | |
| Vitrectomy machine | Alcon | Accurus systems | |
| Vitreo-retinal vertical 80° scissors with squeeze handle | Frimen | FT170206T |
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