제로 바이어스 쇼트키 다이오드 기반 수신기를 사용하여 pH 모니터링을 위한 무선 지원 내시경 이식형 센서 구축
Summary
원고는 ASK 변조 된 무선 출력이있는 소형 이식형 pH 센서와 제로 바이어스 쇼트키 다이오드를 기반으로 한 완전히 패시브 수신기 회로를 제공합니다. 이 용액은 생체 내 교정 된 전기 자극 치료 장치의 개발및 외래 pH 모니터링의 기초로 사용될 수 있습니다.
Abstract
병리학적 역류의 외래 pH 모니터링은 식도의 증상과 노출 사이의 관계를 산성 또는 비산성 역류에 관찰할 수 있는 기회입니다. 이 백서는 소형 무선 지원 pH 센서의 개발, 제조 및 이식 방법을 설명합니다. 이 센서는 단일 혈전 클립으로 내시경 이식되도록 설계되었습니다. 제로 바이어스 쇼트키 다이오드를 기반으로 한 완전히 패시브 레텐나 기반 수신기도 구성 및 테스트됩니다. 장치를 구성하기 위해 2층 인쇄 회로 기판과 기성 부품이 사용되었습니다. 통합 아날로그 주변 장치가 있는 소형 마이크로 컨트롤러는 이온에 민감한 현장 효과 트랜지스터(ISFET) 센서의 아날로그 프런트 엔드로 사용되며 진폭 시프트 키잉 송신기 칩으로 전송되는 디지털 신호를 생성합니다. 이 장치는 두 개의 기본 알칼리성 셀에 의해 구동됩니다. 이식형 장치는 총 0.6cm3의 부피와 1.2 그램의 무게를 가지며, 그 성능은 전 생체 모델 (돼지 식도와 위)에서 확인되었습니다. 다음으로, 외부 수신기 또는 이식형 신경 자극기에 쉽게 통합될 수 있는 작은 발자국 패시브 레텐나 기반 수신기는 근접(20cm)에 있을 때 임플란트로부터 RF 신호를 수신하는 것으로 입증되었다. 센서의 작은 크기는 식도의 최소한의 방해와 지속적인 pH 모니터링을 제공합니다. 센서는 비강 카테터를 삽입할 필요 없이 24/96 h 식도 pH 모니터링을 위한 일상적인 임상 실습에서 사용될 수 있었습니다. 수신기의 “제로 파워” 특성은 소형 하부 식도 괄약근 신경 자극 장치의 자동 생체 내 교정을 위한 센서를 사용할 수 있게 해줍니다. 능동적인 센서 기반 제어를 통해 고급 알고리즘을 개발하여 사용된 에너지를 최소화하여 바람직한 임상 결과를 얻을 수 있습니다. 이러한 알고리즘의 예 중 하나는 위식도 역류 질환 (GERD)의 온디맨드 신경 자극 요법을위한 폐쇄 루프 시스템일 것입니다.
Introduction
몬트리올 컨센서스는 위식도 역류 질환(GERD)을 “위장의 내용물으로 역류할 때 발생하는 상태”로 정의하며 불쾌한 증상 및/또는 합병증을 유발합니다. 그것은 식도 협착, Barrett의 식도, 또는 식도 선암과 같은 그밖 특정 합병증과 연관될 수 있습니다. GERD는 성인 인구의 약 20%에 영향을 미치며, 주로 경제적 지위가 높은 국가에서1.
병리학적 역류(6% 이상의 산 노출 시간%)의 외래 pH 모니터링을 통해 증상과 산성 또는 비산성 위식도 역류 2,3사이의 관계를 구별할 수 있습니다. PPI (양성자 펌프 억제제) 치료에 반응하지 않는 환자에서, pH 모니터링은 병리학적인 위식도 역류인지 여부와 환자가 표준 PPI 치료에 반응하지 않는 이유에 대해 대답 할 수 있습니다. 다양한 pH 및 임피던스 모니터링 옵션이 현재 제공됩니다. 새로운 가능성 중 하나는 이식형 장치를 사용하는 무선 모니터링4,5입니다.
GERD는 식도 기형 기종 중에 나타난 수축이 병리학적이지 않지만 장기 GERD에서 감소된 진폭을 갖는 하부 식도 괄약근(LES) 장애와 관련이 있습니다. LES는 매끄러운 근육으로 구성되며 근생 및 신경 유발 요인으로 인한 강장제 수축을 유지합니다. 그것은 신경 전달 물질로 산화 질소를 관련 시키는 질 매개 억제 로 인해 이완 6.
2쌍의 전극을 가진 전기 자극은 개 역류 모델7에서 LES의 수축 시간을 증가시키는 것으로 입증되었다7. 삼키는 동안 잔류 압력을 포함하는 LES의 이완은 저주파 자극 모두에 의해 영향을 받지 않았다. 고주파 자극은 전력이 적고 배터리 수명을 연장하기 때문에 확실한 선택입니다.
하부 식도 괄약근의 전기 자극 치료 (ET)는 GERD를 가진 환자의 치료에 상대적으로 새로운 개념이지만, 이 치료는 안전하고 효과적인 것으로 나타났다. 이러한 형태의 치료는 PPI 처리의 필요성을 제거하고 식도산 노출을 감소시키면서 GERD의 증상으로부터 중요하고 지속적인 완화를 제공하는 것으로 나타났습니다8,9,10.
GERD의 진단을 위한 현재 최첨단 pH 센서는 Bravo 장치11,12입니다. 추정부 인 1.7 cm3에서, 시각적 내시경 피드백의 유무에 관계없이 식도에 직접 이식할 수 있으며 식도에서 pH의 24 시간 이상 모니터링을 제공합니다.
전기 자극 요법이 표준 요법8,13에 반응하지 않는 GERD를 치료하기위한 가장 유망한 대안 중 하나라는 점을 고려하면 pH 센서에서 신경 자극기까지 데이터를 제공하는 것이 합리적입니다. 최근 연구는 신경 자극의 사이트에 상주할 단단한 올인원 이식형 장치로 이끌어 낼 이 필드에 있는 미래 발달에 명확한 경로를 보여줍니다14,15. 이를 위해 ISFET(이온에 민감한 현장 효과 트랜지스터)는 소형 특성, 기준 전극(이 경우 금)의 온칩 통합 가능성, 감도가 충분히 높기 때문에 최고의 유형의 센서 중 하나입니다. 실리콘에서 ISFET는 표준 MOSFET (금속 산화물 반도체 필드 효과 트랜지스터)의 구조를 유사합니다. 그러나 일반적으로 전기 단자에 연결된 게이트는 주변 환경과 직접 접촉하여 활성 물질의 층으로 대체됩니다. pH 에 민감한 ISFET의 경우, 이 층은 실리콘 진골(Si3N4)16에 의해 형성된다.
내시경 이식형 장치의 주요 단점은 배터리 크기의 내재된 제한이며, 이는 이러한 장치의 수명이 감소하거나 제조업체가 낮은 에너지 비용으로 필요한 효과를 제공하는 고급 알고리즘을 개발하도록 동기를 부여할 수 있습니다. 이러한 알고리즘의 예 중 하나는 GERD의 주문형 신경 자극 요법을 위한 폐쇄 루프 시스템일 것입니다. 연속 포도당 계측기(CGM) + 인슐린 펌프 시스템17과 유사하게, 이러한 시스템은 식도 pH 센서 또는 다른 센서를 사용하여 신경 자극 장치와 함께 하부 식도 괄약근의 현재 압력을 감지합니다.
신경 자극 치료에 대한 반응과 신경 자극 패턴에 대한 요구 사항은 개별13일 수 있다. 따라서, 기능 장애의 진단 및 특성화에 사용될 수 있는 독립적인 센서를 개발하거나 환자의 개별적인 요구 사항에 따라 신경 자극 시스템을 교정하는 데 적극적으로 참여하는 것이 중요하다18. 이러한 센서는 기관의 정상적인 기능에 영향을 미치지 않도록 가능한 한 작아야 합니다.
이 원고는 진폭 시프트 키잉(ASK) 송신기와 작은 설치 공간 패시브 레텐나 기반 수신기를 갖춘 ISFET 기반 pH 센서의 설계 및 제조 방법을 설명합니다. 용액의 간단한 아키텍처에 기초하여, pH 데이터는 외부 수신기 또는 이식형 신경 자극기조차도 상당한 부피 또는 전력 위약금 없이 수신될 수 있다. ASK 변조는 수신된 RF 신호 전력(종종 “수신된 신호 강도”이라고도 함)을 감지할 수 있는 패시브 리시버의 특성 때문에 선택됩니다. 보충 재료로 내장된 회로도 다이어그램은 장치의 구성을 보여줍니다. 2.0-3.0 V(충전 상태에 따라) 사이의 전압을 제공하는 두 개의 AG1 알칼리성 배터리에서 직접 전원을 공급합니다. 배터리는 ADC(아날로그-디지털 컨버터), DAC(디지털-아날로그 컨버터), 내부 작동 증폭기 및 FVR(고정 전압 기준) 주변 장치를 사용하여 ISFET pH 센서를 편향시키는 내부 마이크로 컨트롤러에 전력을 공급합니다. 결과 “게이트” 전압(금 기준 전극)은 주변 환경의 pH에 비례합니다. 안정적인 아이즈 전류는 로우 사이드 R2 감지 저항기에서 제공됩니다. ISFET 센서의 소스는 작동 증폭기의 비반전 입력에 연결되며, 반전 입력은 960mV로 설정된 DAC 모듈의 출력 전압에 연결됩니다. 작동 증폭기의 출력은 ISFET의 드레인 핀에 연결됩니다. 이 작동 증폭기는 R2 저항기의 전압 차가 항상 960 mV되도록 배수 전압을 조절합니다. 따라서, 29 μA의 일정한 바이어스 전류는 ISFET(정상 작동 시)를 통해 흐른다. 게이트 전압은 ADC로 측정됩니다. 그런 다음 마이크로 컨트롤러는 GPIO(범용 입력/출력) 핀 중 하나를 통해 RF 송신기에 전력을 공급하고 시퀀스를 전송합니다. RF 송신기 회로에는 출력과 일치하는 결정 및 일치하는 네트워크가 포함되며 50 Ω 임피던스.
여기에서 입증된 실험을 위해, 표준화된 플라스틱 모델에 장착된 식도의 긴 부분을 가진 돼지 위를 사용했습니다. 이것은 ESD (내시경 부막), 시 (구강 내시경 심근), 내시경 점막 절제술 (EMR), hemostasis 등과 같은 내시경 기술을 연습하는 데 일반적으로 사용되는 모델입니다. 인간 장기에 접근하는 가장 가까운 가능한 해부학 적 매개 변수에 대해, 우리는 40-50kg의 돼지의 위와 식도를 사용했습니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
이 방법은 새로운 활성 이식형 의료 기기의 개발에 일하는 연구자에게 적합합니다. 표면 마운트 부품이 장착된 전자 프로토타입 제조에 대한 숙련도가 필요합니다. 프로토콜의 중요한 단계는 전자 제품의 제조와 관련이 있으며, 특히 PCB를 채우는 데 는 작은 부품의 배치 및 납땜에 작업자 오류가 발생하기 쉽습니다. 그런 다음, 정확한 캡슐화는 수분과 액체에 노출될 때 장치의 수명을 연장하는 ?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
저자는 감사찰스 대학 인정 (프로젝트 GA UK 아니 176119) 이 연구를 지원하기위한. 이 작품은 찰스 대학 연구 프로그램 PROGRES Q 28 (종양학)에 의해 지원되었다.
Materials
| AG1 battery | Panasonic | SR621SW | Two batteries per one implant |
| Battery holder | MYOUNG | MY-521-01 | |
| Copper enamel wire for the antenna | pro-POWER | QSE Wire – 0.15 mm diameter, 38 SWG | |
| Epoxy for encapsulation | Loctite | EA M-31 CL | Two-part medical-grade ISO10993 compliant epoxy |
| FEP cable for pH sensor | Molex / Temp-Flex | 100057-0273 | |
| Flux cleaner | Shesto | UTFLLU05 | Prepare 5% solution in deionized water for cleaning by sonication |
| Hemostatic clip | Boston Scientific | Resolution | |
| Hot air gun + soldering iron | W.E.P. | Model 706 | Any soldering iron capable of soldering with tin and hot-air gun capable of maintaining 260 °C can be used |
| Impedance matching software | Iowa Hills Software | Smith Chart | Can be downloaded from http://www.iowahills.com/9SmithChartPage.html – alternatively, any RF design software supports calculation of impedance matching components |
| ISFET pH sensor on a PCB | WinSense | WIPS | Order a model pre-mounted on a PCB with on-chip gold reference electrode |
| Laboratory pH meter | Hanna Instruments | HI2210-02 | Used with HI1131B glass probe |
| Microcontorller programmer | Microchip | PICkit 3 | Other PIC16 compatible programmers can be also used |
| Pig stomach with esophagus | Local pig farm | Obtained from approx. 40–50 kg pig | It is important that the stomach includes a full length of the esophagus. |
| Printed circuit board – receiver | Choose preferred PCB supplier | According to pcb2.zip data | One layer, 0.8 mm thickness, FR4, no mask |
| Printed circuit board – sensor | Choose preferred PCB supplier | According to pcb1.zip data | Two-layer with PTH, 0.6 mm thickness, FR4, 2x mask |
| Receiver – 0R | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 1.5 pF | Murata | GRM0225C1C1R5CA03L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 100 pF | Murata | GRM0225C1E101JA02L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 33 nH | Pulse Electronics | PE-0402CL330JTT | See Figure 12 and Figure13 for placement |
| Receiver – RF schottky diodes | MACOM | MA4E2200B1-287T | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – SMA antenna | LPRS | ANT-433MS | |
| Receiver – SMA connector | Linx Technologies | CONSMA001 | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Sensor – C1 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor – C2 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor – C3 | Murata | GCM155R71H102KA37D | 1 nF 0402 capacitor |
| Sensor – C4 | Murata | GRM0225C1H1R8BA03L | 1.8 pF |
| Sensor – C5 | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | Place 0R 0402 resistor or use to match the antenna |
| Sensor – C6 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor – C7 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor – C8 | Murata | GRM022R61A104ME01L | 100 nF 0402 capacitor |
| Sensor – IC1 | Microchip | MICRF113YM6-TR | MICRF113 RF transmitter |
| Sensor – IC2 | Microchip | PIC16LF1704-I/ML | PIC16LF1704 low-power microcontroller |
| Sensor – R1 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R2 | Vishay | CRCW040233K0FKEDC | 33 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R3 | Vishay | CRCW04021K00FKEDC | 1 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R5 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – X1 | ABRACON | ABM8W-13.4916MHZ-8-J2Z-T3 | 3.2 x 2.5 mm 13.4916 MHz 8 pF crystal |
| Titanium wire | Sigma-Aldrich | GF36846434 | 0.125 mm titanium wire |
| Vector network analyzer | mini RADIO SOLUTIONS | miniVNA Tiny | Other vector network analyzers can be used – the required operation frequency is 300–500 MHz, resolution bandwidth equal or lower than 1 MHz, output power of no more than 0 dBm and dynamic range preferably better than 60 dB for the receiving front-end |
References
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