ゼロバイアスショットキーダイオードベース受信機を用いたpHモニタリング用ワイヤレス対応内視鏡型埋め込み型センサの構築
Summary
原稿はゼロバイアスショットキーダイオードに基づいて完全に受動の受信機回路と一緒にASK変調された無線出力とのミニチュア埋め込み型pHセンサーを提示する。このソリューションは、 生体内 での校正された電気刺激療法装置の開発および歩行pHモニタリングの基礎として使用することができる。
Abstract
病理学的逆流の歩行pHモニタリングは、酸性または非酸性逆流物への食道の症状と暴露との関係を観察する機会である。本論文では、小型無線対応pHセンサの開発、製造、移植の方法について説明する。センサーは単一の止血クリップと内視鏡的に埋め込まれるように設計されている。ゼロバイアスショットキーダイオードをベースにした完全パッシブレクテンナベースのレシーバも構築され、テストされています。装置を構成するために、2層プリント基板と既製の部品を使用した。アナログ周辺機器を内蔵した小型マイクロコントローラは、イオン感受性電界効果トランジスタ(ISFET)センサのアナログフロントエンドとして使用され、振幅シフトキーイングトランスミッタチップで伝送されるデジタル信号を生成します。装置は2つの主要なアルカリ細胞によって動力を与えられる。埋め込み型装置は、総容積0.6cm3及び1.2グラムの重量を有し、その性能は、ex vivoモデル(ブタ食道および胃)で検証された。次に、外部受信機または埋め込み型神経刺激装置のいずれかに容易に組み込むことができる小型の設置型受動直腸受信機を、それに近接する場合にインプラントからRF信号を受信することが証明された。センサーの小さいサイズは食道の最低の妨害と連続的なpHの監視を提供する。このセンサーは、鼻カテーテルを挿入することなく、24/96時間食道pHモニタリングのための日常的な臨床現場で使用することができます。受信機の「ゼロパワー」の性質はまた、ミニチュア下部食道括約筋神経刺激装置の自動インビボキャリブレーションのためのセンサーの使用を可能にする。アクティブセンサーベースの制御により、高度なアルゴリズムの開発が可能になり、使用されるエネルギーを最小限に抑え、望ましい臨床結果を達成できます。このようなアルゴリズムの一例は、胃食道逆流症(GERD)のオンデマンド神経刺激療法のための閉ループシステムであるであろう。
Introduction
モントリオールコンセンサスは、胃食道逆流症(GERD)を「胃の内容物を逆流させると不快な症状や合併症を引き起こすときに発症する状態」と定義しています。食道狭窄、バレット食道、食道腺癌などの他の特定の合併症に関連している可能性があります。GERDは、主に経済的地位の高い国で、成人人口の約20%に影響を与えます1。
病理学的逆流(6%以上の酸暴露時間)の歩行pHモニタリングは、症状と酸性または非酸性胃食道逆流の関係を区別することを可能にする2,3.PPI(プロトンポンプ阻害剤)療法に反応しない患者では、pHモニタリングは病理学的胃食道逆流であるかどうか、そして患者が標準的なPPI療法に反応しない理由に答えることができる。現在、さまざまな pH およびインピーダンス モニタリング オプションが提供されています。新しい可能性の1つは、埋め込み型デバイス4,5を使用したワイヤレスモニタリングです。
GERDは、食道筋のマノメトリー中に示される収縮が病理学的ではなく、長期GERDで振幅が低下する下部食道括約筋(LES)障害に関連しています。LESは平滑筋から構成され、筋原性および神経原性因子によるトニック収縮を維持する。これは、神経伝達物質として一酸化窒素を含む迷走媒介阻害のためにリラックスする6.
2対の電極による電気刺激は、イヌ逆流モデル7におけるLESの収縮時間を増加させることが証明された。嚥下時の残留圧力を含むLESの弛緩は、低周波刺激と高周波刺激の両方によって影響を受けなかった。高周波刺激は、より少ない電力を必要とし、バッテリ寿命を延ばすので、明らかな選択です。
下部食道括約筋の電気刺激治療(ET)はGERD患者の治療において比較的新しい概念であるが、この治療法は安全で効果的であることが示された。この形態の治療は、PPI治療の必要性を排除し、食道酸暴露を減少させながら、GERDの症状から有意かつ永続的な救済を提供することが示されている8,9,10.
GERDの診断のための最新式のpHセンサーはBravoデバイス11,12です。推定体積1.7 cm3では、視覚的内視鏡フィードバックの有無にかかわらず食道に直接移植することができ、食道のpHを24時間+モニタリングします。
電気刺激療法は、標準療法8,13に反応しないGERDを治療するための最も有望な選択肢の1つであることを考えると、pHセンサーから神経刺激器にデータを提供することは理にかなっています。最近の研究は、神経刺激14,15の部位に存在する堅いオールインワン埋め込み型デバイスにつながるこの分野の将来の発展への明確な道筋を示しています。この目的のために、ISFET(イオン感受性電界効果トランジスタ)は、その小型の性質、参照電極(この場合は金)のオンチップ統合の可能性、および十分に高感度のセンサの一つです。シリコン上では、ISFETは標準MOSFET(金属酸化物半導体電界効果トランジスタ)の構造に似ています。しかし、ゲートは、通常電気端末に接続され、周囲の環境に直接接触する活物質の層に置き換えられる。pH感受性ISFETの場合、この層は窒化ケイ素(Si3N4)16によって形成される。
内視鏡的に埋め込まれたデバイスの主な欠点は、バッテリーサイズの固有の制限であり、これらのデバイスの寿命を短縮したり、より低いエネルギーコストで必要な効果を提供する高度なアルゴリズムを開発するようメーカーを動機づける可能性があります。このようなアルゴリズムの例の1つは、GERDのオンデマンド神経刺激療法のための閉ループシステムであろう。連続グルコースメーター(CGM)+インスリンポンプシステム17と同様に、このようなシステムは、食道pHセンサーまたは他のセンサーを採用して、神経刺激ユニットと共に下部食道括約筋の現在の圧力を検出するであろう。
神経刺激療法に対する応答と神経刺激パターンの要件は、個別13であることができます。したがって、機能不全の診断および特性評価に使用できる独立したセンサを開発するか、患者18の個々の要件に従って神経刺激システムの較正に積極的に参加することが重要である。これらのセンサーは、臓器の正常な機能に影響を与えないように、できるだけ小さくする必要があります。
本稿では、振幅シフト・キーイング(ASK)送信機と小型の設置パッシブ・レクテンナ・レシーバを備えたISFETベースのpHセンサーの設計と製作方法について説明します。溶液の単純なアーキテクチャに基づいて、pHデータは、外部受信機または移植可能な神経刺激装置でさえ、大きな体積または電力ペナルティなしで受け取ることができます。ASK 変調は受動受信器の性質上、受信した RF 信号電力 (しばしば「受信信号強度」と呼ばれる) の検出のみが可能なため選択されます。補足材料として埋め込まれた概略図は、デバイスの構成を示しています。2.0~3.0 Vの電圧を供給する2つのAG1アルカリ電池から直接給電されます(充電状態に基づく)。この電池は、ADC(アナログ・デジタル・コンバータ)、DAC(デジタル・アナログ・コンバータ)、内部演算アンプ、FVR(固定電圧リファレンス)周辺機器を利用してISFET pHセンサーをバイアスする内部マイクロコントローラに電力を供給します。得られた「ゲート」電圧(金参照電極)は周囲の環境のpHに比例する。安定なID電流 は、低辺のR2センシング抵抗によって提供されます。ISFETセンサのソースはオペアンプの非反転入力に接続され、反転入力はDACモジュールの出力電圧に960mVに設定されています。演算増幅器の出力はISFETのドレインピンに接続されています。このオペアンプは、R2抵抗の電圧差が常に960 mVになるようにドレイン電圧を調整します。したがって、29 μAの一定バイアス電流は、ISFETを流れます(通常の動作時)。ゲート電圧は、ADCで測定されます。次に、マイクロコントローラは、GPIO(汎用入出力)ピンの1つを介してRF送信機に電源を入れ、シーケンスを送信します。RF送信回路は、50 Ωインピーダンスに出力を一致させる結晶とマッチングネットワークを含みます。
ここで実証した実験では、標準化されたプラスチックモデルに取り付けられた食道の長い部分を持つ豚の胃を使用しました。ESD(内視鏡的粘膜下膜解剖)、POEM(口腔内視筋切除術)、内視鏡粘膜切除(EMR)、止まり代などの内視鏡的手法を実践する一般的なモデルです。人間の臓器に近づく最も近い解剖学的パラメータについては、体重40〜50kgの豚の胃と食道を使用しました。
Protocol
Representative Results
Discussion
この方法は、新しいアクティブな埋め込み型医療機器の開発に取り組む研究者に適しています。表面実装部品を搭載した電子プロトタイプの製造に、ある程度の習熟性が必要です。プロトコルの重要なステップは、電子機器の製造に関連しており、特にPCBを取り込むため、小型部品の配置やはんだ付けにおいてオペレータエラーが発生しやすくなります。その後、正しいカプセル化は、水分?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
著者らは、この研究を支援したチャールズ大学(プロジェクトGA UK No 176119)を感謝しています。この研究は、チャールズ大学の研究プログラムPROGRES Q 28(腫瘍学)によって支援されました。
Materials
| AG1 battery | Panasonic | SR621SW | Two batteries per one implant |
| Battery holder | MYOUNG | MY-521-01 | |
| Copper enamel wire for the antenna | pro-POWER | QSE Wire – 0.15 mm diameter, 38 SWG | |
| Epoxy for encapsulation | Loctite | EA M-31 CL | Two-part medical-grade ISO10993 compliant epoxy |
| FEP cable for pH sensor | Molex / Temp-Flex | 100057-0273 | |
| Flux cleaner | Shesto | UTFLLU05 | Prepare 5% solution in deionized water for cleaning by sonication |
| Hemostatic clip | Boston Scientific | Resolution | |
| Hot air gun + soldering iron | W.E.P. | Model 706 | Any soldering iron capable of soldering with tin and hot-air gun capable of maintaining 260 °C can be used |
| Impedance matching software | Iowa Hills Software | Smith Chart | Can be downloaded from http://www.iowahills.com/9SmithChartPage.html – alternatively, any RF design software supports calculation of impedance matching components |
| ISFET pH sensor on a PCB | WinSense | WIPS | Order a model pre-mounted on a PCB with on-chip gold reference electrode |
| Laboratory pH meter | Hanna Instruments | HI2210-02 | Used with HI1131B glass probe |
| Microcontorller programmer | Microchip | PICkit 3 | Other PIC16 compatible programmers can be also used |
| Pig stomach with esophagus | Local pig farm | Obtained from approx. 40–50 kg pig | It is important that the stomach includes a full length of the esophagus. |
| Printed circuit board – receiver | Choose preferred PCB supplier | According to pcb2.zip data | One layer, 0.8 mm thickness, FR4, no mask |
| Printed circuit board – sensor | Choose preferred PCB supplier | According to pcb1.zip data | Two-layer with PTH, 0.6 mm thickness, FR4, 2x mask |
| Receiver – 0R | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 1.5 pF | Murata | GRM0225C1C1R5CA03L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 100 pF | Murata | GRM0225C1E101JA02L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 33 nH | Pulse Electronics | PE-0402CL330JTT | See Figure 12 and Figure13 for placement |
| Receiver – RF schottky diodes | MACOM | MA4E2200B1-287T | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – SMA antenna | LPRS | ANT-433MS | |
| Receiver – SMA connector | Linx Technologies | CONSMA001 | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Sensor – C1 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor – C2 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor – C3 | Murata | GCM155R71H102KA37D | 1 nF 0402 capacitor |
| Sensor – C4 | Murata | GRM0225C1H1R8BA03L | 1.8 pF |
| Sensor – C5 | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | Place 0R 0402 resistor or use to match the antenna |
| Sensor – C6 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor – C7 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor – C8 | Murata | GRM022R61A104ME01L | 100 nF 0402 capacitor |
| Sensor – IC1 | Microchip | MICRF113YM6-TR | MICRF113 RF transmitter |
| Sensor – IC2 | Microchip | PIC16LF1704-I/ML | PIC16LF1704 low-power microcontroller |
| Sensor – R1 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R2 | Vishay | CRCW040233K0FKEDC | 33 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R3 | Vishay | CRCW04021K00FKEDC | 1 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R5 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – X1 | ABRACON | ABM8W-13.4916MHZ-8-J2Z-T3 | 3.2 x 2.5 mm 13.4916 MHz 8 pF crystal |
| Titanium wire | Sigma-Aldrich | GF36846434 | 0.125 mm titanium wire |
| Vector network analyzer | mini RADIO SOLUTIONS | miniVNA Tiny | Other vector network analyzers can be used – the required operation frequency is 300–500 MHz, resolution bandwidth equal or lower than 1 MHz, output power of no more than 0 dBm and dynamic range preferably better than 60 dB for the receiving front-end |
References
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