Конструкция эндоскопически имплантируемого датчика с поддержкой беспроводной связи для мониторинга pH с приемником на основе диода Шоттки с нулевым смещением
Summary
В рукописи представлен миниатюрный имплантируемый датчик pH с модулированным беспроводным выходом ASK вместе с полностью пассивной схемой приемника, основанной на диодах Шоттки с нулевым смещением. Это решение может быть использовано в качестве основы при разработке in vivo калиброванных устройств электростимуляционной терапии и для амбулаторного мониторинга рН.
Abstract
Амбулаторный мониторинг рН патологического рефлюкса – это возможность наблюдать взаимосвязь между симптомами и воздействием пищевода кислого или некислотного рефлюксата. В этой статье описывается метод разработки, производства и имплантации миниатюрного беспроводного датчика pH. Датчик предназначен для эндоскопической имплантации с помощью одного гемостатического зажима. Также построен и протестирован полностью пассивный приемник на основе ректенны, основанный на диоде Шоттки с нулевым смещением. Для конструирования устройства использовалась двухслойная печатная плата и готовые компоненты. Миниатюрный микроконтроллер со встроенными аналоговыми периферийными устройствами используется в качестве аналогового интерфейса для ионно-чувствительного датчика полевого транзистора (ISFET) и для генерации цифрового сигнала, который передается с помощью чипа передатчика со сдвигом амплитуды. Устройство питается от двух первичных щелочных ячеек. Имплантируемое устройство имеет общий объем 0,6 см3 и вес 1,2 грамма, а его работоспособность была проверена в модели ex vivo (пищевод и желудок свиней). Затем был построен пассивный приемник на основе ректенны небольшой площади, который может быть легко интегрирован либо во внешний приемник, либо в имплантируемый нейростимулятор, который, как было доказано, получает радиочастотный сигнал от имплантата в непосредственной близости (20 см) к нему. Небольшой размер датчика обеспечивает непрерывный мониторинг рН с минимальной обструкцией пищевода. Датчик может быть использован в обычной клинической практике для мониторинга рН пищевода в течение 24/96 ч без необходимости введения назального катетера. «Нулевая мощность» приемника также позволяет использовать датчик для автоматической калибровки in vivo миниатюрных устройств нейростимуляции нижнего пищеводного сфинктера. Активное сенсорное управление позволяет разрабатывать передовые алгоритмы для минимизации используемой энергии для достижения желаемого клинического результата. Одним из примеров такого алгоритма может быть замкнутая система нейростимуляционной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) по требованию.
Introduction
Монреальский консенсус определяет гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) как «состояние, которое развивается, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает неприятные симптомы и / или осложнения». Это может быть связано с другими специфическими осложнениями, такими как стриктуры пищевода, пищевод Барретта или аденокарцинома пищевода. ГЭРБ поражает примерно 20% взрослого населения, в основном в странах с высоким экономическим статусом1.
Амбулаторный мониторинг рН патологического рефлюкса (время воздействия кислоты более 6%) позволяет различать взаимосвязь между симптомами и кислым или некислым гастроэзофагеальным рефлюксом2,3. У пациентов, не реагирующих на терапию ИПП (ингибитор протонной помпы), мониторинг рН может ответить, является ли это патологическим гастроэзофагеальным рефлюксом и почему пациент не реагирует на стандартную терапию ИПП. В настоящее время предлагаются различные варианты мониторинга pH и импеданса. Одной из новых возможностей является беспроводной мониторинг с использованием имплантируемых устройств4,5.
ГЭРБ связана с расстройством нижнего пищеводного сфинктера (LES), где сокращения, показанные во время манометрии пищевода, не являются патологическими, но имеют сниженную амплитуду при длительной ГЭРБ. LES состоит из гладкой мускулатуры и поддерживает тонические сокращения из-за миогенных и нейрогенных факторов. Он расслабляется из-за вагусно-опосредованного ингибирования с участием оксида азота в качестве нейротрансмиттера6.
Было доказано, что электрическая стимуляция двумя парами электродов увеличивает время сжатия LES в модели рефлюкса собак7. На расслабление LES, включая остаточное давление во время глотания, не влияли как низкочастотные, так и высокочастотные стимулы. Высокочастотная стимуляция является очевидным выбором, поскольку она требует меньше энергии и продлевает срок службы батареи.
Хотя лечение электростимуляцией (ЭТ) нижнего пищеводного сфинктера является относительно новой концепцией в лечении пациентов с ГЭРБ, было показано, что эта терапия безопасна и эффективна. Было показано, что эта форма лечения обеспечивает значительное и длительное облегчение симптомов ГЭРБ, устраняя при этом необходимость лечения ИПП и уменьшая воздействие кислоты пищевода8,9,10.
Современным датчиком pH для диагностики ГЭРБ является прибор Bravo11,12. При расчетном объеме 1,7 см3 он может быть имплантирован непосредственно в пищевод с визуальной эндоскопической обратной связью или без нее и обеспечивает мониторинг рН в пищеводе в течение 24 ч.
Учитывая, что электростимуляционная терапия является одной из наиболее перспективных альтернатив лечения ГЭРБ, не реагирующей на стандартную терапию8,13, имеет смысл предоставить данные от датчика рН к нейростимулятору. Недавние исследования показывают четкий путь к будущему развитию в этой области, которое приведет к жестким имплантируемым устройствам «все-в-одном», которые будут находиться в месте нейростимуляции14,15. Для этого ISFET (ионно-чувствительный полевой транзистор) является одним из лучших типов датчиков из-за своей миниатюрной природы, возможности встроенной интеграции эталонного электрода (в данном случае золотого) и достаточно высокой чувствительности. На кремнии ISFET напоминает структуру стандартного MOSFET (Metal Oxide Semiconductor Field Effect Transistor). Однако ворота, обычно соединенные с электрической клеммой, заменяются слоем активного материала, находящегося в непосредственном контакте с окружающей средой. В случае pH-чувствительных ISFET этот слой образован нитридом кремния (Si3N4)16.
Основным недостатком эндоскопически имплантируемых устройств является присущее им ограничение размера батареи, что может привести к сокращению срока службы этих устройств или мотивировать производителей на разработку передовых алгоритмов, которые обеспечат требуемый эффект при более низких затратах энергии. Одним из примеров такого алгоритма может быть замкнутая система нейростимуляционной терапии ГЭРБ по требованию. Подобно системам непрерывного глюкометра (CGM) + инсулиновой помпы17, такая система будет использовать датчик рН пищевода или другой датчик для обнаружения текущего давления нижнего пищеводного сфинктера вместе с блоком нейростимуляции.
Реакция на нейростимуляционную терапию и требования к паттернам нейростимуляции могут быть индивидуальными13. Таким образом, важно разработать независимые датчики, которые можно было бы использовать либо для диагностики и характеристики дисфункции, либо для активного участия в калибровке системы нейростимуляции в соответствии с индивидуальными требованиями пациентов18. Эти датчики должны быть как можно меньше, чтобы не влиять на нормальную функциональность органа.
В этой рукописи описывается способ проектирования и изготовления датчика pH на основе ISFET с передатчиком амплитудно-сдвигового ключа (ASK) и пассивным приемником на основе ректенны малой занимаемой площади. Основываясь на простой архитектуре решения, данные о рН могут быть получены внешним приемником или даже имплантируемым нейростимулятором без каких-либо значительных ограничений объема или мощности. Модуляция ASK выбрана из-за природы пассивного приемника, который способен только обнаруживать мощность принятого радиочастотного сигнала (часто называемую «мощностью принятого сигнала»). Принципиальная схема, которая встроена в качестве дополнительного материала, показывает конструкцию устройства. Он питается непосредственно от двух щелочных батарей AG1, которые обеспечивают напряжение между 2,0-3,0 В (в зависимости от состояния заряда). Батареи питают внутренний микроконтроллер, который использует свой АЦП (аналого-цифровой преобразователь), ЦАП (цифро-аналоговый преобразователь), внутренний усилитель работы и периферийные устройства FVR (фиксированный источник опорного напряжения) для смещения датчика pH ISFET. Результирующее напряжение «затвора» (золотой опорный электрод) пропорционально рН окружающей среды. Стабильный ток Ids обеспечивается низким чувствительным резистором R2. Источник датчика ISFET подключается к неинвертирующему входу операционного усилителя, в то время как инвертирующий вход подключается к выходному напряжению модуля ЦАП, установленному на 960 мВ. Выход операционного усилителя подключается к сливному штифту ISFET. Этот операционный усилитель регулирует напряжение слива таким образом, чтобы разность напряжений на резисторе R2 всегда составляла 960 мВ; таким образом, постоянный ток смещения 29 мкА протекает через ISFET (при нормальной работе). Затем напряжение затвора измеряется с помощью АЦП. Затем микроконтроллер включает радиочастотный передатчик через один из контактов GPIO (вход/выход общего назначения) и передает последовательность. Схема радиочастотного передатчика включает в себя кристаллическую и согласующую сеть, которая соответствует выходу с импедансом 50 Ω.
Для экспериментов, продемонстрированных здесь, мы использовали свиной желудок с длинным участком пищевода, установленным в стандартизированной пластиковой модели. Это широко используемая модель для практики эндоскопических методов, таких как ESD (эндоскопическая подслизлистое рассечение), POEM (оральная эндоскопическая миотомия), эндоскопическая резекция слизистой оболочки (EMR), гемостаз и т. Д. Относительно максимально приближенных анатомических параметров, приближающихся к органам человека, мы использовали желудок и пищевод свиней весом 40-50 кг.
Protocol
Representative Results
Discussion
Этот метод подходит для исследователей, которые работают над разработкой новых активных имплантируемых медицинских устройств. Это требует уровня мастерства в изготовлении электронных прототипов с компонентами поверхностного монтажа. Критические этапы в протоколе связаны с произво?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Авторы с благодарностью выражают признательность Карлову университету (проект GA UK No 176119) за поддержку этого исследования. Эта работа была поддержана исследовательской программой Карлова университета PROGRES Q 28 (Онкология).
Materials
| AG1 battery | Panasonic | SR621SW | Two batteries per one implant |
| Battery holder | MYOUNG | MY-521-01 | |
| Copper enamel wire for the antenna | pro-POWER | QSE Wire – 0.15 mm diameter, 38 SWG | |
| Epoxy for encapsulation | Loctite | EA M-31 CL | Two-part medical-grade ISO10993 compliant epoxy |
| FEP cable for pH sensor | Molex / Temp-Flex | 100057-0273 | |
| Flux cleaner | Shesto | UTFLLU05 | Prepare 5% solution in deionized water for cleaning by sonication |
| Hemostatic clip | Boston Scientific | Resolution | |
| Hot air gun + soldering iron | W.E.P. | Model 706 | Any soldering iron capable of soldering with tin and hot-air gun capable of maintaining 260 °C can be used |
| Impedance matching software | Iowa Hills Software | Smith Chart | Can be downloaded from http://www.iowahills.com/9SmithChartPage.html – alternatively, any RF design software supports calculation of impedance matching components |
| ISFET pH sensor on a PCB | WinSense | WIPS | Order a model pre-mounted on a PCB with on-chip gold reference electrode |
| Laboratory pH meter | Hanna Instruments | HI2210-02 | Used with HI1131B glass probe |
| Microcontorller programmer | Microchip | PICkit 3 | Other PIC16 compatible programmers can be also used |
| Pig stomach with esophagus | Local pig farm | Obtained from approx. 40–50 kg pig | It is important that the stomach includes a full length of the esophagus. |
| Printed circuit board – receiver | Choose preferred PCB supplier | According to pcb2.zip data | One layer, 0.8 mm thickness, FR4, no mask |
| Printed circuit board – sensor | Choose preferred PCB supplier | According to pcb1.zip data | Two-layer with PTH, 0.6 mm thickness, FR4, 2x mask |
| Receiver – 0R | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 1.5 pF | Murata | GRM0225C1C1R5CA03L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 100 pF | Murata | GRM0225C1E101JA02L | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – 33 nH | Pulse Electronics | PE-0402CL330JTT | See Figure 12 and Figure13 for placement |
| Receiver – RF schottky diodes | MACOM | MA4E2200B1-287T | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Receiver – SMA antenna | LPRS | ANT-433MS | |
| Receiver – SMA connector | Linx Technologies | CONSMA001 | See Figure 12 and Figure 13 for placement |
| Sensor – C1 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor – C2 | Murata | GRM0225C1H8R0DA03L | 8 pF 0402 capacitor |
| Sensor – C3 | Murata | GCM155R71H102KA37D | 1 nF 0402 capacitor |
| Sensor – C4 | Murata | GRM0225C1H1R8BA03L | 1.8 pF |
| Sensor – C5 | Vishay | CRCW04020000Z0EDC | Place 0R 0402 resistor or use to match the antenna |
| Sensor – C6 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor – C7 | Murata | GRM155C81C105KE11J | 1 uF 0402 capacitor |
| Sensor – C8 | Murata | GRM022R61A104ME01L | 100 nF 0402 capacitor |
| Sensor – IC1 | Microchip | MICRF113YM6-TR | MICRF113 RF transmitter |
| Sensor – IC2 | Microchip | PIC16LF1704-I/ML | PIC16LF1704 low-power microcontroller |
| Sensor – R1 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R2 | Vishay | CRCW040233K0FKEDC | 33 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R3 | Vishay | CRCW04021K00FKEDC | 1 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – R5 | Vishay | CRCW040210K0FKEDC | 10 kOhm 0402 resistor |
| Sensor – X1 | ABRACON | ABM8W-13.4916MHZ-8-J2Z-T3 | 3.2 x 2.5 mm 13.4916 MHz 8 pF crystal |
| Titanium wire | Sigma-Aldrich | GF36846434 | 0.125 mm titanium wire |
| Vector network analyzer | mini RADIO SOLUTIONS | miniVNA Tiny | Other vector network analyzers can be used – the required operation frequency is 300–500 MHz, resolution bandwidth equal or lower than 1 MHz, output power of no more than 0 dBm and dynamic range preferably better than 60 dB for the receiving front-end |
References
- El-Serag, H. B., Sweet, S., Winchester, C. C., Dent, J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 63 (6), 871-880 (2014).
- Gyawali, C. P., et al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut. 67 (7), 1351-1362 (2018).
- Cesario, S., et al. Diagnosis of GERD in typical and atypical manifestations. Acta Biomedica. 89 (5), 33-39 (2018).
- Sifrim, D., Gyawali, C. P. Prolonged wireless pH monitoring or 24-hour catheter-based pH impedance monitoring: Who, When, and Why. American Journal of Gastroenterology. 115 (8), 1150-1152 (2020).
- Chae, S., Richter, J. E. Wireless 24, 48, and 96 Hour or impedance or oropharyngeal prolonged pH monitoring: Which test, when, and why for GERD. Current Gastroenterology Reports. 20 (11), 52 (2018).
- Furness, J. B., Callaghan, B. P., Rivera, L. R., Cho, H. -. J. The enteric nervous system and gastrointestinal innervation: integrated local and central control. Adv Exp Med Biol. 817, 39-71 (2014).
- Sanmiguel, C. P., et al. Effect of electrical stimulation of the LES on LES pressure in a canine model. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. 295 (2), 389-394 (2008).
- Rodríguez, L., et al. Electrical stimulation therapy of the lower esophageal sphincter is successful in treating GERD: final results of open-label prospective trial. Surgical Endoscopy. 27 (4), 1083-1092 (2013).
- Rinsma, N. F., Bouvy, N. D., Masclee, A. A. M., Conchillo, J. M. Electrical stimulation therapy for gastroesophageal reflux disease. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 20 (3), 287-293 (2014).
- Rodríguez, L., et al. Two-year results of intermittent electrical stimulation of the lower esophageal sphincter treatment of gastroesophageal reflux disease. Surgery. 157 (3), 556-567 (2015).
- Kwiatek, M. A., Pandolfino, J. E. The BravoTM pH capsule system. Digestive and Liver Disease. 40 (3), 156-160 (2008).
- Karamanolis, G., et al. Bravo 48-hour wireless pH monitoring in patients with non-cardiac chest pain. objective gastroesophageal reflux disease parameters predict the responses to proton pump inhibitors. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 18 (2), 169-173 (2012).
- Rodríguez, L., et al. Two-year results of intermittent electrical stimulation of the lower esophageal sphincter treatment of gastroesophageal reflux disease. Surgery (United States). 157 (3), 556-567 (2015).
- Hajer, J., Novák, M., Rosina, J. Wirelessly powered endoscopically implantable devices into the submucosa as the possible treatment of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology Research and Practice. 2019, 1-7 (2019).
- Deb, S., et al. Development of innovative techniques for the endoscopic implantation and securing of a novel, wireless, miniature gastrostimulator (with videos). Gastrointestinal Endoscopy. 76 (1), 179-184 (2012).
- Shin, P., Mikolajick, T., Ryssel, H. pH Sensing Properties of ISFETs with LPCVD Silicon Nitride Sensitive-Gate. The Journal of Electrical Engineering and Information Science. 2, 82-87 (1997).
- Benhamou, P. -. Y., et al. Closed-loop insulin delivery in adults with type 1 diabetes in real-life conditions: a 12-week multicentre, open-label randomised controlled crossover trial. The Lancet Digital Health. 1 (1), 17-25 (2019).
- Nikolic, M., et al. Tailored modern GERD therapy – steps towards the development of an aid to guide personalized anti-reflux surgery. Scientific Reports. 9 (1), 19174 (2019).
- Hajer, J., Novák, M. Autonomous and rechargeable microneurostimulator endoscopically implantable into the submucosa. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (139), e57268 (2018).
- Pavelka, M., Roth, J. Parietal Cells Of Stomach: Secretion Of Acid. Functional Ultrastructure. , 202-203 (2010).
- Jones, R. D., Neuman, M. R., Sanders, G., Cross, F. S. Miniature antimony pH electrodes for measuring gastroesophageal reflux. The Annals of Thoracic Surgery. 33 (5), 491-495 (1982).
- Waugh, R. W., Buted, R. R. The zero bias schottky diode detector at temperature extremes-problems and solutions. Proceedings of the WIRELESS Symposium. , 175-183 (1996).
- Soffer, E. Effect of electrical stimulation of the lower esophageal sphincter in gastroesophageal reflux disease patients refractory to proton pump inhibitors. World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics. 7 (1), 145 (2016).
- . Microsemi ZL70323 MICS-band RF miniaturized standard implant module (MiniSIM) Available from: https://www.microsemi.com/document-portal/doc_download/135307-zl70323-datasheet (2015)
