Bygging av en trådløs-aktivert endoskopisk implanterbar sensor for pH-overvåking med zero-bias Schottky Diode-basert mottaker

Summary

Manuskriptet presenterer en miniatyr implanterbar pH-sensor med ASK-modulert trådløs utgang sammen med en helt passiv mottakerkrets basert på null-bias Schottky-dioder. Denne løsningen kan brukes som grunnlag i utviklingen av in vivo-kalibrerte elektrostimuleringsterapienheter og for ambulerende pH-overvåking.

Abstract

Ambulerende pH-overvåking av patologisk refluks er en mulighet til å observere sammenhengen mellom symptomer og eksponering av spiserøret for sure eller ikke-sure refluksat. Dette dokumentet beskriver en metode for utvikling, produksjon og implantasjon av en trådløs pH-sensor i miniatyr. Sensoren er designet for å implanteres endoskopisk med en enkelt hemostatisk klips. En helt passiv rectenna-basert mottaker basert på en zero-bias Schottky diode er også konstruert og testet. For å konstruere enheten ble det brukt et tolags kretskort og hyllekomponenter. En miniatyrmikrokontroller med integrerte analoge eksterne enheter brukes som en analog frontende for den ionfølsomme ISFET-sensoren (Field-Effect Transistor) og til å generere et digitalt signal som overføres med en amplitude shift-nøkkelsenderbrikke. Enheten drives av to primære alkaliske celler. Den implanterbare enheten har et totalt volum på 0,6 ^cm3 og en vekt på 1,2 gram, og ytelsen ble verifisert i en ex vivo-modell (porcine spiserøret og magen). Deretter ble en passiv retennabasert mottaker med lite fotavtrykk som enkelt kan integreres enten i en ekstern mottaker eller den implanterbare nevrostimulatoren, konstruert og bevist å motta RF-signalet fra implantatet når det er i nærheten (20 cm) til det. Den lille størrelsen på sensoren gir kontinuerlig pH-overvåking med minimal hindring av spiserøret. Sensoren kan brukes i rutinemessig klinisk praksis for 24/96 h esophageal pH-overvåking uten å måtte sette inn et nesekateter. Mottakerens “nulleffekt” natur muliggjør også bruk av sensoren for automatisk in-vivo-kalibrering av miniatyr lavere esophageal sphincter nevrostimuleringsenheter. En aktiv sensorbasert kontroll gjør det mulig å utvikle avanserte algoritmer for å minimere den brukte energien for å oppnå et ønskelig klinisk resultat. Et av eksemplene på en slik algoritme ville være et lukket sløyfesystem for behovsbetinget nevrostimuleringsterapi av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD).

Introduction

Montreal-konsensus definerer gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) som “en tilstand som utvikler seg ved refluksing av innholdet i magen forårsaker ubehagelige symptomer og / eller komplikasjoner”. Det kan være forbundet med andre spesifikke komplikasjoner som esophageal striktur, Barretts spiserøret, eller esophageal adenocarcinoma. GERD påvirker ca. 20% av den voksne befolkningen, hovedsakelig i land med høy økonomisk ^status1.

Ambulerende pH-overvåking av patologisk refluks (syreeksponeringstid på mer enn 6%) gjør at vi kan skille forholdet mellom symptomer og sure eller ikke-sure gastroøsofageale ^refluks2,3. Hos pasienter som ikke reagerer på PPI-behandling (protonpumpehemmer), kan pH-overvåking svare på om det er patologisk gastroøsofageal refluks og hvorfor pasienten ikke reagerer på standard PPI-behandling. Ulike pH- og impedansovervåkingsalternativer tilbys for tiden. En av de nyere mulighetene er trådløs overvåking ved hjelp av implanterbare ^enheter4,5.

GERD er forbundet med lavere esophageal sphincter (LES) lidelse, hvor sammentrekningene vist under esophageal manometri ikke er patologiske, men har redusert amplitude i langsiktig GERD. LES består av glatt muskel og opprettholder tonic sammentrekninger på grunn av myogene og nevrogene faktorer. Det slapper av på grunn av vagalmediert inhibering som involverer nitrogenoksid som nevrotransmitter6.

Elektrisk stimulering med to par elektroder ble bevist å øke sammentrekningstiden til LES i en hunderefluksmodell7. Avslapningen av LES inkludert resttrykket under svelging ble ikke påvirket av både lav og høyfrekvent stimulering. Høyfrekvent stimulering er et opplagt valg fordi det krever mindre strøm og forlenger batterilevetiden.

Selv om elektrostimuleringsbehandling (ET) av nedre esophageal sphincter er et relativt nytt konsept i behandlingen av pasienter med GERD, ble denne terapien vist seg å være trygg og effektiv. Denne behandlingsformen har vist seg å gi betydelig og varig lindring fra symptomene på GERD samtidig som behovet for PPI-behandling elimineres og esophageal acid exposure8,9,10 ^elimineres.

Den nåværende toppmoderne pH-sensoren for diagnostikk av GERD er Bravo-enheten11,12. Ved et estimert volum på 1,7 ^cm3 kan det implanteres direkte i spiserøret med eller uten visuell endoskopisk tilbakemelding og gir 24 timers + overvåking av pH i spiserøret.

Tatt i betraktning at elektrostimuleringsterapi er et av de mest lovende alternativene for behandling av GERD som ikke reagerer på ^{standardterapi8,13}, er det fornuftig å gi dataene fra pH-sensoren til nevrostimulatoren. Den nylige forskningen viser en klar vei til fremtidig utvikling på dette feltet som vil føre til stive alt-i-ett implanterbare enheter som vil ligge på stedet for nevrostimulering14,15. Til dette formål er ISFET (ionsensitiv felteffekttransistor) en av de beste typene sensorer på grunn av sin miniatyr natur, muligheten for integrering av en referanseelektrode (gull i dette tilfellet), og tilstrekkelig høy følsomhet. På silisium ligner ISFET strukturen til en standard MOSFET (Metal Oxide Semiconductor Field Effect Transistor). Porten, normalt koblet til en elektrisk terminal, erstattes imidlertid av et lag med aktivt materiale i direkte kontakt med omgivelsene. Når det gjelder pH-sensitive ISFETer, dannes dette laget av silisiumnitritt (_Si3N4)¹⁶.

Den største ulempen ved endoskopisk implanterbare enheter er den iboende begrensningen av batteristørrelsen, noe som kan føre til redusert levetid for disse enhetene eller motivere produsentene til å utvikle avanserte algoritmer som vil levere den nødvendige effekten til en lavere energikostnad. Et av eksemplene på en slik algoritme ville være et lukket sløyfesystem for behovsbetinget nevrostimuleringsterapi av GERD. I likhet med kontinuerlige glukosemålere (CGM) + ^{insulinpumpesystemer17}, ville et slikt system bruke en esophageal pH-sensor eller en annen sensor for å oppdage det nåværende trykket til den nedre spiserøret sammen med en nevrostimuleringsenhet.

Responsen på nevrostimuleringsterapien og kravene til nevrostimuleringsmønstre kan være ^{individuelt13}. Dermed er det viktig å utvikle uavhengige sensorer som kan brukes enten til diagnostisering og karakterisering av dysfunksjonen eller for aktivt å delta i kalibrering av nevrostimuleringssystemet i henhold til pasientens individuelle ^krav18. Disse sensorene bør være så små som mulig for ikke å påvirke organets normale funksjonalitet.

Dette manuskriptet beskriver en metode for design og fabrikasjon av en ISFET-basert pH-sensor med amplitude-shift keying (ASK)-sender og en liten fotavtrykk passiv rectenna-basert mottaker. Basert på løsningens enkle arkitektur kan pH-dataene mottas av en ekstern mottaker eller til og med den implanterbare nevrostimulatoren uten betydelig volum eller strømstraff. ASK-modulasjonen er valgt på grunn av den passive mottakerens natur, som bare er i stand til å oppdage mottatt RF-signalkraft (ofte kalt “mottatt signalstyrke”). Det skjematiske diagrammet, som er innebygd som tilleggsmateriale, viser konstruksjonen av enheten. Den drives direkte fra to AG1 alkaliske batterier, som gir en spenning mellom 2,0-3,0 V (basert på ladetilstanden). Batteriene driver den interne mikrokontrolleren, som benytter sine ADC-enheter (analog-til-digital-omformer), DAC (digital-til-analog-omformer), intern driftsforsterker og FVR-eksterne enheter (fastspenningsreferanse) for å partiskere ISFET pH-sensoren. Den resulterende “port” spenningen (gullreferanseelektroden) er proporsjonal med pH i omgivelsene. En stabil _Ids strøm er levert av en lav-side R2 sensing motstand. Kilden til ISFET-sensoren er koblet til den ikke-inverterende inngangen til driftsforsterkeren, mens inverteringsinngangen er koblet til utgangsspenningen til DAC-modulen satt til 960 mV. Utgangen av operasjonsforsterkeren er koblet til avløpspinnen til ISFET. Denne driftsforsterkeren regulerer avløpsspenningen slik at spenningsforskjellen på R2-motstanden alltid er 960 mV; Dermed strømmer en konstant biasstrøm på 29 μA gjennom ISFET (ved normal drift). Gatespenningen måles deretter med en ADC. Mikrokontrolleren slår deretter på RF-senderen via en av GPIO(general purpose input/output)-pinnene og overfører sekvensen. RF-senderkretsen innebærer et krystall- og matchende nettverk som matcher utgangen til 50 Ω impedans.

For forsøkene som ble demonstrert her, brukte vi en gris mage med en lang del av spiserøret montert i en standardisert plastmodell. Dette er en vanlig brukt modell for å praktisere endoskopiske teknikker som ESD (endoskopisk submukosal disseksjon), POEM (oral endoskopisk myotomi), endoskopisk mucosal reseksjon (EMR), hemostase, etc. Når det gjelder de nærmeste mulige anatomiske parametrene som nærmer seg menneskelige organer, brukte vi mage og spiserøret til griser som veide 40-50 kg.

Protocol

Ingen levende dyr var involvert i denne studien. Eksperimentet ble utført på en ex vivo-modell som består av en svine spiserøret og magen. Magen og spiserøret ble kjøpt fra en lokal slakteri som deres standardprodukt. Denne prosedyren er i samsvar med tsjekkiske lover, og vi foretrekker det på grunn av “3R” -prinsippet (erstatning, reduksjon og raffinement). 1. Fabrikasjon av pH-sensorenheten MERK: Vær oppmerksom på forholdsregler for håndtering av …

Representative Results

En enhet som er i stand til autonom pH-sensor og trådløs overføring av pH-verdien, ble konstruert, som vist i figur 8. Den konstruerte enheten er en miniatyrmodell; den veier 1,2 g og har et volum på 0,6 cm3. De omtrentlige dimensjonene er 18 mm x 8,5 mm x 4,5 mm. Som vist i figur 15, figur 16 og figur 17, kan den implanteres til nærheten til den nedre spiserøret med et…

Discussion

Denne metoden er egnet for forskere som jobber med utvikling av nye aktive implanterbare medisinske enheter. Det krever et ferdighetsnivå i produksjon av elektroniske prototyper med overflatemonteringskomponenter. De kritiske trinnene i protokollen er relatert til produksjon av elektronikk, spesielt utfylling av PCB-ene, som er utsatt for operatørfeil ved plassering og lodding av små komponenter. Deretter er riktig innkapsling avgjørende for å forlenge levetiden til enheten når den utsettes for fuktighet og væsker…

Materials

AG1 battery	Panasonic	SR621SW	Two batteries per one implant
Battery holder	MYOUNG	MY-521-01
Copper enamel wire for the antenna	pro-POWER	QSE Wire – 0.15 mm diameter, 38 SWG
Epoxy for encapsulation	Loctite	EA M-31 CL	Two-part medical-grade ISO10993 compliant epoxy
FEP cable for pH sensor	Molex / Temp-Flex	100057-0273
Flux cleaner	Shesto	UTFLLU05	Prepare 5% solution in deionized water for cleaning by sonication
Hemostatic clip	Boston Scientific	Resolution
Hot air gun + soldering iron	W.E.P.	Model 706	Any soldering iron capable of soldering with tin and hot-air gun capable of maintaining 260 °C can be used
Impedance matching software	Iowa Hills Software	Smith Chart	Can be downloaded from http://www.iowahills.com/9SmithChartPage.html – alternatively, any RF design software supports calculation of impedance matching components
ISFET pH sensor on a PCB	WinSense	WIPS	Order a model pre-mounted on a PCB with on-chip gold reference electrode
Laboratory pH meter	Hanna Instruments	HI2210-02	Used with HI1131B glass probe
Microcontorller programmer	Microchip	PICkit 3	Other PIC16 compatible programmers can be also used
Pig stomach with esophagus	Local pig farm	Obtained from approx. 40–50 kg pig	It is important that the stomach includes a full length of the esophagus.
Printed circuit board – receiver	Choose preferred PCB supplier	According to pcb2.zip data	One layer, 0.8 mm thickness, FR4, no mask
Printed circuit board – sensor	Choose preferred PCB supplier	According to pcb1.zip data	Two-layer with PTH, 0.6 mm thickness, FR4, 2x mask
Receiver – 0R	Vishay	CRCW04020000Z0EDC	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver – 1.5 pF	Murata	GRM0225C1C1R5CA03L	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver – 100 pF	Murata	GRM0225C1E101JA02L	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver – 33 nH	Pulse Electronics	PE-0402CL330JTT	See Figure 12 and Figure13 for placement
Receiver – RF schottky diodes	MACOM	MA4E2200B1-287T	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver – SMA antenna	LPRS	ANT-433MS
Receiver – SMA connector	Linx Technologies	CONSMA001	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Sensor – C1	Murata	GRM0225C1H8R0DA03L	8 pF 0402 capacitor
Sensor – C2	Murata	GRM0225C1H8R0DA03L	8 pF 0402 capacitor
Sensor – C3	Murata	GCM155R71H102KA37D	1 nF 0402 capacitor
Sensor – C4	Murata	GRM0225C1H1R8BA03L	1.8 pF
Sensor – C5	Vishay	CRCW04020000Z0EDC	Place 0R 0402 resistor or use to match the antenna
Sensor – C6	Murata	GRM155C81C105KE11J	1 uF 0402 capacitor
Sensor – C7	Murata	GRM155C81C105KE11J	1 uF 0402 capacitor
Sensor – C8	Murata	GRM022R61A104ME01L	100 nF 0402 capacitor
Sensor – IC1	Microchip	MICRF113YM6-TR	MICRF113 RF transmitter
Sensor – IC2	Microchip	PIC16LF1704-I/ML	PIC16LF1704 low-power microcontroller
Sensor – R1	Vishay	CRCW040210K0FKEDC	10 kOhm 0402 resistor
Sensor – R2	Vishay	CRCW040233K0FKEDC	33 kOhm 0402 resistor
Sensor – R3	Vishay	CRCW04021K00FKEDC	1 kOhm 0402 resistor
Sensor – R5	Vishay	CRCW040210K0FKEDC	10 kOhm 0402 resistor
Sensor – X1	ABRACON	ABM8W-13.4916MHZ-8-J2Z-T3	3.2 x 2.5 mm 13.4916 MHz 8 pF crystal
Titanium wire	Sigma-Aldrich	GF36846434	0.125 mm titanium wire
Vector network analyzer	mini RADIO SOLUTIONS	miniVNA Tiny	Other vector network analyzers can be used – the required operation frequency is 300–500 MHz, resolution bandwidth equal or lower than 1 MHz, output power of no more than 0 dBm and dynamic range preferably better than 60 dB for the receiving front-end