Konstruktion av en trådlöst aktiverad endoskopiskt implanterbar sensor för pH-övervakning med Zero-Bias Schottky diodbaserad mottagare

Summary

Manuskriptet presenterar en miniatyr implanterbar pH-sensor med ASK-modulerad trådlös utgång tillsammans med en helt passiv mottagarkrets baserad på noll-bias Schottky dioder. Denna lösning kan användas som grund i utvecklingen av in vivo-kalibrerade elektrostimuleringsterapiapparater och för ambulatorisk pH-övervakning.

Abstract

Ambulatoriskt pH-övervakning av patologiska reflux är en möjlighet att observera förhållandet mellan symtom och exponering av matstrupen för surt eller icke-surt uppstötning. Detta dokument beskriver en metod för utveckling, tillverkning och implantation av en miniatyr trådlöst aktiverad pH-sensor. Sensorn är utformad för att implanteras endoskopiskt med ett enda hemostatiskt klipp. En helt passiv rectenna-baserad mottagare baserad på en schottkydiod med noll bias är också konstruerad och testad. För att konstruera enheten användes ett tvåskiktstryckt kretskort och färdiga komponenter. En miniatyrmikrokontroller med integrerad analog kringutrustning används som en analog front ände för den jonkänsliga ISFET-sensorn (Field-Effect Transistor) och för att generera en digital signal som överförs med ett amplitudskiftssändarechip. Enheten drivs av två primära alkaliska celler. Den implanterbara enheten har en total volym på 0,6 ^cm3 och en vikt på 1,2 gram, och dess prestanda verifierades i en ex vivo-modell (svin matstrupe och mage). Därefter konstruerades en liten fotavtryck passiv rectenna-baserad mottagare som enkelt kan integreras antingen i en extern mottagare eller den implanterbara neurostimulatorn, och visade sig ta emot RF-signalen från implantatet när den är i närheten (20 cm) till den. Sensorns lilla storlek ger kontinuerlig pH-övervakning med minimal obstruktion av matstrupen. Sensorn kan användas i rutinmässig klinisk praxis för 24/96 h esofagus pH-övervakning utan att behöva sätta in en nasal kateter. Mottagarens “nolleffekt” natur möjliggör också användning av sensorn för automatisk in vivo-kalibrering av miniatyr nedre esofagussfinktereurostimuleringsanordningar. En aktiv sensorbaserad styrning möjliggör utveckling av avancerade algoritmer för att minimera den använda energin för att uppnå ett önskvärt kliniskt resultat. Ett av exemplen på en sådan algoritm skulle vara ett slutet system för on-demand neurostimulering terapi av gastroesofageal refluxsjukdom (GERD).

Introduction

Montreal Consensus definierar gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) som “ett tillstånd som utvecklas när uppstötning av innehållet i magen orsakar obehagliga symtom och/eller komplikationer”. det kan associeras med andra specifika komplikationer såsom matstrupe strictures, Barretts matstrupe eller matstrupe adenocarcinom. GERD påverkar cirka 20% av den vuxna befolkningen, främst i länder med hög ekonomisk ^status1.

Ambulatoriskt pH-övervakning av patologiska reflux (sur exponeringstid på mer än 6%) gör det möjligt för oss att skilja förhållandet mellan symtom och sura eller icke-sura gastroesofageal ^reflux2,3. Hos patienter som inte svarar på PPI-behandling (protonpumpshämmare) kan pH-övervakning svara på om det är patologisk gastroesofageal reflux och varför patienten inte svarar på standard PPI-behandling. Olika alternativ för pH- och impedansövervakning erbjuds för närvarande. En av de nyare möjligheterna är trådlös övervakning med implanterbara ^enheter4,5.

GERD är associerad med lägre esofagus sfinkter (LES) störning, där sammandragningar som visas under matstrupe manometri är inte patologiska men har en minskad amplitud i långsiktiga GERD. LES består av glatt muskel och upprätthåller toniska sammandragningar på grund av myogena och neurogena faktorer. Det slappnar av på grund av vagal-medierad hämning med kväveoxid som en signalsubstans6.

Elektrisk stimulering med två par elektroder visade sig öka sammandragningstiden för LES i en hund reflux ^modell7. Avslappningen av LES inklusive resttrycket under sväljning påverkades inte av både låg- och högfrekvent stimulering. Högfrekvent stimulering är ett självklart val eftersom det kräver mindre ström och förlänger batteriets livslängd.

Även om elektrostimulering behandling (ET) av den nedre matstrupen sfinkter är ett relativt nytt koncept vid behandling av patienter med GERD, visade sig denna terapi vara säker och effektiv. Denna form av behandling har visat sig ge betydande och varaktig lindring från symtomen på GERD samtidigt som behovet av PPI-behandling elimineras och matstrupssyraexponeringen minskar8,9,10.

Den nuvarande toppmoderna pH-sensorn för diagnostik av GERD är Bravo-enheten11,12. Vid en uppskattad volym på 1,7 ^cm3 kan den implanteras direkt i matstrupen med eller utan visuell endoskopisk återkoppling och ger 24 h+ övervakning av pH i matstrupen.

Med tanke på att elektrostimuleringsterapi är ett av de mest lovande alternativen för behandling av GERD som inte svarar på ^{standardbehandling8,13}, är det vettigt att tillhandahålla data från pH-sensorn till neurostimulatorn. Den senaste forskningen visar en tydlig väg till framtida utveckling inom detta område som kommer att leda till styva allt-i-ett implanterbara enheter som kommer att finnas på platsen för neurostimulering14,15. För detta ändamål är ISFET (jonkänslig fälteffekttransistor) en av de bästa typerna av sensorer på grund av dess miniatyrkaraktär, möjligheten till integrering på chip av en referenselektrod (guld i detta fall) och tillräckligt hög känslighet. På kisel liknar ISFET strukturen hos en standard MOSFET (Metal Oxide Semiconductor Field Effect Transistor). Grinden, som normalt är ansluten till en elektrisk terminal, ersätts dock av ett lager av aktivt material i direkt kontakt med den omgivande miljön. När det gäller pH-känsliga ISFETs bildas detta skikt av kiselnitrid (_Si3N4)¹⁶.

Den största nackdelen med endoskopiskt implanterbara enheter är den inneboende begränsningen av batteristorleken, vilket kan leda till en minskad livslängd för dessa enheter eller motivera tillverkarna att utveckla avancerade algoritmer som kommer att leverera den önskade effekten till en lägre energikostnad. Ett av exemplen på en sådan algoritm skulle vara ett slutet system för on-demand neurostimulering terapi av GERD. I likhet med kontinuerliga glukosmätare (CGM) + ^{insulinpumpsystem17}, skulle ett sådant system använda en esofagus pH-sensor eller en annan sensor för att upptäcka det nuvarande trycket hos den nedre matstrupsfinktern tillsammans med en neurostimuleringsenhet.

Svaret på neurostimuleringsterapin och kraven på neurostimuleringsmönster kan vara ^{individuellt13}. Därför är det viktigt att utveckla oberoende sensorer som kan användas antingen för diagnos och karakterisering av dysfunktionen eller för att aktivt delta i kalibrering av neurostimuleringssystemet enligt ^{patienternas individuella krav18}. Dessa sensorer bör vara så små som möjligt för att inte påverka organets normala funktionalitet.

Detta manuskript beskriver en metod för design och tillverkning av en ISFET-baserad pH-sensor med amplitudförskjutningsnyckel (ASK) sändare och en liten fotavtryck passiv rectenna-baserad mottagare. Baserat på lösningens enkla arkitektur kan pH-data tas emot av en extern mottagare eller till och med den implanterbara neurostimulatorn utan någon betydande volym eller effektstraff. ASK-modulering väljs på grund av den passiva mottagarens natur, som endast kan upptäcka mottagen RF-signalkraft (ofta kallad “mottagen signalstyrka”). Det schematiska diagrammet, som är inbäddat som kompletterande material, visar enhetens konstruktion. Den drivs direkt från två ALKALISKA AG1-batterier, som ger en spänning mellan 2,0-3,0 V (baserat på laddningstillståndet). Batterierna driver den interna mikrokontrollern, som använder sin ADC(analog-till-digital-omvandlare), DAC (digital-till-analog-omvandlare), intern driftsförstärkare och FVR-kringutrustning (fast spänningsreferens) för att partiska ISFET pH-sensorn. Den resulterande “grind”-spänningen (guldreferenselektroden) är proportionell mot pH-värdet i den omgivande miljön. En stabil _{ID-ström tillhandahålls} av ett lågt R2-avkänningsmotstånd. Källan till ISFET-sensorn är ansluten till den icke-inverterade ingången till driftsförstärkaren, medan den inverterande ingången är ansluten till utgångsspänningen i DAC-modulen inställd på 960 mV. Uteffekten på den operativa förstärkaren är ansluten till ISFET:s dräneringsstift. Denna driftsförstärkare reglerar dräneringsspänningen så att spänningsskillnaden på R2-motståndet alltid är 960 mV; En konstant förspänningsström på 29 μA strömmar därför genom ISFET (vid normal drift). Portspänningen mäts sedan med en ADC. Mikrokontrollern driver sedan på RF-sändaren via en av GPIO-stiften (allmän ingång/utgång) och överför sekvensen. RF-sändarkretsen involverar ett kristall- och matchande nätverk som matchar utgången till 50 Ω impedans.

För de experiment som demonstrerades här använde vi en grismag med en lång del av matstrupen monterad i en standardiserad plastmodell. Detta är en vanlig modell för att öva endoskopiska tekniker som ESD (endoskopisk submucosal dissekering), POEM (muntlig endoskopisk myotomi), endoskopisk mucosal samband (EMR), hemostas, etc. När det gäller de närmaste möjliga anatomiska parametrarna som närmar sig mänskliga organ använde vi magen och matstrupen hos grisar som väger 40-50 kg.

Protocol

Inga levande djur var inblandade i denna studie. Experimentet utfördes på en ex vivo modell bestående av en svin matstrupe och mage. Magen och matstrupen köptes från ett lokalt slakteri som standardprodukt. Detta förfarande är i enlighet med tjeckiska lagar, och vi föredrar det på grund av “3R” -principen (Ersättning, minskning och förfining). 1. Tillverkning av pH-sensorenheten OBS: Beakta försiktighetsåtgärder för hantering av elektrostatiska…

Representative Results

En enhet som kan autonom pH-avkänning och trådlös överföring av pH-värdet konstruerades framgångsrikt, vilket visas i figur 8. Den konstruerade enheten är en miniatyrmodell; den väger 1,2 g och har en volym på 0,6 cm3. De ungefärliga måtten är 18 mm x 8,5 mm x 4,5 mm. Som visas i figur 15, figur 16 och figur 17 kan den implanteras i närheten av den nedre matstru…

Discussion

Denna metod är lämplig för forskare som arbetar med utvecklingen av nya aktiva implanterbara medicintekniska produkter. Det kräver en nivå av kompetens i tillverkning av elektroniska prototyper med ytmonteringskomponenter. De kritiska stegen i protokollet är relaterade till tillverkningen av elektroniken, särskilt befolkning av PCB, vilket är benägna att operatörsfel vid placering och lödning av små komponenter. Sedan är korrekt inkapsling avgörande för att förlänga enhetens livslängd när den utsätts …

Materials

AG1 battery	Panasonic	SR621SW	Two batteries per one implant
Battery holder	MYOUNG	MY-521-01
Copper enamel wire for the antenna	pro-POWER	QSE Wire – 0.15 mm diameter, 38 SWG
Epoxy for encapsulation	Loctite	EA M-31 CL	Two-part medical-grade ISO10993 compliant epoxy
FEP cable for pH sensor	Molex / Temp-Flex	100057-0273
Flux cleaner	Shesto	UTFLLU05	Prepare 5% solution in deionized water for cleaning by sonication
Hemostatic clip	Boston Scientific	Resolution
Hot air gun + soldering iron	W.E.P.	Model 706	Any soldering iron capable of soldering with tin and hot-air gun capable of maintaining 260 °C can be used
Impedance matching software	Iowa Hills Software	Smith Chart	Can be downloaded from http://www.iowahills.com/9SmithChartPage.html – alternatively, any RF design software supports calculation of impedance matching components
ISFET pH sensor on a PCB	WinSense	WIPS	Order a model pre-mounted on a PCB with on-chip gold reference electrode
Laboratory pH meter	Hanna Instruments	HI2210-02	Used with HI1131B glass probe
Microcontorller programmer	Microchip	PICkit 3	Other PIC16 compatible programmers can be also used
Pig stomach with esophagus	Local pig farm	Obtained from approx. 40–50 kg pig	It is important that the stomach includes a full length of the esophagus.
Printed circuit board – receiver	Choose preferred PCB supplier	According to pcb2.zip data	One layer, 0.8 mm thickness, FR4, no mask
Printed circuit board – sensor	Choose preferred PCB supplier	According to pcb1.zip data	Two-layer with PTH, 0.6 mm thickness, FR4, 2x mask
Receiver – 0R	Vishay	CRCW04020000Z0EDC	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver – 1.5 pF	Murata	GRM0225C1C1R5CA03L	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver – 100 pF	Murata	GRM0225C1E101JA02L	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver – 33 nH	Pulse Electronics	PE-0402CL330JTT	See Figure 12 and Figure13 for placement
Receiver – RF schottky diodes	MACOM	MA4E2200B1-287T	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Receiver – SMA antenna	LPRS	ANT-433MS
Receiver – SMA connector	Linx Technologies	CONSMA001	See Figure 12 and Figure 13 for placement
Sensor – C1	Murata	GRM0225C1H8R0DA03L	8 pF 0402 capacitor
Sensor – C2	Murata	GRM0225C1H8R0DA03L	8 pF 0402 capacitor
Sensor – C3	Murata	GCM155R71H102KA37D	1 nF 0402 capacitor
Sensor – C4	Murata	GRM0225C1H1R8BA03L	1.8 pF
Sensor – C5	Vishay	CRCW04020000Z0EDC	Place 0R 0402 resistor or use to match the antenna
Sensor – C6	Murata	GRM155C81C105KE11J	1 uF 0402 capacitor
Sensor – C7	Murata	GRM155C81C105KE11J	1 uF 0402 capacitor
Sensor – C8	Murata	GRM022R61A104ME01L	100 nF 0402 capacitor
Sensor – IC1	Microchip	MICRF113YM6-TR	MICRF113 RF transmitter
Sensor – IC2	Microchip	PIC16LF1704-I/ML	PIC16LF1704 low-power microcontroller
Sensor – R1	Vishay	CRCW040210K0FKEDC	10 kOhm 0402 resistor
Sensor – R2	Vishay	CRCW040233K0FKEDC	33 kOhm 0402 resistor
Sensor – R3	Vishay	CRCW04021K00FKEDC	1 kOhm 0402 resistor
Sensor – R5	Vishay	CRCW040210K0FKEDC	10 kOhm 0402 resistor
Sensor – X1	ABRACON	ABM8W-13.4916MHZ-8-J2Z-T3	3.2 x 2.5 mm 13.4916 MHz 8 pF crystal
Titanium wire	Sigma-Aldrich	GF36846434	0.125 mm titanium wire
Vector network analyzer	mini RADIO SOLUTIONS	miniVNA Tiny	Other vector network analyzers can be used – the required operation frequency is 300–500 MHz, resolution bandwidth equal or lower than 1 MHz, output power of no more than 0 dBm and dynamic range preferably better than 60 dB for the receiving front-end