Doğal Dinamikler Görselleştiricisi, Gen Düzenleyici Ağ Çıkarım Ardışık Düzeninden Çıktıları Değerlendirmek ve Görselleştirmek için etkileşimli bir uygulama
Summary
Inherent Dynamics Visualizer, gelişmiş, kolaylaştırılmış işlevsel ağ modelleri üretimi için gen düzenleyici ağ çıkarım aracına bağlanan etkileşimli bir görselleştirme paketidir. Görselleştirici, çıkarım aracını parametrelendirmek için daha bilinçli kararlar vermek ve böylece ortaya çıkan modellere olan güveni artırmak için kullanılabilir.
Abstract
Gen düzenleyici ağ modellerinin geliştirilmesi sistem biyolojisinde önemli bir zorluktur. Bu zorluğun üstesinden gelmek için yeni geliştirilen Inherent Dynamics Pipeline da dahil olmak üzere çeşitli hesaplama araçları ve işlem hatları geliştirilmiştir. Inherent Dynamics Pipeline, sinerjik olarak çalışan ve doğrusal bir şekilde bağlanan ve bir aracın çıktısının daha sonra aşağıdaki araç için giriş olarak kullanıldığı daha önce yayımlanmış birkaç araçtan oluşur. Çoğu hesaplama tekniğinde olduğu gibi, Inherent Dynamics Pipeline’ın her adımı, kullanıcının kesin bir biyolojik tanımı olmayan parametreler hakkında seçim yapmasını gerektirir. Bu seçimler, analiz tarafından üretilen gen düzenleyici ağ modellerini önemli ölçüde etkileyebilir. Bu nedenle, her adımda çeşitli parametre seçimlerinin sonuçlarını görselleştirme ve keşfetme yeteneği, seçimlere ve sonuçlara olan güveni artırmaya yardımcı olabilir. Inherent Dynamics Visualizer, bir web tarayıcısında etkileşimli bir arabirim aracılığıyla parametre seçimlerini değerlendirme sürecini kolaylaştıran kapsamlı bir görselleştirme paketidir. Kullanıcı, işlem hattının her adımının çıktısını ayrı ayrı inceleyebilir, görsel bilgilere dayalı sezgisel değişiklikler yapabilir ve Doğal Dinamikler Ardışık Düzeni için gerekli giriş dosyalarının otomatik olarak üretilmesinden yararlanabilir. Inherent Dynamics Visualizer, zaman serisi transkriptomik verilerden gen düzenleyici ağların keşfi için son derece karmaşık bir araca benzersiz bir erişim sağlar.
Introduction
Hücre farklılaşması ve çevresel tepki gibi birçok önemli biyolojik süreç, bir gen düzenleyici ağında (GRN) birbirleriyle etkileşime giren gen kümeleri tarafından yönetilir. Bu GRN’ler kontrol ettikleri fenotipin etkinleştirilmesi ve sürdürülmesi için gereken transkripsiyonsal dinamikleri üretir, bu nedenle GRN’nin bileşenlerini ve topolojik yapısını tanımlamak birçok biyolojik süreci ve işlevi anlamanın anahtarıdır. GRN, düğümleri genler olan ve kenarları etkileşim yönünü ve biçimini tanımlayan bir ağ tarafından tanımlanan etkileşime giren genler ve/veya gen ürünleri kümesi olarak modellenebilir (örneğin, transkripsiyonun aktivasyonu/baskısı, çeviri sonrası modifikasyon vb.) 1. Etkileşimler daha sonra, düzenleyici bir genin hedeflerinin üretimi üzerindeki etkisini açıklayan parametreli matematiksel modeller olarak ifade edilebilir 2,3,4. Bir GRN modelinin çıkarımı, hem etkileşim ağının yapısının çıkarımını hem de temel etkileşim parametrelerinin tahminini gerektirir. Grn modellerini yutan zaman serisi gen ekspresyon verilerini ve çıktısını alma5 gibi çeşitli hesaplamalı çıkarım yöntemleri geliştirilmiştir. Son zamanlarda, gen ekspresyon verilerindeki gözlemlenen dinamiklerle eşleşen dinamikler üretebilen etiketli düzenleyici hedef etkileşimlerine sahip GRN modelleri üretmek için zaman serisi gen ekspresyon verilerini kullanan Inherent Dynamics Pipeline (IDP) adı verilen yeni bir GRN çıkarım yöntemi geliştirildi6. IDP, bir boru hattına doğrusal olarak bağlanmış bir araç paketidir ve üç adıma ayrılabilir: GRN7,8’in işleviyle ilgili olduğu bilinen veya şüphelenilen gen ifade özelliklerine göre genleri sıralayan bir Düğüm Bulma adımı, çift yönlü düzenleyici ilişkileri sıralayan bir Kenar Bulma adımı8, 9 ve gözlemlenen dinamikleri üretebilen GRN modelleri üreten bir Ağ Bulma adımı10,11,12,13,14,15.
Çoğu hesaplama yöntemi gibi, IDP de giriş verilerinin nasıl çözümlendiğini belirleyen kullanıcı tarafından belirtilen bağımsız değişkenler kümesi gerektirir ve farklı bağımsız değişken kümeleri aynı verilerde farklı sonuçlar üretebilir. Örneğin, IDP de dahil olmak üzere çeşitli yöntemler, verilere bazı eşikler uygulayan bağımsız değişkenler içerir ve belirli bir yöntemin ardışık çalıştırmaları arasında bu eşiği artırmak/azaltmak, çalıştırmalar arasında benzer olmayan sonuçlara neden olabilir (bkz. Ek Not 10: Ağ çıkarım yöntemleri5). Her bağımsız değişkenin analizi ve sonraki sonuçları nasıl etkileyebileceğini anlamak, sonuçlara yüksek güven elde etmek için önemlidir. Çoğu GRN çıkarım yönteminin aksine, IDP, her biri bir kullanıcının belirtmesi gereken ve her birinin kendi sonuçlarına sahip olduğu kendi bağımsız değişken kümesine sahip birden çok hesaplama aracından oluşur. IDP, her aracın nasıl parametreleştirılacağına ilişkin kapsamlı belgeler sunarken, her aracın önceki adımın çıktısına olan bağımlılığı, ara analizler olmadan tüm işlem hattını parametrelendirmeyi zorlaştırır. Örneğin, Edge ve Network Finding adımlarındaki bağımsız değişkenlerin önceden biyolojik bilgi tarafından bilgilendirilmesi muhtemeldir ve bu nedenle veri kümesine ve/veya organizmaya bağlı olacaktır. Ara sonuçları sorgulamak için, temel bir programlama anlayışının yanı sıra IDP’den tüm sonuç dosyalarının ve içeriklerinin derinlemesine anlaşılması gerekir.
Inherent Dynamics Visualizer (IDV), kullanıcının tarayıcı penceresinde çalışan ve IDP kullanıcılarının bağımsız değişken seçimlerinin IDP’deki herhangi bir adımdan elde edilen sonuçlar üzerindeki etkisini değerlendirmeleri için bir yol sağlayan etkileşimli bir görselleştirme paketidir. IDV, IDP tarafından üretilen karmaşık bir dizin yapısında geziniyor ve her adım için gerekli verileri topluyor ve verileri kullanıcının keşfetmesi için sezgisel ve etkileşimli rakamlarla ve tablolarda sunuyor. Bu etkileşimli ekranları keşfettikten sonra, kullanıcı daha bilinçli kararlara dayalı olabilecek bir IDP adımından yeni veriler üretebilir. Bu yeni veriler daha sonra IDP’nin bir sonraki ilgili adımında hemen kullanılabilir. Ayrıca, verilerin araştırılması, bir IDP adımının ayarlanmış parametrelerle yeniden çalıştırılıp çalıştırılmayacağını belirlemeye yardımcı olabilir. IDV, maya hücre döngüsünün çekirdek osilatörü GRN’yi araştırarak gösterildiği gibi, IDP’nin kullanımını artırabilir ve daha sezgisel ve ulaşılabilir hale getirebilir. Aşağıdaki protokol, her IDP adımının çalıştırını (düğüm, kenar ve ağ bulma) çalıştırtıktan sonra IDV’yi içeren bir yaklaşıma karşı tam parametreli bir IDP çalıştırmasından IDP sonuçlarını içerir.
Protocol
Representative Results
Discussion
GRN’lerin çıkarımı sistem biyolojisinde önemli bir zorluktur. IDP, verileri giderek daha karmaşık şekillerde kullanan bir dizi araç kullanarak gen ifade verilerinden model GRN’leri oluşturur. Her adım, verilerin nasıl işleyeceği ve IDP’nin bir sonraki katmanına hangi öğelerin (genler, işlevsel etkileşimler) geçirileceği hakkında kararlar gerektirir. Bu kararların IDP sonuçları üzerindeki etkileri o kadar açık değildir. Bu konuda yardımcı olmak için IDV, IDP içindeki GRN çıkarım araçla…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma NIH hibe R01 GM126555-01 ve NSF hibe DMS-1839299 tarafından finanse edildi.
Materials
| Docker | https://docs.docker.com/get-docker/ | ||
| Git | https://git-scm.com/ | ||
| Inherent Dynamics Pipeline | https://gitlab.com/biochron/inherent_dynamics_pipeline | ||
| Inherent Dynamics Visualizer | https://gitlab.com/bertfordley/inherent_dynamics_visualizer | ||
| Miniconda | https://docs.conda.io/en/latest/miniconda.html | ||
| Pip | https://pip.pypa.io/en/stable/ |
References
- Karlebach, G., Shamir, R. Modelling and analysis of gene regulatory networks. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 9 (10), 770-780 (2008).
- Aijö, T., Lähdesmäki, H. Learning gene regulatory networks from gene expression measurements using non-parametric molecular kinetics. Bioinformatics. 25 (22), 2937-2944 (2009).
- Huynh-Thu, V. A., Sanguinetti, G. Combining tree-based and dynamical systems for the inference of gene regulatory networks. Bioinformatics. 31 (10), 1614-1622 (2015).
- Oates, C. J., et al. Causal network inference using biochemical kinetics. Bioinformatics. 30 (17), 468-474 (2014).
- Marbach, D., et al. Wisdom of crowds for robust gene network inference. Nature Methods. 9 (8), 796-804 (2012).
- . Inherent Dynamics Pipeline Available from: https://gitlab.com/biochron/inherent_dynamics_pipeline (2021)
- Motta, F. C., Moseley, R. C., Cummins, B., Deckard, A., Haase, S. B. Conservation of dynamic characteristics of transcriptional regulatory elements in periodic biological processes. bioRxiv. , (2020).
- . LEMpy Available from: https://gitlab.com/biochron/lempy (2021)
- McGoff, K. A., et al. The local edge machine: inference of dynamic models of gene regulation. Genome Biology. 17, 214 (2016).
- Cummins, B., Gedeon, T., Harker, S., Mischaikow, K. Model rejection and parameter reduction via time series. SIAM Journal on Applied Dynamical Systems. 17 (2), 1589-1616 (2018).
- Cummins, B., Gedeon, T., Harker, S., Mischaikow, K. Database of Dynamic Signatures Generated by Regulatory Networks (DSGRN). Lecture Notes in Computer Science. (including Subseries Lecture Notes in Artificial Intelligence and Lecture Notes in Bioinformatics). , 300-308 (2017).
- Cummins, B., Gedeon, T., Harker, S., Mischaikow, K. DSGRN: Examining the dynamics of families of logical models. Frontiers in Physiology. 9. 9, 549 (2018).
- . DSGRN Available from: https://github.com/marciogameiro/DSGRN (2021)
- . Dsgm_Net_Gen Available from: https://github.com/breecummins/dsgrn_net_gen (2021)
- . Dsgrn_Net_Query Available from: https://github.com/breecummins/dsgrn_net_query (2021)
- Orlando, D. A., et al. Global control of cell-cycle transcription by coupled CDK and network oscillators. Nature. 453 (7197), 944-947 (2008).
- Monteiro, P. T., et al. YEASTRACT+: a portal for cross-species comparative genomics of transcription regulation in yeasts. Nucleic Acids Research. 48 (1), 642-649 (2020).
- de Bruin, R. A. M., et al. Constraining G1-specific transcription to late G1 phase: The MBF-associated corepressor Nrm1 acts via negative feedback. Molecular Cell. 23 (4), 483-496 (2006).
- Horak, C. E., et al. Complex transcriptional circuitry at the G1/S transition in Saccharomyces cerevisiae. Genes & Development. 16 (23), 3017-3033 (2002).
- Cherry, J. M., et al. Saccharomyces genome database: The genomics resource of budding yeast. Nucleic Acids Research. 40, 700-705 (2012).
- Zhu, G., et al. Two yeast forkhead genes regulate the cell cycle and pseudohyphal growth. Nature. 406 (6791), 90-94 (2000).
- Loy, C. J., Lydall, D., Surana, U. NDD1, a high-dosage suppressor of cdc28-1N, is essential for expression of a subset of late-S-phase-specific genes in saccharomyces cerevisiae. Molecular and Cellular Biology. 19 (5), 3312-3327 (1999).
- Cho, C. Y., Kelliher, C. M., Hasse, S. B. The cell-cycle transcriptional network generates and transmits a pulse of transcription once each cell cycle. Cell Cycle. 18 (4), 363-378 (2019).
- Smith, L. M., et al. An intrinsic oscillator drives the blood stage cycle of the malaria parasite Plasmodium falciparum. Science. 368 (6492), 754-759 (2020).
