Motivasjonen for alkoholbelønning: Prediktorer for intravenøs alkoholselvadministrasjon i progressivt forhold hos mennesker

Summary

Denne studien tar sikte på å vise at Progressive-Ratio Computer-assisted Alcohol-Infusion System (CAIS) paradigmet er en pålitelig og sensitiv metode som kan brukes til å undersøke de motiverende egenskapene forbundet med alkohol selvadministrasjon hos mennesker.

Abstract

Progressive Ratio (PR) selvadministrasjonsparadigmet er en vanlig preklinisk metode som brukes til å undersøke motivasjonen for et stoff som tilskrives et ønske, belønning eller lindring av negativ påvirkning. Det datamaskinassisterte alkoholinfusjonssystemet (CAIS) muliggjør intravenøs alkoholselvadministrasjonsadferd hos mennesker. Dette systemet gir etterforskeren kontroll over banen til hver inkrementell pustealkoholkonsentrasjon (BrAC) belønning og maksimal BrAC tillatt i en økt. Dette paradigmet tillater deltakerne å tjene disse alkoholbelønningene ved hjelp av en sekvens av knappetrykk spesifisert av etterforskeren. Systemet benytter en fysiologisk basert farmakokinetisk modellbasert algoritme for å oppnå samme inkrementelle BrAC-eksponering hos hver deltaker. Deltakerne (n = 11) deltok i to identiske økter for å undersøke test-retest-reliabilitet, og en ekstra gruppe (n = 73) fullførte en enkelt økt. Øktene begynte med en 25 minutters primingfase: deltakerne ble instruert til å trykke på en knapp et økende antall ganger per belønning, og akkumulere fire standardiserte inkrementelle BrAC-baner. Den andre fasen besto av et ad-lib, PR-paradigme som varte i 125 min. Hver belønning krevde et økende antall knappetrykk. Målinger av selvadministrasjon inkluderte: gjennomsnittlig og topp BrAC, totale belønninger opptjent, totalt gram etanol forbrukt per enhet av totalt kroppsvann, totalt antall knappetrykk og gjennomsnittlig knappetrykkingshastighet. Selvadministrasjonstiltak var sterkt korrelert både mellom og innenfor økter, og demonstrerte test-retest-pålitelighet og intern konsistens. Nylig drikkehistorie var sterkt forbundet med selvforvaltningstiltak; tyngre drikkere valgte større alkohol selvadministrasjon. Disse resultatene indikerer påliteligheten og følsomheten til denne intravenøse alkohol-selvadministrasjonsmetoden for progressivt forhold for å vurdere motivasjonsegenskapene til alkohol, med potensial for forbedret testing av effekten av nye medisiner som antas å redusere forbruket av alkohol. Denne metoden kan brukes til å forstå de genetiske og miljømessige determinanter for alkohol selvadministrasjon hos mennesker.

Introduction

De vanedannende egenskapene til narkotika kan evalueres ved hjelp av selvadministrasjonsparadigmer. Selvadministrasjonsparadigmer har blitt brukt til å studere utviklingen av alkoholavhengighet i dyremodeller ^1,2,3, samt effektiviteten av medisiner som brukes til å behandle alkoholavhengighet ved å redusere drikking hos individer ^4,5,6. For å vurdere motivasjonsegenskapene til alkohol ble det utviklet et progressivt forhold (PR) tidsplanparadigme ved bruk av intravenøs alkohol. PR-tidsplaner krever en forhåndsdefinert, økende mengde arbeid for å oppnå neste belønning. Det siste fullførte nivået av arbeid for å oppnå en belønning (totale opptjente belønninger) kalles bristepunktet (BP). Dermed er BP et mål på motivasjonen til den forsterkeren.

Prekliniske undersøkelser har brukt PR-tidsplanparadigmet for å vurdere en rekke faktorer som er involvert i motivasjonen til å jobbe for etanol, for eksempel sigma-reseptorer^7,8, glukokortikoidreseptor⁹, genetiske determinanter 10^, samt screening for molekylære mål for medisinutvikling¹¹. Menneskelige studier har vært mindre omfattende i bruken av PR-paradigmet for å karakterisere motivasjonen for å søke alkohol, selv om det har blitt brukt til å studere andre rusmidler som heroin og kokain^12,13.

Humane alkoholstudier som benytter en PR-tidsplan har for det meste brukt oral alkohol selvadministrasjonsmetoder, og undersøkt effekten av naltrexon 14, samt rollen som dopamin¹⁵ og nikotin¹⁶ i alkohol selvadministrasjon. I disse studiene administreres alkohol vanligvis ved inntak av en blanding av alkohol i forskjellige konsentrasjoner i en rekke kjøretøy og utføres ofte i en “laboratoriebarinnstilling”. De tilbyr enten “standardiserte drikker” som inneholder faste mengder alkohol per drink eller kroppsvektjusterte mengder alkohol per drink 4,5,6,17,18^{, og} setter generelt en maksimal eksponering. Inntaks-PR-paradigmene møter flere vanskeligheter knyttet til dosering. Betydelig variasjon i absorpsjon og mindre mengder i distribusjon og metabolisme av alkohol mellom deltakerne betyr at den inkrementelle BrAC-banen etter inntak av hver belønning ikke kan kontrolleres eller standardiseres. Mengden alkohol som tilbys må begrenses slik at den kumulative BrAC av den raskeste absorbenten ikke overskrider sikre grenser¹⁹. Motivasjonen for å kjøpe alkohol er også gjenstand for variasjon i deltakernes forventninger og erfaringer med hensyn til drikkeegenskapene som benyttes.

En alternativ tilnærming inkluderer intravenøs (IV) administrering av alkohol. Metoden for intravenøs alkoholselvadministrasjonssystem som er beskrevet her, bruker en fysiologisk basert farmakokinetisk (PBPK)-modell for kontinuerlig å beregne de nøyaktige infusjonshastighetene som kreves for å produsere en spesifisert BrAC. PBPK-modellens parametere er individualiserte, basert på kjente verdier av alder, kjønn, høyde og vekt. Kompensasjon for individuelle forskjeller i farmakokinetikken til alkohol, og unngåelse av variasjonen i absorpsjon, muliggjør direkte kontroll av inkrementell eksponering for alkohol ganske sekundært gjennom dosering. Denne sanntidsjusteringen gir eksperimentøren kontroll over tidsforløpet til en persons inkrementelle BrAC til ønsket hastighet, nivå og varighet av eksponering^20,21. De inkrementelle eksponeringene er de samme for hver deltaker, noe som gir et paradigme der variasjon i den samlede banen gjenspeiler variasjon i deltakerens motivasjon i stedet for farmakokinetiske variasjoner. Siden dette intravenøse alkoholadministrasjonssystemet beregner BrACs fremtidige tidsforløp i sanntid, kan initiering av en belønning som overskrider en forhåndsinnstilt sikkerhetsgrense utelukkes²². Dermed har hver deltaker sikker tilgang til hele spekteret av eksponering designet inn i eksperimentet. Med IV-administrasjon har deltakeren heller ingen erfaring med å basere forventningene til konsekvensen av å drikke annet enn effekten av alkohol.

Tidligere intravenøs alkohol selvadministrasjonsstudier ved hjelp av et fritt tilgangsparadigme viste høy variabilitet mellom individer i selvadministrasjonsadferd²³ og høy test-retest-pålitelighet i gjentatte økter hos friske ikke-avhengige drikkere²⁴. Selvadministrering av intravenøs alkohol ble brukt i en pilotstudie som benyttet en oppmerksomhetsoppgave som arbeidsform. Studien konkluderte med at paradigmet er effektivt for å oppdage et samspill mellom genotype og lorazepam behandling i motivasjonen for å søke alkohol²⁵. Senere arbeid identifiserte kjønnsforskjeller som svar på avholdenhet²⁶. Denne modellen har vist seg å være en menneskelig translasjonell parallell modell for preklinisk “ønsker” atferd²⁷. En annen studie ved hjelp av dette systemet viste at de som ble indusert i en negativ stemningstilstand som viste større negative hastepoeng, hadde et høyere bruddpunkt og høyere kumulativt arbeid med kjønnsspesifikke effekter^28,29.

I den nåværende studien ble BrAC-belønninger levert ved infusjon av en 6% V / V etanolløsning gjennom en vene i den ante-cubitale fossa i albuen³⁰. Arbeid ble definert av antall knappetrykk som var nødvendige for å motta en inkrementell økning i BrAC. Antall knappetrykk økte for hver påfølgende belønning. Da deltakeren jobbet for sin 10. belønning, måtte han/hun trykke på knappen 1.600 ganger, og for den 15^{., nesten} 10.000 ganger^. Hver belønning besto av en økning på 7,5 mg/dl i forhold til gjeldende BrAC, stigende med en hastighet på 3,0 mg/dl per minutt i 2,5 minutter, deretter synkende med en hastighet på -1,0 mg/dl per minutt til neste belønning ble initiert. De første 25 minuttene besto av fire grunningseksponeringer med 2,5 minutters mellomrom, det vil si at alle fire primingeksponeringene ble oppnådd i løpet av de første 10 minuttene, noe som resulterte i en topp BrAC nær 30 mg/dl. Denne prosedyren tillot deltakeren å oppleve en alkoholbelønning, samt øve på å bruke knappen. Deretter hvilte deltakeren i 15 min. Etter dette 25 min grunningsintervallet begynte en ad-lib PR-periode som varte i 2 timer. Målinger av selvadministrasjon inkluderte: gjennomsnittlig og topp BrAC, totale opptjente belønninger, totalt gram EtOH konsumert per enhet av totalt kroppsvann, totalt antall knappetrykk og gjennomsnittlig knappetrykk.

Til dags dato har det vært et lite antall studier på PR-tidsplaner med alkohol hos mennesker og færre som bruker IV-alkohol. Derfor hadde studien som mål å utvikle en modell med en PR-tidsplan ved hjelp av et datamaskinassistert selvadministrasjonssystem som mennesker ville reagere på. Det andre målet var å evaluere test-retest-påliteligheten av PR-alkoholtiltak som BrAC-eksponering som følge av alkohol selvadministrasjonsadferd og respons hos ikke-avhengige friske deltakere. Det tredje målet var å undersøke innflytelsen av nyere drikkehistorie og sex på denne alkoholens selvadministrasjonsadferd. Fordi den inkrementelle BrAC-eksponeringen var den samme på tvers av deltakerne, kunne påvirkningen av disse faktorene vurderes, så vel som individuelle responser på alkohol. Andre faktorer av interesse var personlighet og forventningsmål.

Ved å demonstrere repeterbarheten av individets respons på PR-tidsplanen og dens følsomhet overfor ulike determinanter (for eksempel nyere drikkehistorie), kan dette paradigmet kvalifiseres til å evaluere effekten av medisiner på motivasjon for alkoholforstyrrelser, samt genetikkens rolle i alkoholforstyrrelser. Denne laboratorietilnærmingen vil forbedre forståelsen av både genetiske og miljømessige determinanter for alkohol selvadministrasjonsadferd og motivasjon til å konsumere alkohol.

Protocol

Denne protokollen følger retningslinjene til National Institutes of Healths humanforskningsetiske komité. 1. Innledende sykepleietiltak og oppsett Utfør en pusteprøve for å sikre null BrAC. Ta vitaliteter av interesse som temperatur, respirasjonsfrekvens, blodtrykk og hjertefrekvens. Bekreft alder og kjønn. Ta høyde (cm) og vekt (kg). Samle en urinprøve for en urin narkotika skjerm for alle deltakere. Kjør en urin beta-hCG graviditetstest for kvinner. Sørg for at begge er negative for å fortsette studien. Gi deltakerne et standardisert 350 kcal metabolsk måltid. Fullfør en kort medisinsk historie for å bestemme eventuelle nylige sykehusbesøk, sykdommer, nye medisiner siden screeningsbesøket for eventuelle endringer som kan påvirke deres sikkerhet betydelig under studien og kvaliteten på dataene som samles inn. Administrer et nylig drikkehistorisk spørreskjema for å vurdere eventuelle endringer i alkoholforbruket siden screeningbesøket. Hvis det er noen klinisk signifikante medisinske funn, varsle sykepleier og forskerpersonale. Sett inn et 20 G IV kateter i en vene i antecubital fossa i den ikke-dominerende armen for alkoholinfusjonen. Fest posisjoneringen, Skyll det inneliggende kateteret med en 5 ml ferdigfylt saltvannsspyling, og dekk kateteret. Bekreft levering av alkohol infusate, inkludert deltakerens navn, alder, kjønn og utløpsdato. Få aliquots fra begge IV-posene og test løsningen for riktig alkoholkonsentrasjonsmengde ved hjelp av et refraktometer. Be deltakeren om å tømme blæren. Administrer baseline mål av interesse. 2. Sett opp IV-pumpe Forsikre deg om at IV-pumpen er koblet til en stikkontakt. Koble standard intravenøs slange til infusjonsposene. Kjør infusjonen gjennom hele lengden av IV-slangen ved hjelp av IV-pumpen for å mette overflaten på det indre slangen og skylle ut eventuelle signifikante luftbobler. Velg nok slangesett mellom deltakerens arm som skal infunderes og IV-pumpe basert på nærhet til badet, slik at deltakeren kan bruke toalettet mens han forblir koblet til IV-pumpen. Koble Ethernet-kabelen fra datamaskinen til pumpen. Slå på pumpen ved å trykke på den grå Power ON-knappen øverst til høyre. Trykk på Voluminfundert-knappen på venstre side. Sørg for at tallene leser null. Hvis tallene ikke leser null, trykker du på Fjern-knappen . Trykk på Alternativer/Rediger-knappen . Trykk på nummer 4 for å velge alternativet for datamaskinkontroll. Bruk pilknappene på den øverste raden på pumpen til å velge Ja , og trykk på Enter. Forsikre deg om at det blinker en datamaskinkontroll øverst på pumpeskjermen. 3. Sett opp den bærbare datamaskinen (figur 1) MERK: Avsnittene nedenfor utføres ved hjelp av programvaren og tilbehøret som er knyttet til CAIS-systemet. Koble Drikke-knappen som deltakeren bruker til å klikke for drinker, til USB-portalen nærmest deltakeren. Kontroller at drikkeknappen er koblet til før programvaren åpnes, ellers vil ikke programvaren oppdage knappen. Sett inn donglen. Velg stasjonen for å skrive inn passordet. Når passordet er akseptert, åpner du stasjonen med tittelen SecuDrive for å få tilgang til programvaren. Dobbeltklikk på programvareikonet. Klikk på Fil > ny økt Opprett et filnavn ved hjelp av ønsket deltakernummer. Lagre dataene på skrivebordet, ikke dongelen, da programvaren kan overbelaste donglen og krasje. Velg PR-eksperimentet fra rullegardinmenyen merket Velg eksperiment. Når oppsettskjermen vises og ber om ytterligere informasjon om deltakeren, fyll ut feltene som ber om deltakeridentifikasjonsnummer, velg “Standard” som studietype, og skriv deretter inn kjønn og alder i de passende merkede feltene. Skriv inn høyde (cm) og vekt (kg) i de obligatoriske feltene ved hjelp av dataene som ble samlet inn tidligere i besøket. Klikk på Send-knappen .MERK: Grafpanelet og “velkommen”-vinduet for deltakeren vises nå på skjermen. Flytt vinduet over til deltakerens skjerm ved å klikke og dra over skjermen. Forstørr til fullskjerm slik at deltakeren kan se den. 4. Progressiv ratio (PR) selvadministrasjonssesjon (figur 2) Tilby deltakerne en badepause før du begynner. Etterpå kobler du IV-slangen fra infusjonsposene til deltakeren. Les instruksjoner til deltakeren.MERK: Instruksjonene bør inneholde hva deltakerne ikke har lov til å gjøre (dvs. lese, jobbe, bruke telefonen), hva som vil skje under eksperimentet, for eksempel serielle tiltak som samles inn, og all informasjon om den økende arbeidsskalaen for å motta drinker. På den bærbare datamaskinen klikker du på Start / Run-knappen øverst på skjermen.MERK: En melding vises på deltakernes skjerm, som informerer dem om å klikke på Drikke-knappen for deres grunningsbelønninger. Be deltakeren om å trykke på drikkeknappen så snart skjermen ber dem om det for sine fire individuelt standardiserte klargjøringsdoser. Minn deltakeren på å begynne å trykke på Drikke-knappen hver gang skjermmeldingen vises, slik at de når forventet BrAC innen 10 minutter.MERK: Hele grunningsfasen skal vare i 10 min. Dosene krever henholdsvis 2, 4, 7 og 10 knappetrykk for å nå ca. 30 mg/dl (0,030 g/dl). Ved 10 min-merket (umiddelbart etter den siste grunningsdrikken), samle BrAC og blodtrykk. Administrer de subjektive responsmålene. Skriv inn BrAC i programvaren ved å trykke Ctrl + B og skrive inn verdien (dvs. 0,030). Dette vil føre til at algoritmen justeres om nødvendig. Gjenta dette trinnet hver gang en BrAC samles inn. La deltakeren hvile i 10 min.MERK: Infusjonssystemet vil fortsette å levere infusjonen med en hastighetsprofil som oppnår en lineær nedstigning i BrAC og vil ikke telle noen knappetrykk før ad-lib-fasen begynner. Ved 20 min-merket samler du BrAC og blodtrykk. Administrer de subjektive responsmålene. Ved 25 minutter-merket, informer deltakeren om at baren er åpen og inkluder eventuelle ytterligere instruksjoner som kreves for eksperimentet. Ikke avbryt arbeidsinnsatsen når du samler tiltak fra deltakeren.MERK: Denne instruksjonen markerer overgangen fra grunning til frivillig selvadministrasjonsfase; Deltakerne jobber nå mot å tjene en belønning når som helst og rate de ønsker eller å pause eller stoppe. Hver drink krever et økende antall knappetrykk før belønningen initieres. Ved 45 min-merket samler du BrAC, blodtrykk og subjektive responsmål. Fortsett å samle subjektive responsmål, blodtrykk og BrAC hvert 15. minutt til 165 min-merket. Angi BrAC-tiltak umiddelbart i systemet for å tilpasse seg eventuelle modelleringsfeil. 5. Slutten av økten Klikk på Data-fanen på programvaren og velg Eksporter.MERK: Systemet vil opprette en . CAS-fil med alle tidsstemplede data som er relevante for eksperimentet, inkludert deltakernummer, datoer, morfometriske data, PBPK-parametere, BrAC-bane, infusjonshastighetsprofil, BrAC-målinger, knappetrykkhistorikk, alkohol brukt, baderomspauser og eventuelle teknikerkommentarer som ble lagt inn under økten. Den. CAS-filen er skrivebeskyttet, men kan brukes til å spille av økten på nytt når som helst i fremtiden. Fjern IV kateteret. Trykk på Voluminfundert-knappen på venstre side av pumpen for å se verdiene. Registrer det totale volumet av infusat som brukes på flytskjemaet. Fjern IV kateteret. Fortsett å samle BrAC hvert 15.-30. minutt til BrAC er under 20 mg/dl (0,02), eller til de studiespesifikke utskrivningskriteriene er oppfylt.MERK: Protokollen slutter her. Følgende trinn er for potensielle feilsøkingsproblemer og dataanalyse. 6. Feilsøking av drikkeknapp Ikke stopp økten hvis drikkeknappen mister forbindelsen med programvaren og ikke lenger trykker på den. Fjern drikkeknappen fra porten og plasser den i en annen port på datamaskinen.MERK: Den opprinnelige porten gjenkjennes ikke lenger av programvaren. Klikk på Vis på programvareskjermen, bla til bunnen og velg Kartdrikkknapper. Etter at et popup-vindu vises på skjermen, velger du Drikke-knappen (signaliserer programvaren sin nye plassering) slik at adressen til knappens nye plassering angis for Drikke-knappen. Velg OK i popup-vinduet på dataskjermen. Trykk på drikkeknappen igjen, og la deltakeren godta drikken .

Representative Results

Frivillige ble forhåndsscreenet via telefonintervju og brakt inn for et første screeningbesøk. En fysisk undersøkelse og medisinsk historie, blodprøver for leverfunksjon og rutinemessig blodkjemi, og en urinskjerm for ulovlige rusmidler ble utført. Nylig drikkehistorie ble vurdert ved hjelp av 90-dagers Timeline Followback (TLFB)31 og Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT)32. Deltakerne ble ekskludert hvis de har noen klinisk signifikante medisinske problemer, bruk av reseptbelagte eller over-the-counter (OTC) medisiner kjent for å samhandle med alkohol de siste 2-4 ukene, levetid eller nåværende diagnose av substans eller alkoholavhengighet; søker for tiden behandling for alkoholforstyrrelser; tilstedeværelse av abstinenssymptomer som er klinisk signifikante (en score >8 på Clinical Institute Withdrawal Assessment (CIWA))33, eller graviditet hos kvinner. Andre IV alkoholadministrasjonsstudier har inkludert deltakere med en livstidsdiagnose av alkoholavhengighet, så vel som aktuelle hvis deltakeren ikke søker behandling. For bedre å forstå alkoholforventningenes rolle på motivasjon for alkoholbelønninger, ble Alcohol Effects Questionnaire (AEFQ)34 administrert. I tillegg ble subjektive responsmål samlet inn ved baseline og serielt i løpet av studieøkten for å undersøke trangen til alkohol ved hjelp av CAIS Experience Questionnaire (CEQ), Alcohol Urge Questionnaire (AUQ)35 og effekten av alkohol ved bruk av Drug Effects Questionnaire (DEQ)36. Målinger av progressivt forholdsarbeid inkluderer totalt antall knappetrykk på tvers av alle belønninger, totalt antall falske knappetrykk (et ufullstendig forsøk på å trykke på knappen / eller trykke raskere enn maksimal hastighet), total belønningstid (mengden tid brukt på å trykke på knappen for alkohol), gjennomsnittlig knappetrykkfrekvens og falsk knappetrykkfraksjon. Andre tiltak inkluderte: topp BrAC, gjennomsnittlig BrAC, totale belønninger opptjent og total etanol konsumert. Disse tiltakene inkluderer ikke grunningsdelen av økten. Data ble analysert ved hjelp av General Linear Model Univariate for å sammenligne IV-ASA-mål for menn og kvinner (tabell 1) og Low Responders and High Responders (tabell 2). Pearsons r-korrelasjonsanalyser ble utført for å sammenligne økt 1 og økt 2 IV-ASA-tiltak (figur 3) og IV-ASA-tiltak med nyere drikkehistoriske tiltak (figur 4). Til slutt ble generelle lineære modell univariate analyser utført for å sammenligne lav- og høyrespondere på mål på alkoholforventning (figur 5) og subjektive responsmål i grunnfasen (figur 6) og for maksimal subjektiv responsskår (figur 7). Ett hundre og femten friske, alkoholfrie deltakere ble rekruttert til denne studien. Seksten deltakere ble ekskludert på grunn av tilgjengelighetsproblemer, åtte på grunn av systemkrasj under 2. infusjonsbesøk, seks på grunn av medisinske årsaker (dvs. lavt blodtrykk, besvimelse, etc.), og en fra ikke å oppfylle inklusjonskriterier (dvs. alkoholavhengighetsdiagnose). Derfor ble totalt 84 deltakere brukt i den endelige analysen. Utvalget var 54,8 % menn (n = 46) og 67,9 % identifisert som hvite/kaukasiske (n = 57). Tabell 3 oppsummerer demografien i analyseutvalget. Effekter av kjønnsforskjeller ble vurdert både på drikkehistoriske tiltak og på sesjonsutfall (tabell 1). Kvinner og menn var ikke signifikant forskjellige på nylige drikkehistoriske tiltak som rapportert av AUDIT og TLFB 90 Days. Når det gjelder øktmål, var den eneste statistisk signifikante kjønnsforskjellen den totale mengden EtOH som ble konsumert. Denne signifikante forskjellen var forventet gitt at menn har større totale totale vannvolumer av alkoholdistribusjon enn kvinner, og disse farmakokinetiske forskjellene justeres for av programmet. Kjønn var en kovariant i alle videre analyser. En delmengde av deltakerne (N = 11) fullførte to identiske økter. Pearsons r-korrelasjonskoeffisienter ble beregnet ved å sammenligne selvadministrasjonsvariabler for økt 1 og økt 2 for topp BrAC, totale oppnådde belønninger, totalt antall knappetrykk og gjennomsnittlig knappetrykkfrekvens. Pearsons r varierte fra 0,81 til 0,96 (P ≤ 0,002). Det var høy test-retest-reliabilitet for progressiv ratio-metoden for alle selvadministrative tiltak (figur 3). Korrelasjonskoeffisienter ble også brukt for å undersøke intern konsistens mellom selvforvaltningstiltak. Pearsons r varierte fra 0,71 til 0,96 (p < 0,01). Som forventet var det totale antallet belønninger sterkt korrelert med topp BrAC, gjennomsnittlig BrAC og total EtOH infundert (data ikke vist). Som forventet var det stor variasjon i selvforvaltningsatferd (figur 8). Ved å sammenligne øktdata med nyere drikkehistorie, fant vi at antall drikkedager de siste 90 dagene var nært knyttet til drikkeadferd i laboratoriet (figur 4). Disse foreningene inkluderer vanlige tiltak som topp BrAC, gjennomsnittlig BrAC (ikke vist i figuren) og total EtOH. De systemspesifikke tiltakene som gjennomsnittlig hastighet og falske knappetrykkfraksjon var også knyttet til nylige drikkehistoriske tiltak. Pearsons r varierte fra 0,257 til 0,314 (p ≤ 0,025). For å evaluere forholdet mellom alkoholsøkende atferd og subjektive responser gjennom hele økten, ble det gjennomført en median splitt (median = 5) på totale belønninger opptjent, noe som ga 2 grupper merket lave respondere og høye respondere. Høye respondere hadde signifikant høyere målinger av drikkehistorikk for totale drikker de siste 90 dagene og antall tunge drikkedager de siste 90 dagene (tabell 2). Som forventet trykket høyere respondere et betydelig større antall ganger for infusjoner i løpet av økten enn lave respondere og brukte mer tid på å jobbe for disse belønningene (alle p-er < 0,001). Subjektive responser ble analysert ved å sammenligne gruppegjennomsnitt ved baseline i PR-primingfasen som i PR-selvadministrasjonsfasen. Lave respondere rapporterte mer generell negativ forventning om alkohol (p = 0,023) ved baseline, inkludert forventninger om kognitiv og fysisk svekkelse (p = 0,022) (figur 5). I primingfasen var lav og høy respons signifikant forskjellig på både CEQ- og DEQ-tiltak (figur 6). Høye respondenter ville ha vært villige til å betale mer penger for sin neste drink (p = 0,038). Lavrespondere følte alkoholen mer etter grunning (p = 0,001) og følte seg mer beruset etter grunning (p < 0,001). I PR-fasen med åpen bar var høy og lav respons signifikant forskjellig på DEQ-mål på “liking” (p = 0,014) og “wanting” (p = 0,001) alkohol (figur 7). Høye respondere hadde et høyere sug etter alkohol, som sett i AUQ total score (p = 0,003). De var også fortsatt villige til å betale mer for sin neste drink på slutten av den åpne baren PR-fasen (p < 0,001). Figur 1: Oppsett av materialer for testøkter. Skjematisk for oppsettet av IV-pumpe, arbeidsknapp, bærbar PC og dataregistreringsskjerm fra programvaren. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet. Figur 2: Tidslinje for hendelser. Tidslinje for priming-økten, ad-lib-økten og innsamlede mål. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet. Figur 3: Test-retest reliabilitet hos n = 11 forsøkspersoner gjennomfører 2 identiske økter. Økt 1 er på x-aksen, og økt 2 er på y-aksen. Det var statistisk signifikante korrelasjoner mellom økt 1 og økt 2 drikkemål for: topp BrAC, totale opptjente belønninger, totalt antall knappetrykk og gjennomsnittlig knappetrykkfrekvens. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet. Figur 4: Nyere drikkehistorikk og økttiltak. Grafisk fremstilling av det statistisk signifikante forholdet mellom tidligere drikkehistorikk ved bruk av 90-dagers tidslinjeoppfølging (TLFB) og drikketiltak under selvadministrasjonsøkten. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet. Figur 5: Forventet alkohol. Alkoholforventningene ved baseline var signifikant forskjellig mellom lave versus høye respondere. Lav respondere forventet mer generelle negative effekter fra alkohol ved baseline og spesielt større kognitiv og fysisk svekkelse som følge av alkohol. *p < 0,05 Klikk her for å se en større versjon av dette tallet. Figur 6: Subjektiv respons etter grunningsfasen. Subjektiv respons ved 20 min-merket var signifikant forskjellig mellom lav versus høy responder. Høye respondenter var villige til å betale mer for sin neste drink etter grunning, som indikert av CEQ. Lav respondere følte alkoholen mer direkte etter priming og følte seg mer beruset, som indikert av DEQ. * p < 0,05; ** p < 0,01; p < 0.001 Klikk her for å se en større versjon av denne figuren. Figur 7: Subjektiv respons i progressiv ratio åpen barfase. Subjektiv respons i åpen bar-fasen var signifikant forskjellig mellom lav versus høy responder. Høye respondenter rapporterte høyere toppscore for å like alkohol og ha lyst på alkohol på DEQ. De rapporterte også høyere toppbehov eller trang til alkohol på AUQ. Høye respondenter var villige til å betale mer for sin neste drink på slutten av den åpne barfasen, som indikert av CEQ. * p < 0,05; ** p < 0,01; p < 0.001 Klikk her for å se en større versjon av denne figuren. Figur 8: BrAC-baner. Grafene dokumenterer de forutsagte BrAC-banene under hele økten (inkludert klargjøringsfasen). Ved 10 minutter-merket oppnådde de fleste deltakerne en 30 mg / dL BrAC, som var ønsket BrAC for grunningsfasen. Variasjonen i selvadministrasjonsfasen gjenspeiler paradigmets følsomhet for forskjeller mellom deltakerne. Klikk her for å se en større versjon av dette tallet. Kvinner (N = 38) Menn (N = 46) Drikke Historie: Totalt antall drinker 92,8 ± 120,7 93,9 ± 72,9 Drikke dager 25.1 ± 12.9 27.7 ± 14.3 Drinker per dag 3.3 ± 2.3 3.4 ± 1.6 Tunge drikkedager 8.9 ± 11.5 6.4 ± 9.1 Session Tiltak: Topp BrAC 34.6 ± 17.7 37.9 ± 21.0 Gjennomsnittlig BrAC 21.4 ± 15.6 23.3 ± 18.7 Totalt antall opptjente belønninger 5.4 ± 3.3 5.5 ± 3.8 Totalt forbruk av EtOH (gram) ** 16.8 ± 7.6 25.6 ± 15.0 Antall knappetrykk 2035.2 ± 2657.1 2940,7 ± 5179,5 Antall falske knappetrykk 445,7 ± 828,2 585,0 ± 1112,4 Total belønningstid 1146,9 ± 1277,3 1460,0 ± 1643,3 Gjennomsnittlig hastighet på knappetrykk 1.9 ± 1.1 2.3 ± 1.6 Falsk knapp trykker brøkdel 0,12 ± 0,12 0,16 ± 0,14 Falsk knapp trykker brøkdel 0,12 ± 0,12 0,16 ± 0,14 Tabell 1: Kjønnsforskjeller i drikketiltak. Det første panelet rapporterer 90 Day Timeline Followback (TLFB) tiltak. Menn og kvinner var ikke signifikant forskjellige (p > 0,05) på noen drikkehistoriske tiltak, noe som indikerer at de drakk på samme måte utenfor laboratoriet. Det andre panelet viser forbruksmålinger for økter. Menn og kvinner var signifikant forskjellige bare på den totale mengden etanol som ble konsumert (**p = 0,005). Denne forskjellen er i samsvar med kjønnsforskjeller i totalt kroppsvann og gjenspeiler sannsynligvis forskjellen i forbruk som trengs for å oppnå sammenlignbare topp BrACs. Lav respons (n = 45) Høy respondere (N = 39) Drikke Historie: Totalt antall drinker* 73,5 ± 48,4 116.4 ± 129.4 Drikke dager 24.8 ± 13.6 28.7 ± 13.7 Drinker per dag 3.2 ± 1.6 3.7 ± 2.3 Dager med mye drikking* 5.7 ± 7.4 9.6 ± 12.6 Session Tiltak: Topp BrAC** 26.4 ± 12.4 47.9 ± 20.0 Gjennomsnittlig BrAC** 12.6 ± 9.5 33.8 ± 17.4 Totalt antall opptjente belønninger** 2.5 ± 1.6 8.7 ± 1.9 Totalt forbruk av EtOH (g) ** 15.2 ± 6.6 29.1 ± 14.4 Antall knappetrykk** 225.1 ± 242.1 5191.8 ± 5046.0 Antall falske knappetrykk** 37.9 ± 75.3 1080,5 ± 1240,9 Total belønningstid(er)** 386,4 ± 961,3 2393,7 ± 1246,9 Gjennomsnittlig frekvens for knappetrykk** 1.7 ± 1.4 2.6 ± 1.4 False Button Trykker-brøk** 0,09 ± 0,11 0,20 ± 0,13 Tabell 2: Lav og høy responder forskjeller i drikkehistorie tiltak. Tabellen rapporterer 90 Day Timeline Followback (TLFB) tiltak og intravenøse selvadministrasjonstiltak (IV-ASA). Low Responders og High Responders var signifikant forskjellige på totale drikker og antall tunge drikkedager (alle p-er < 0,05). Disse forskjellene indikerer at disse deltakerne har forskjellige drikkehistorier som også ble reflektert i deres PR-oppførsel i laboratoriet. Low Responders hadde signifikant lavere IV-ASA tiltak enn High Responders (alle p's < 0,001). Konstruere Gjennomsnittlig ± S.D. (prosent) Sex Kvinnelig 38 (45.2%) Mannlig 46 (54.8%) Rase Hvit 57 (67.9%) Afroamerikansk/svart 12 (14.3%) Asiatisk 9 (10.7%) Blandet løp 5 (6.0%) Ukjent 1 (1.2%) Alder 24.8 ± 3.0 År med utdanning 15.9 ± 3.0 Husholdningenes inntekt Median $ 30,000–$ 39,999 Tabell 3: Demografi for det analytiske utvalget. Denne tabellen gir en oversikt over egenskapene til prøven vår.

Discussion

Denne protokollen gir bevis på at en progressiv forhold intravenøs alkohol selvadministrasjonsprosedyre vellykket måler motivasjon for alkoholforbruk hos mennesker. Metodikken utvider den opprinnelige prekliniske progressive ratio-modellen til mennesker³⁷. Test-retest-resultater indikerer at dette paradigmet gir en pålitelig protokoll for å teste motivasjonen for å søke alkohol på tvers av gjentatte besøk. Denne protokollen er også følsom for variasjon i alkoholforbruksadferd under en økt, tiltak som kan ha potensial til å påvirke motivasjonen for alkohol, for eksempel alkoholforventninger, og å knytte forskjeller i nyere drikkehistorie og kan gjenspeile subjektive reaksjoner på alkohol innen økten. Støtte for effektiviteten av denne prosedyren har også blitt publisert andre steder, og viser større subjektiv respons når det gjelder ønske om mer alkohol^27,28,29,38 og større forbruk av alkohol ³⁹.

Fordi intravenøs administrering av alkohol er kombinert med individualiserte PBPK-baserte beregninger av infusjonshastigheten, oppnås en signifikant forbedring av orale alkoholmetoder (som kan ha en 3-4 ganger forskjell)¹⁹. CAIS reduserer signifikant disse interindividuelle forskjellene i distribusjon og eliminering av alkohol ved å omgå gastrointestinal absorpsjon. Ved hjelp av den tidligere nevnte PBPK-modellbaserte algoritmen²⁰, foreskriver systemet deretter den inkrementelle banen til BrAC, som deretter kan justeres av etterforskeren for deres spesifikke protokoll^22,23,27.

Denne protokollen gir en plattform for alkoholforbruk som er enkel å endre for å matche egenskapene som studeres i deltakergruppen, og kan justeres for å gjenspeile spørsmålet om interesse. For eksempel var inkluderingen av en primingfase spesifikk for denne studien; Andre alternativer er å fjerne grunningsfasen eller å gi et bestemt målnivå eller eksponering. Slike modifikasjoner inkluderer justeringer av belønningsegenskapene, arbeidet som kreves for å oppnå en belønning, tidspunktet for alkohollevering, lengden på studien, sikkerhetsavskjæring og muligheten til å inkludere en alternativ belønning, vanligvis placebo (f.eks. Saltvann).

I eksperimenter med inntak av alkohol begrenser hensynet til sikkerhet mengden alkohol som er tilgjengelig for deltakeren for levering i løpet av en studie; den resulterende toppen BrAC er vanligvis mye lavere enn en deltaker ville konsumere utenfor laboratoriet. Ved hjelp av intravenøs infusjon kombinert med individualisert, sanntids PBPK-modellering av den fremtidige banen til BrAC, styrer systemet eksponeringen. En sikkerhetsgrense kan foreskrives, og alle deltakere har tilgang til topp BrACs som er typiske for overstadig drikking hvis de velger. For tiden anbefalte sikkerhetsgrenser er 120 mg / dL i moderate drikkere, 150 mg / dL i tunge drikkere og 180 mg / dL i avhengige drikkere. I paradigmet for fri tilgang vil noen drikkere fortsatt nå og opprettholde disse grensene. I PR-paradigmet kan den høyeste BRAC-eksponeringen begrenses ved å spesifisere rekkefølgen av arbeidssettkrav, gitt den valgte inkrementelle belønningseksponeringen. Ved å bruke en progressiv forholdsmetode, er resultatet som brukes til å måle ønsket om alkohol, mengden arbeid som produseres for å motta eksponering for alkohol som tilfredsstiller det ønsket. I tillegg kan måling av falske knappetrykk være en begrensning. Andre faktorer kan påvirke antall falske knappetrykk, for eksempel tretthet, hvilken type knapp som brukes (vår knapp versus et museklikk) eller alkoholforgiftning. Variasjoner av denne tilnærmingen som anvendt av Plawecki og medarbeidere har blitt brukt til å overvinne denne begrensningen ved hjelp av en modifisert PR-oppgave kalt Constant Attention Task (CAT)^25,26.

Den viktigste begrensningen er mangelen på en naturalistisk innstilling, da denne prosedyren vanligvis gjøres på sykehus eller laboratorium og bruker en metode for alkoholadministrasjon utenfor deltakerens erfaring. Mer fordelaktig, ved å eliminere miljømessige signaler for alkoholforbruk, gir disse begrensningene eksperimentene fleksibiliteten til å introdusere disse elementene tilbake i eksperimentet. For eksempel kan dataskjermen formateres til å inkludere en barinnstilling, rommet der eksperimentet utføres, kan endres for å vises mer som en bar, olfaktoriske tegn på alkohol eller visuelle tegn på alkohol kan også introduseres.

Betydningen av denne metoden er at den gir direkte kontroll over inkrementell BrAC-eksponering, noe som gir rekkevidde og fleksibilitet når det gjelder alkohollevering som orale alkoholmetoder ikke kan gi. Det er viktig at dette intravenøse alkoholadministrasjonsparadigmet med progressivt forhold oversetter arbeidsinnsats til eksponeringer som er konsistente innenfor og på tvers av deltakerne og gir lett målbare resultater. Oppsettfilen som definerer arbeidssekvenser og inkrementelle belønningseksponeringer er enkel å endre og skreddersy for eksperimenter. En alternativ metode for forskrivning av arbeid som bruker IV-alkohol og progressivt forhold inkluderer en oppmerksomhetskomponent^25,26. Denne metoden krever at deltakeren jobber for alkoholen basert på å utføre en oppgave som krever konstant oppmerksomhet for å utføre vellykket. Denne metoden tilpasser seg for å kompensere for både effekten av alkohol og tretthet.

En av de viktigste applikasjonene for denne metoden er medisinutvikling i laboratorieinnstillingen. Anvendelsen av dette systemet til relevante kliniske populasjoner er en svært lovende og viktig retning for å bestemme effektiviteten av medisiner på motivasjon for alkoholbelønninger. Test-retest av denne protokollen støtter påliteligheten av tiltakene, mens progressivt forhold letter bekymringen for tyngre drikkere som når BrAC-taket, samtidig som det opprettholdes et tiltak som direkte adresserer motivasjonen for å søke alkohol. Videre kan bruken av denne protokollen gi en bedre mulighet til å undersøke genetiske og miljømessige determinanter for alkoholsøking.

Materials

Alcohol Infusate	AKORN Pharmaceuticals	https://www.akorn.com/	95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote
Breath Alcohol Meter  Draeger models 6820 or 5820	Draeger Safety Diagnostics	https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820	To collect breathalyzer readings
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS)	Indiana University		To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki
Digital Refractometer	Atago	PR-32α (atago-usa.com)	To test the alcohol concentration of the infusate
Griffin Powermate buttons	CDW Government Inc.		Item was discontinued 2018; currently working on a replacement
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump	Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA	http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/	Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website.
Laptop/Computer	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook _type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22)	OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment.
Secure Dongle	SecuTech	https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb	For CAIS software and data storage
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M	CDW Government Inc.	StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M – ICUSB232V2 – – (cdwg.com)	To connect laptop to IV pump
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter	CDW Government Inc.	StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter – ICUSB232C2 – – (cdwg.com)	To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh	To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh	To connect laptop to IV pump
USB extension cable 12'	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh	To connect and extend the button in reach of the participant
VGA Cable 12'	BestBuy	https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115	To  connect monitor to laptop