Мотивация для вознаграждения за алкоголь: предикторы внутривенного самостоятельного введения алкоголя с прогрессивным соотношением у людей

Summary

Это исследование направлено на то, чтобы показать, что парадигма компьютерной алкогольно-инфузионной системы прогрессивного соотношения (CAIS) является надежным и чувствительным методом, который может быть использован для изучения мотивирующих свойств, связанных с самостоятельным введением алкоголя у людей.

Abstract

Парадигма самоуправления Progressive Ratio (PR) является распространенным доклиническим методом, используемым для изучения мотивации к препарату, приписываемой тяге, вознаграждению или облегчению негативного аффекта. Компьютерная система инфузии алкоголя (CAIS) обеспечивает внутривенное самостоятельное введение алкоголя у людей. Эта система предоставляет исследователю контроль над траекторией каждой добавочной концентрации алкоголя в выдыхаемом воздухе (BrAC) и максимальным BrAC, разрешенным в сеансе. Эта парадигма позволяет участникам зарабатывать эти алкогольные награды, используя последовательность нажатий кнопок, указанных исследователем. Система использует физиологически основанный алгоритм на основе фармакокинетической модели для достижения одинакового инкрементного воздействия BrAC у каждого участника. Участники (n = 11) приняли участие в двух идентичных сессиях для проверки надежности теста-повторного теста, а дополнительная группа (n = 73) завершила одну сессию. Сессии начинались с 25-минутной фазы прайминга: участникам было поручено нажимать кнопку все большее количество раз за вознаграждение, накапливая четыре стандартизированные инкрементные траектории BrAC. Вторая фаза включала в себя ad-lib, PR-парадигму продолжительностью 125 минут. Каждая награда требовала увеличения количества нажатий кнопок. Показатели самоуправления включали: средний и пик BrAC, общее количество заработанных вознаграждений, общее количество граммов этанола, потребляемого на единицу общей воды в организме, общее количество нажатий кнопок и среднюю скорость нажатия кнопки. Показатели самоуправления были сильно коррелированы как между сессиями, так и внутри них, демонстрируя надежность и внутреннюю согласованность тестов и повторного тестирования. Недавняя история употребления алкоголя была тесно связана с мерами по самоуправлению; более пьющие люди предпочли большее самостоятельное употребление алкоголя. Эти результаты указывают на надежность и чувствительность этого метода внутривенного самостоятельного введения алкоголя с прогрессивным соотношением для оценки мотивационных свойств алкоголя, с потенциалом для улучшения тестирования эффективности новых лекарств, которые, как считается, уменьшают потребление алкоголя. Этот метод может быть использован для понимания генетических и экологических детерминант самостоятельного введения алкоголя у человека.

Introduction

Аддиктивные свойства наркотиков могут быть оценены с помощью парадигм самоуправления. Парадигмы самоуправления были использованы для изучения развития алкогольной зависимости на животных моделях ^1,2,3, а также эффективности препаратов, применяемых для лечения алкогольной зависимости путем снижения употребления алкоголя у лиц ^4,5,6. С целью оценки мотивационных свойств алкоголя была разработана парадигма графика прогрессивного соотношения (PR) с использованием внутривенного алкоголя. Графики PR требуют заранее определенного, увеличивающегося объема работы для получения следующего вознаграждения. Последний выполненный уровень работы для получения вознаграждения (total заработанных вознаграждений) называется переломным моментом (BP). Таким образом, BP является мерой мотивации для этого подкрепления.

Доклинические исследования использовали парадигму ГРАФИКА PR для оценки различных факторов, участвующих в мотивации к работе на этанол, таких как сигма-рецепторы ^7,8, глюкокортикоидный рецептор⁹, генетические детерминанты¹⁰, а также скрининг на молекулярные мишени для разработки лекарств¹¹. Исследования на людях были менее обширными в использовании парадигмы PR для характеристики мотивации поиска алкоголя, хотя она использовалась для изучения других наркотиков злоупотребления, таких как героин и кокаин^12,13.

Исследования алкоголя на людях, использующие график PR, в основном использовали методы самостоятельного введения перорального алкоголя, изучая влияние налтрексона¹⁴, а также роль дофамина¹⁵ и никотина¹⁶ в самостоятельном приеме алкоголя. В этих исследованиях алкоголь обычно вводится путем проглатывания смеси алкоголя в различных концентрациях в различных транспортных средствах и часто проводится в «лабораторных условиях бара». Они предлагают либо «стандартизированные напитки», которые содержат фиксированное количество алкоголя на напиток, либо скорректированное с учетом массы тела количество алкоголя на напиток 4,5,6,17,18, как правило, устанавливая максимальное воздействие. Парадигмы приема PR сталкиваются с несколькими трудностями, связанными с дозированием. Существенная вариабельность в абсорбции и меньшие количества в распределении и метаболизме алкоголя среди участников означают, что инкрементная траектория BrAC после потребления каждого вознаграждения не может контролироваться или стандартизироваться. Количество предоставляемого алкоголя должно быть ограничено таким образом, чтобы совокупный BrAC самого быстрого поглотителя не превышал безопасных пределов¹⁹. Мотивация к поиску алкоголя также подвержена изменениям в ожиданиях и опыте участников в отношении используемых характеристик напитка.

Альтернативный подход включает внутривенное (IV) введение алкоголя. Описанный здесь способ внутривенной системы самостоятельного введения спирта использует физиологически обоснованную фармакокинетическую (ПБПК) модель для непрерывного расчета точных скоростей инфузии, необходимых для получения указанного BrAC. Параметры модели PBPK индивидуализированы на основе известных значений возраста, пола, роста и веса. Компенсация индивидуальных различий в фармакокинетике алкоголя и избежание изменчивости абсорбции позволяет напрямую контролировать инкрементное воздействие алкоголя довольно вторично через его дозирование. Эта корректировка в режиме реального времени предоставляет экспериментатору контроль над временным течением инкрементного BrAC человека до любой желаемой скорости, уровня и продолжительности воздействия^20,21. Инкрементные воздействия одинаковы для каждого участника, что дает парадигму, в которой изменение общей траектории отражает изменение мотивации участника, а не фармакокинетические вариации. Поскольку эта система внутривенного самостоятельного введения алкоголя вычисляет будущий временной курс BrAC в режиме реального времени, инициирование вознаграждения, которое превысило бы установленный предел безопасности, может быть исключено²². Таким образом, каждый участник пользуется безопасным доступом ко всему диапазону воздействия, предназначенному для эксперимента. При внутривенном введении участник также не имеет опыта, на котором можно было бы основывать ожидания последствий употребления алкоголя, кроме эффекта алкоголя.

Предыдущие исследования внутривенного самостоятельного введения алкоголя с использованием парадигмы свободного доступа продемонстрировали высокую вариабельность между людьми в поведении самостоятельного введения²³ и высокую надежность теста-ретеста при повторных сеансах у здоровых независимых пьющих²⁴. Внутривенное самостоятельное введение алкоголя использовалось в пилотном исследовании, в котором использовалась задача внимания в качестве требуемой формы работы. Исследование пришло к выводу, что парадигма эффективна для выявления взаимодействия между генотипом и лечением лоразепамом в мотивации поиска алкоголя²⁵. Последующая работа выявила половые различия в ответ на воздержание²⁶. Эта модель показала, что является человеческой трансляционной параллельной моделью для доклинического «желаемого» поведения²⁷. Другое исследование с использованием этой системы показало, что те, кто индуцировался в состоянии негативного настроения, которые демонстрировали более высокие отрицательные показатели срочности, имели более высокую точку останова и более высокую кумулятивную работу с гендерно-специфическими эффектами^28,29.

В текущем исследовании награды BrAC доставлялись путем введения 6% V/V раствора этанола через вену в докубитальной ямке локтевого сустава³⁰. Работа определялась количеством нажатий кнопок, необходимых для получения постепенного увеличения BrAC. Количество нажатий кнопок увеличивалось для каждого последующего вознаграждения. К тому времени, когда участник работал за свою^10-ю награду, он должен был нажать кнопку 1 600 раз, а для^15-й — почти 10 000 раз. Каждая награда включала увеличение на 7,5 мг / дл по сравнению с текущим BrAC, повышаясь со скоростью 3,0 мг / дл в минуту в течение 2,5 мин, а затем снижаясь со скоростью -1,0 мг / дл в минуту до начала следующего вознаграждения. Первые 25 мин состояли из четырех грунтовочных воздействий, вызванных интервалом 2,5 мин, т.е. получение всех четырех грунтовочных воздействий в течение первых 10 мин, что приводило к пику BrAC, близкому к 30 мг/дл. Эта процедура позволила участнику испытать алкогольное вознаграждение, а также попрактиковаться в использовании кнопки. Затем участник отдыхал 15 минут. После этого 25-минутного интервала прайминга начался pr-период ad-lib продолжительностью 2 часа. Показатели самоуправления включали: средний и пик BrAC, общее количество заработанных вознаграждений, общее количество граммов EtOH, потребляемых на единицу общей воды в организме, общее количество нажатий кнопок и среднюю скорость нажатия кнопки.

На сегодняшний день было проведено небольшое количество исследований по графикам PR с алкоголем у людей и меньше с использованием внутривенного алкоголя. Поэтому исследование было направлено на разработку модели с графиком PR с использованием компьютерной системы самоуправления, на которую люди будут реагировать. Вторая цель состояла в том, чтобы оценить надежность теста-повторного теста на показатели PR-алкоголя, такие как воздействие BrAC в результате самостоятельного введения алкоголя и реакции у независимых здоровых участников. Третья цель состояла в том, чтобы изучить влияние недавней истории употребления алкоголя и секса на это поведение при самостоятельном употреблении алкоголя. Поскольку инкрементное воздействие BrAC было одинаковым у всех участников, можно было оценить влияние этих факторов, а также индивидуальные реакции на алкоголь. Другими факторами, представляющими интерес, были показатели личности и ожидания.

Демонстрируя повторяемость реакции человека на график PR и его чувствительность к различным детерминантам (таким как недавняя история употребления алкоголя), эта парадигма может быть квалифицирована для оценки эффективности лекарств по мотивации расстройства, связанного с употреблением алкоголя, а также роли генетики в расстройстве, связанном с употреблением алкоголя. Этот лабораторный подход улучшит понимание как генетических, так и экологических детерминант поведения при самостоятельном введении алкоголя и мотивации к употреблению алкоголя.

Protocol

Этот протокол следует руководящим принципам Комитета по этике исследований человека Национального института здравоохранения. 1. Первоначальные сестринские мероприятия и настройка Выполните тест на алкотестере, чтобы обеспечить нулевой BrAC. Возьмите жизненно важные вещества, представляющие интерес, такие как температура, частота дыхания, кровяное давление и частота сердечных сокращений. Подтвердите возраст и пол. Возьмите рост (см) и вес (кг). Соберите образец мочи для скрининга мочи на наркотики для всех участников. Запустите тест мочи на бета-ХГЧ для женщин. Убедитесь, что оба являются отрицательными, чтобы продолжить исследование. Обеспечьте участников стандартизированной метаболической пищей из 350 ккал. Заполните краткую историю болезни, чтобы определить любые недавние посещения больницы, болезни, новые лекарства с момента их скрининга на предмет любых изменений, которые могут значительно повлиять на их безопасность во время исследования и качество собранных данных. Введите недавнюю анкету истории употребления алкоголя для оценки любых изменений в потреблении алкоголя с момента их скринингового визита. Если есть какие-либо клинически значимые медицинские результаты, предупредите сестринский и исследовательский персонал. Вставьте катетер 20 г IV в вену в антекубитальной ямке недоминирующей руки для инфузии спирта. Закрепите позиционирование, промойте внутренний катетер 5 мл предварительно заполненного солевым раствором и закройте катетер. Подтвердите доставку алкогольного настоя, включая имя участника, возраст, пол и дату истечения срока годности. Получите аликвоты из обоих пакетиков для капельниц и проверьте раствор на правильное количество концентрации спирта с помощью рефрактометра. Попросите участника опорожнить мочевой пузырь. Администрирование базовых показателей, представляющих интерес. 2. Настройка iv насоса Убедитесь, что насос IV подключен к розетке. Подключите стандартную внутривенную трубку к инфузионным мешкам. Пропустите инфузию по всей длине внутривенной трубки с помощью внутривенного насоса, чтобы насытить внутреннюю поверхность трубки и смыть любые значительные пузырьки воздуха. Выберите достаточное количество трубок между рукой участника для инфузии и капельным насосом в зависимости от близости к ванной комнате, чтобы участник мог использовать туалет, оставаясь подключенным к насосу IV. Подключите кабель Ethernet от компьютера к насосу. Включите насос, нажав серую кнопку Power ON в правом верхнем углу. Нажмите кнопку Volume Infused с левой стороны. Убедитесь, что цифры равны нулю. Если числа не считываются с нуля, нажмите кнопку Очистить . Нажмите кнопку Параметры/Изменить . Нажмите цифру 4 , чтобы выбрать опцию управления компьютером. Используйте кнопки со стрелками в верхней строке насоса, чтобы выбрать Да и нажать Клавишу ВВОД. Убедитесь, что в верхней части экрана насоса мигает компьютерный элемент управления . 3. Настройка ноутбука (рисунок 1) ПРИМЕЧАНИЕ: Приведенные ниже разделы выполняются с использованием программного обеспечения и аксессуаров, связанных с системой CAIS. Подключите кнопку «Выпить », которую участник использует для нажатия на напитки, к ближайшему к участнику USB-порталу. Убедитесь, что кнопка Drink подключена перед открытием программного обеспечения, иначе программное обеспечение не обнаружит кнопку. Вставьте ключ. Выберите диск для ввода пароля. Как только пароль будет принят, откройте диск secuDrive для доступа к программному обеспечению. Дважды щелкните значок программного обеспечения. Нажмите файл > новый сеанс Создайте имя файла, используя требуемый номер участника. Сохраняйте данные на рабочем столе, а не на ключе, так как программное обеспечение может перегрузить ключ и аварийно завершить работу. Выберите PR-эксперимент в раскрывающемся меню с надписью Выбрать эксперимент. Когда появится экран настройки с запросом дополнительной информации об участнике, заполните поля, запрашивающие идентификационный номер участника, выберите «Стандартный» в качестве типа исследования, затем введите пол и возраст в соответствующие поля. Введите рост (см) и вес (кг) в обязательные поля, используя данные, собранные ранее в ходе посещения. Нажмите на кнопку Отправить .ПРИМЕЧАНИЕ: Теперь на экране появится графическая панель и окно “приветствие” для участника. Переместите окно на монитор участника, щелкнув и перетащив его по экрану. Увеличьте до полноэкранного режима, чтобы участник мог его увидеть. 4. Сессия самоуправления прогрессивного соотношения (PR) (рисунок 2) Предложите участникам перерыв в ванной перед началом. После этого подключите внутривенную трубку из инфузионных пакетов к участнику. Прочитайте инструкцию участнику.ПРИМЕЧАНИЕ: Инструкции должны включать в себя то, что участникам не разрешается делать (т.е. читать, делать работу, использовать свой телефон), что произойдет во время эксперимента, например, собранные серийные меры, и любую информацию, касающуюся увеличения масштабов работы для получения напитков. На ноутбуке нажмите кнопку «Пуск/Запуск» в верхней части экрана.ПРИМЕЧАНИЕ: На мониторе участников появляется подсказка, информирующая их о необходимости нажать кнопку «Выпить» для получения наград. Попросите участника нажать кнопку Drink , как только монитор предложит ему получить четыре индивидуально стандартизированные дозы прайминга. Напомните участнику, чтобы он начал нажимать кнопку Drink каждый раз, когда появляется приглашение на экране, чтобы он достиг ожидаемого BrAC в течение 10 минут.ПРИМЕЧАНИЕ: Вся фаза грунтовки должна длиться 10 минут. Дозы требуют 2, 4, 7 и 10 нажатий кнопок соответственно, чтобы достичь примерно 30 мг / дл (0,030 г / дл). На отметке 10 мин (сразу после последнего грунтовочного напитка) соберите BrAC и артериальное давление. Администрируйте субъективные меры реагирования. Введите BrAC в программное обеспечение, нажав Ctrl + B и введя значение (т.е. 0.030). Это приведет к тому, что алгоритм будет скорректирован при необходимости. Повторяйте этот шаг при каждом сборе BrAC. Дайте участнику отдохнуть в течение 10 минут.ПРИМЕЧАНИЕ: Инфузионная система будет продолжать доставлять инфузию с профилем скорости, который достигает линейного спуска в BrAC и не будет учитывать нажатия кнопок до начала фазы ad-lib. На отметке 20 минут соберите BrAC и артериальное давление. Администрируйте субъективные меры реагирования. На отметке в 25 минут сообщите участнику, что бар открыт, и включите все дальнейшие инструкции, необходимые для эксперимента. Не прерывайте трудовые усилия при сборе мер с участника.ПРИМЕЧАНИЕ: Данная инструкция знаменует собой переход от фазы прайминга к фазе добровольного самоуправления; В настоящее время участники работают над тем, чтобы заработать вознаграждение в любое время и ставку, которые они пожелают, или сделать паузу, или остановиться. Каждый напиток требует увеличения количества нажатий кнопок перед началом вознаграждения. На отметке 45 минут соберите BrAC, артериальное давление и субъективные показатели реакции. Продолжайте собирать субъективные показатели реакции, артериальное давление и BrAC каждые 15 минут до отметки в 165 минут. Немедленно вводите меры BrAC в систему, чтобы адаптироваться к любым ошибкам моделирования. 5. Окончание сессии Перейдите на вкладку Данные в программном обеспечении и выберите Экспорт.ПРИМЕЧАНИЕ: Система создаст файл . CAS файл всех данных с отметками времени, относящихся к эксперименту, включая номер участника, даты, морфометрические данные, параметры PBPK, траекторию BrAC, профиль скорости инфузии, измерения BrAC, историю нажатия кнопок, использованный алкоголь, перерывы в ванной комнате и любые комментарии техников, введенные во время сеанса. Тем. Файл CAS защищен от записи, но может быть использован для воспроизведения сеанса в любой момент в будущем. Удалите внутривенный катетер. Нажмите кнопку Volume Infused в левой части насоса, чтобы увидеть значения. Запишите общий объем использованного инфузии на технологической схеме. Удалите внутривенный катетер. Продолжайте собирать BrAC каждые 15-30 мин до тех пор, пока BrAC не будет ниже 20 мг / дл (0,02) или до тех пор, пока не будут выполнены критерии выделения, специфичные для исследования.ПРИМЕЧАНИЕ: На этом протокол заканчивается. Следующие шаги предназначены для устранения потенциальных проблем с устранением неполадок и анализа данных. 6. Устранение неполадок с кнопкой напитка Не останавливайте сеанс, если кнопка Drink теряет связь с программным обеспечением и больше не реагирует на нажатие. Извлеките кнопку Drink из порта и поместите ее в другой порт компьютера.ПРИМЕЧАНИЕ: Исходный порт больше не распознается программным обеспечением. Нажмите «Вид» на экране программного обеспечения, прокрутите вниз и выберите «Кнопки карты напитков». После появления всплывающего окна на экране нажмите кнопку Drink (сигнализируя программному обеспечению о его новом местоположении), чтобы для кнопки Drink был введен адрес нового местоположения кнопки. Нажмите кнопку ОК во всплывающем окне на экране компьютера. Нажмите кнопку «Выпить» еще раз, и пусть участник примет напиток.

Representative Results

Добровольцы были предварительно проверены с помощью телефонного интервью и доставлены для первоначального скринингового визита. Были проведены физический осмотр и история болезни, анализы крови на функцию печени и обычный химический анализ крови, а также скрининг мочи на незаконные наркотики. Недавняя история употребления алкоголя оценивалась с использованием 90-дневного Timeline Followback (TLFB)31 и теста идентификации расстройств, связанных с употреблением алкоголя (AUDIT)32. Участники были исключены, если у них есть какие-либо клинически значимые медицинские проблемы, использование рецептурных или безрецептурных (OTC) лекарств, которые, как известно, взаимодействуют с алкоголем в течение последних 2-4 недель, пожизненный или текущий диагноз субстанциальной или алкогольной зависимости; в настоящее время обращается за лечением расстройств, связанных с употреблением алкоголя; наличие симптомов отмены, которые являются клинически значимыми (оценка >8 по оценке отмены клинического института (CIWA))33, или беременность у женщин. Другие исследования внутривенного введения алкоголя включали участников с пожизненным диагнозом алкогольной зависимости, а также текущий, если участник не ищет лечения. Чтобы лучше понять роль ожиданий алкоголя в мотивации к вознаграждению за алкоголь, был введен опросник по воздействию алкоголя (AEFQ)34 . Кроме того, субъективные показатели ответа были собраны на исходном уровне и последовательно во время исследовательской сессии для изучения стремления к алкоголю с использованием опросника опыта CAIS (CEQ), опросника побуждения к алкоголю (AUQ)35 и эффектов алкоголя с использованием опросника о влиянии наркотиков (DEQ)36. Показатели прогрессивного соотношения работы включают общее количество нажатий кнопок во всех наградах, общее количество ложных нажатий кнопок (неполная попытка нажать кнопку / или нажатие быстрее максимальной скорости), общее время вознаграждения (количество времени, затраченного на нажатие кнопки для алкоголя), среднюю скорость нажатия кнопки и долю ложного нажатия кнопки. Другие показатели включали: пик BrAC, средний BrAC, общее количество заработанных вознаграждений и общее потребление этанола. Эти меры не включают в себя грунтовочную часть сеанса. Данные были проанализированы с использованием univariate общей линейной модели для сравнения показателей IV-ASA для мужчин и женщин (таблица 1) и лиц с низким и высоким уровнем реагирования (таблица 2). Корреляционный анализ Пирсона r был проведен для сравнения показателей IV-ASA сессии 1 и сессии 2 (рисунок 3) и показателей IV-ASA с недавними показателями истории употребления алкоголя (рисунок 4). Наконец, был проведен одномерный анализ общей линейной модели для сравнения показателей ожидаемого алкоголя с низким и высоким уровнем ответов (рисунок 5) и субъективных показателей реакции во время фазы прайминга (рисунок 6) и для пиковых показателей субъективного ответа (рисунок 7). Сто пятнадцать здоровых, не зависимых от алкоголя участников были набраны для этого исследования. Шестнадцать участников были исключены из-за проблем с доступностью, восемь из-за сбоев системы во время2-го инфузионного визита, шесть по медицинским причинам (например, низкое кровяное давление, обморок и т. Д.), И один из-за несоответствия критериям включения (т. Е. Диагноз алкогольной зависимости). Поэтому в конечном счете было использовано в общей сложности 84 участника. Выборка состояла из 54,8% мужчин (n = 46) и 67,9% были идентифицированы как белые/кавказцы (n = 57). В таблице 3 обобщены демографические данные аналитической выборки. Влияние половых различий оценивалось как на показатели истории употребления алкоголя, так и на результаты сеанса (таблица 1). Женщины и мужчины существенно не отличались по недавним показателям истории употребления алкоголя, как сообщается в AUDIT и TLFB 90 Days. Что касается сессионных измерений, единственной статистически значимой разницей между полами было общее количество потребляемого EtOH. Эта существенная разница была ожидаемой, учитывая, что самцы имеют большие общие объемы распределения алкоголя в организме, чем женщины, и эти фармакокинетические различия корректируются программой. Секс был ковариантом во всех дальнейших анализах. Подмножество участников (N = 11) завершило две идентичные сессии. Коэффициенты корреляции r Пирсона были рассчитаны путем сравнения переменных самоадминистрирования сессии 1 и сессии 2 пика BrAC, общего количества заработанных вознаграждений, общего количества нажатий кнопок и средней скорости нажатия кнопки. R Пирсона колебался от 0,81 до 0,96 (P ≤ 0,002). Для всех мер самоуправления наблюдалась высокая надежность теста-повторного тестирования для метода прогрессивного соотношения (рисунок 3). Коэффициенты корреляции также использовались для изучения внутренней согласованности между мерами самоуправления. R Пирсона колебался от 0,71 до 0,96 (p < 0,01). Как и ожидалось, общее количество вознаграждений было сильно коррелировано с пиковым BrAC, средним BrAC и общим количеством EtOH (данные не показаны). Как и ожидалось, наблюдалась существенная вариативность поведения при самоуправлении (рисунок 8). Сравнивая данные сеанса с недавней историей употребления алкоголя, мы обнаружили, что количество дней употребления алкоголя за последние 90 дней было тесно связано с поведением употребления алкоголя в лаборатории (рисунок 4). Эти ассоциации включают регулярные показатели, такие как пик BrAC, средний BrAC (не показанный на рисунке) и общий EtOH. Специфичные для системы показатели, такие как средняя скорость и доля ложных нажатий кнопок, также были связаны с недавними показателями истории употребления алкоголя. R Пирсона колебался от 0,257 до 0,314 (p ≤ 0,025). Чтобы оценить взаимосвязь между поведением, ищущим алкоголь, и субъективными реакциями на протяжении всей сессии, было проведено медианное разделение (медиана = 5) по общему количеству заработанных вознаграждений, в результате чего 2 группы с низким ответом и высокими респондентами. Люди с высоким уровнем реагирования имели значительно более высокие показатели истории употребления алкоголя по общему количеству напитков за последние 90 дней и количеству дней употребления алкоголя за последние 90 дней (таблица 2). Как и ожидалось, респонденты с более высоким уровнем реагирования нажимали значительно большее количество раз на инфузии во время сеанса, чем респонденты с низким уровнем реагирования, и тратили больше времени на работу за эти вознаграждения (все p < 0,001). Субъективные ответы были проанализированы путем сравнения групповых средств на исходном уровне во время фазы прайминга PR и на этапе самоадминистрирования PR. Респонденты с низкими респондентами сообщили о более общем отрицательном ожидаемом алкоголе (p = 0,023) на исходном уровне, включая ожидания когнитивных и физических нарушений (p = 0,022) (рисунок 5). Во время фазы прайминга низкие и высокие респонденты значительно отличались как по показателям CEQ, так и по DEQ (рисунок 6). Респонденты с высоким уровнем реагирования были бы готовы заплатить больше денег за свой следующий напиток (p = 0,038). Люди с низким уровнем реагирования чувствовали алкоголь больше после прайминга (p = 0,001) и чувствовали себя более пьяными после прайминга (p < 0,001). Во время фазы PR с открытым баром высокие и низкие респонденты значительно отличались по показателям DEQ «симпатии» (p = 0,014) и «потребления» (p = 0,001) алкоголя (рисунок 7). У людей с высоким уровнем реагирования была более высокая тяга к алкоголю, как видно из общего балла AUQ (p = 0,003). Они также по-прежнему были готовы платить больше за свой следующий напиток в конце фазы PR открытого бара (p < 0,001). Рисунок 1: Настройка материалов тестовой сессии. Схема настройки iv насоса, рабочей кнопки, ноутбука и экрана ввода данных из программного обеспечения. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка. Рисунок 2: Временная шкала событий. Хронология сеанса подготовки, сеанса ad-lib и собранных мер. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка. Рисунок 3: Надежность теста-повторного теста у n = 11 субъектов, проводящих 2 одинаковых сеанса. Сеанс 1 находится на оси x, а сеанс 2 — на оси Y. Были статистически значимые корреляции между показателями употребления алкоголя в сеансе 1 и сеансе 2 для: пика BrAC, общего количества заработанных вознаграждений, общего количества нажатий кнопок и средней скорости нажатия кнопок. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка. Рисунок 4: Недавняя история употребления алкоголя и показатели сеансов. Графическое представление статистически значимой взаимосвязи между прошлой историей употребления алкоголя с использованием 90-дневной временной шкалы Followback (TLFB) и показателями употребления алкоголя во время сеанса самостоятельного введения. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка. Рисунок 5: Ожидаемое употребление алкоголя. Ожидаемые показатели алкоголя на исходном уровне значительно отличались между людьми с низким и высоким уровнем ответов. Респонденты с низкими респондентами ожидали более общих негативных эффектов от алкоголя на исходном уровне и, в частности, больших когнитивных и физических нарушений в результате употребления алкоголя. *p < 0.05 Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка. Рисунок 6: Субъективная реакция после фазы грунтовки. Субъективный ответ на отметке 20 минут значительно отличался между респондентами с низким и высоким ответом. Респонденты с высоким откликом были готовы платить больше за свой следующий напиток после прайминга, как указано CEQ. Люди с низкими реакциями чувствовали алкоголь более непосредственно после прайминга и чувствовали себя более опьяненными, как указано в DEQ. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0.001 Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка. Рисунок 7: Субъективная реакция во время фазы открытого бара с прогрессивным соотношением. Субъективная реакция во время фазы открытого бара значительно отличалась от низкой и высокой реакции. Респонденты с высокими респондентами сообщили о более высоких пиковых показателях за симпатию к алкоголю и желание выпить алкоголь на DEQ. Они также сообщили о более высокой пиковой тяге или побуждении к алкоголю на AUQ. Респонденты были готовы заплатить больше за свой следующий напиток в конце фазы открытого бара, как указано CEQ. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0.001 Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка. Рисунок 8: Траектории BrAC. Графики документируют прогнозируемые траектории BrAC в течение всего сеанса (включая фазу грунтования). На отметке 10 минут большинство участников достигли 30 мг / дл BrAC, что было желаемым BrAC для фазы прайминга. Изменчивость на этапе самоуправления отражает чувствительность парадигмы к различиям между участниками. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть увеличенную версию этого рисунка. Женщины (N = 38) Мужчины (N = 46) История употребления алкоголя: Всего напитков 92.8 ± 120.7 93.9 ± 72.9 Дни питья 25.1 ± 12.9 27.7 ± 14.3 Напитки в день 3.3 ± 2.3 3.4 ± 1.6 Дни пьянства 8.9 ± 11.5 6.4 ± 9.1 Сессионные мероприятия: Пик BrAC 34.6 ± 17.7 37.9 ± 21.0 Средний BrAC 21.4 ± 15.6 23.3 ± 18.7 Всего заработанных вознаграждений 5.4 ± 3.3 5.5 ± 3.8 Общее потребление EtOH (граммы) ** 16.8 ± 7.6 25.6 ± 15.0 Количество нажатий кнопок 2035.2 ± 2657.1 2940.7 ± 5179.5 Количество ложных нажатий кнопок 445.7 ± 828.2 585,0 ± 1112,4 Общее время вознаграждения 1146.9 ± 1277.3 1460.0 ± 1643.3 Средняя скорость нажатия кнопки 1.9 ± 1.1 2.3 ± 1.6 Ложные нажатия кнопок Фракция 0,12 ± 0,12 0,16 ± 0,14 Ложные нажатия кнопок Фракция 0,12 ± 0,12 0,16 ± 0,14 Таблица 1: Половые различия в показателях употребления алкоголя. Первая группа сообщает о мерах 90-дневной временной шкалы (TLFB). Мужчины и женщины существенно не отличались (p > 0,05) по любым показателям истории употребления алкоголя, что указывает на то, что они пили одинаково за пределами лаборатории. На второй панели показаны показатели потребления сессии. Самцы и самки существенно отличались только по общему количеству потребляемого этанола (**p = 0,005). Эта разница соизмерима с половыми различиями в общей воде в организме и, вероятно, отражает разницу в потреблении, необходимую для достижения сопоставимого пика BrAC. Низкие респонденты (N = 45) Высокоэффективные респонденты (N = 39) История употребления алкоголя: Всего напитков* 73.5 ± 48.4 116.4 ± 129.4 Дни питья 24.8 ± 13.6 28,7 ± 13,7 Напитки в день 3.2 ± 1.6 3.7 ± 2.3 Дни пьянства* 5.7 ± 7.4 9,6 ± 12,6 Сессионные мероприятия: Пик BrAC** 26.4 ± 12.4 47.9 ± 20.0 Средний BrAC** 12.6 ± 9.5 33.8 ± 17.4 Всего заработанных вознаграждений** 2.5 ± 1.6 8.7 ± 1.9 Общее потребление EtOH (г) ** 15.2 ± 6.6 29.1 ± 14.4 Количество нажатий кнопок** 225.1 ± 242.1 5191.8 ± 5046.0 Количество ложных нажатий кнопок** 37,9 ± 75,3 1080.5 ± 1240.9 Общее время вознаграждения (ы)** 386.4 ± 961.3 2393.7 ± 1246.9 Средняя скорость нажатия кнопки** 1.7 ± 1.4 2.6 ± 1.4 Ложные нажатия кнопок Фракция** 0.09 ± 0.11 0.20 ± 0.13 Таблица 2: Низкие и высокие различия в показателях истории употребления алкоголя. В таблице сообщается о мерах 90-дневной временной шкалы (TLFB) и мерах внутривенного самоадминистрирования (IV-ASA). Респонденты с низким и высоким уровнем ответов значительно отличались по общему количеству напитков и количеству дней употребления алкоголя (все p’s < 0,05). Эти различия указывают на то, что эти участники имеют разные истории употребления алкоголя, которые также отражались на их PR-поведении в лаборатории. Респонденты с низким уровнем реагирования имели значительно более низкие показатели IV-ASA, чем респонденты с высоким уровнем реагирования (все p < 0,001). Строить Средняя ± S.D. (в процентах) Секс Женский 38 (45.2%) Мужской 46 (54.8%) Раса Белый 57 (67.9%) Афроамериканец/Чернокожий 12 (14.3%) Азиат 9 (10.7%) Смешанная раса 5 (6.0%) Неизвестный 1 (1.2%) Возраст 24.8 ± 3.0 Годы обучения 15.9 ± 3.0 Доход домохозяйства Медиана $30,000–$39,999 Таблица 3: Демография аналитической выборки. Эта таблица дает разбивку характеристик нашего образца.

Discussion

Этот протокол предоставляет доказательства того, что процедура внутривенного самостоятельного введения алкоголя с прогрессивным соотношением успешно измеряет мотивацию к потреблению алкоголя у людей. Методология распространяет оригинальную доклиническую модель прогрессивного соотношения на людей³⁷. Результаты тестового повторного тестирования показывают, что эта парадигма обеспечивает надежный протокол для проверки мотивации к поиску алкоголя во время повторных посещений. Этот протокол также чувствителен к изменчивости в поведении потребления алкоголя во время сеанса, мерам, которые могут влиять на мотивацию к алкоголю, такую как ожидаемое количество алкоголя, и связывать различия в недавней истории употребления алкоголя и могут отражать субъективные реакции на алкоголь в течение сеанса. Поддержка эффективности этой процедуры также была опубликована в других местах, показывая большую субъективную реакцию с точки зрения желания большего количества алкоголя ^27,28,29,38 и большего потребления алкоголя³⁹.

Поскольку внутривенное введение алкоголя сочетается с индивидуализированными расчетами скорости инфузии на основе ПБПК, значительное улучшение по сравнению с пероральными методами алкоголя (которые могут иметь разницу в 3-4 раза) достигается¹⁹. CAIS значительно уменьшает эти межиндивидуальные различия в распределении и элиминации алкоголя путем обхода желудочно-кишечной абсорбции. Используя вышеупомянутый алгоритм²⁰ на основе модели PBPK, система затем предписывает инкрементную траекторию BrAC, которая затем может быть скорректирована исследователем для их конкретного протокола 22,23,27.

Этот протокол обеспечивает платформу для потребления алкоголя, которую легко модифицировать в соответствии с характеристиками, изучаемыми в группе участников, и может быть скорректирована с учетом интересующего вопроса. Например, включение фазы прайминга было специфичным для данного исследования; другие варианты заключаются в удалении фазы прайминга или в обеспечении определенного целевого уровня или воздействия. Такие модификации включают корректировку свойств вознаграждения, работу, необходимую для получения вознаграждения, сроки доставки алкоголя, продолжительность исследования, ограничение безопасности и возможность включать альтернативное вознаграждение, обычно плацебо (например, физиологический раствор).

В экспериментах с использованием алкоголя внимание к проблемам безопасности ограничивает количество алкоголя, доступного участнику для доставки в течение исследования; полученный пик BrAC, как правило, намного ниже, чем участник потребляет за пределами лаборатории. Используя внутривенную инфузию в сочетании с индивидуализированным моделированием PBPK в режиме реального времени будущей траектории BrAC, система контролирует воздействие. Может быть предписан предел безопасности, и все участники имеют доступ к пиковым BrAC, типичным для пьянства, если они захотят. В настоящее время рекомендуемые пределы безопасности составляют 120 мг / дл у умеренно пьющих, 150 мг / дл у сильно пьющих и 180 мг / дл у зависимых пьющих. В парадигме свободного доступа некоторые пьющие по-прежнему будут достигать и поддерживать эти пределы. В парадигме PR пиковое воздействие BrAC может быть ограничено путем указания последовательности требований к набору работ, учитывая выбранную дополнительную экспозицию вознаграждения. Используя метод прогрессивного соотношения, результат, используемый для измерения желания к алкоголю, представляет собой объем работы, произведенной для получения воздействия алкоголя, удовлетворяющего это желание. Кроме того, мера ложных нажатий кнопок может быть ограничением. Другие факторы могут влиять на количество ложных нажатий кнопок, такие как усталость, тип используемой кнопки (наша кнопка против щелчка мыши) или алкогольная интоксикация. Вариации этого подхода, примененные Plawecki et al., были использованы для преодоления этого ограничения с использованием модифицированной PR-задачи, называемой задачей постоянного внимания (CAT)^25,26.

Наиболее важным ограничением является отсутствие натуралистической обстановки, поскольку эта процедура обычно проводится в больнице или лабораторных условиях и использует метод введения алкоголя вне опыта участника. Что еще более выгодно, устраняя экологические сигналы для потребления алкоголя, эти ограничения позволяют экспериментаторам гибко вводить эти элементы обратно в эксперимент. Например, экран компьютера может быть отформатирован так, чтобы включать настройку бара, комната, где проводится эксперимент, может быть изменена, чтобы она больше походила на бар, также могут быть введены обонятельные сигналы алкоголя или визуальные сигналы алкоголя.

Значение этого метода заключается в том, что он обеспечивает прямой контроль над инкрементным воздействием BrAC, обеспечивая диапазон и гибкость с точки зрения доставки алкоголя, которые не могут обеспечить методы перорального алкоголя. Важно отметить, что эта парадигма внутривенного самостоятельного введения алкоголя с прогрессивным соотношением переводит рабочее усилие в воздействия, которые последовательны внутри и между участниками и дают легко измеримые результаты. Установочный файл, определяющий последовательности работ и инкрементные экспозиции вознаграждения, легко модифицировать и адаптировать для экспериментов. Альтернативный метод назначения работы, использующий внутривенный алкоголь и прогрессивное соотношение, включает компонент внимания^25,26. Этот метод требует от участника работы на алкоголь – на основе выполнения задачи, которая требует постоянного внимания для успешного выполнения. Этот метод адаптируется, чтобы компенсировать как воздействие алкоголя, так и усталость.

Одним из наиболее важных применений этого метода является разработка лекарств в лабораторных условиях. Применение данной системы к соответствующим клиническим популяциям является весьма перспективным и важным направлением для определения эффективности лекарственных препаратов по мотивации к алкогольным вознаграждениям. Повторное тестирование этого протокола поддерживает надежность мер, в то время как прогрессивное соотношение облегчает беспокойство более пьющих людей, достигающих потолка BrAC, сохраняя при этом меру, непосредственно касающуюся мотивации для поиска алкоголя. Кроме того, использование этого протокола может предоставить лучшую возможность для изучения генетических и экологических детерминант поиска алкоголя.

Materials

Alcohol Infusate	AKORN Pharmaceuticals	https://www.akorn.com/	95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote
Breath Alcohol Meter  Draeger models 6820 or 5820	Draeger Safety Diagnostics	https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820	To collect breathalyzer readings
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS)	Indiana University		To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki
Digital Refractometer	Atago	PR-32α (atago-usa.com)	To test the alcohol concentration of the infusate
Griffin Powermate buttons	CDW Government Inc.		Item was discontinued 2018; currently working on a replacement
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump	Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA	http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/	Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website.
Laptop/Computer	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook _type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22)	OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment.
Secure Dongle	SecuTech	https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb	For CAIS software and data storage
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M	CDW Government Inc.	StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M – ICUSB232V2 – – (cdwg.com)	To connect laptop to IV pump
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter	CDW Government Inc.	StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter – ICUSB232C2 – – (cdwg.com)	To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh	To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh	To connect laptop to IV pump
USB extension cable 12'	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh	To connect and extend the button in reach of the participant
VGA Cable 12'	BestBuy	https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115	To  connect monitor to laptop