La motivación para la recompensa del alcohol: predictores de la autoadministración intravenosa de alcohol de proporción progresiva en humanos

Summary

Este estudio tiene como objetivo demostrar que el paradigma del Sistema de Infusión de Alcohol asistido por Computadora (CAIS) de relación progresiva es un método confiable y sensible que se puede utilizar para examinar las propiedades motivadoras asociadas con la autoadministración de alcohol en humanos.

Abstract

El paradigma de autoadministración de la razón progresiva (RP) es un método preclínico común utilizado para examinar la motivación de un medicamento atribuido a un deseo, recompensa o alivio del afecto negativo. El sistema de infusión de alcohol asistido por computadora (CAIS) permite el comportamiento de autoadministración intravenosa de alcohol en humanos. Este sistema proporciona al investigador control sobre la trayectoria de cada recompensa incremental de concentración de alcohol en el aliento (BrAC) y el BrAC máximo permitido en una sesión. Este paradigma permite a los participantes ganar estas recompensas de alcohol utilizando una secuencia de pulsaciones de botones especificadas por el investigador. El sistema emplea un algoritmo basado en modelos farmacocinéticos de base fisiológica para lograr la misma exposición incremental a BrAC en cada participante. Los participantes (n = 11) participaron en dos sesiones idénticas para examinar la confiabilidad de prueba-reprueba, y un grupo adicional (n = 73) completó una sola sesión. Las sesiones comenzaron con una fase de preparación de 25 minutos: los participantes recibieron instrucciones de presionar un botón un número creciente de veces por recompensa, acumulando cuatro trayectorias incrementales estandarizadas de BrAC. La segunda fase comprendió un paradigma ad-lib, PR que duró 125 minutos. Cada recompensa requería un número creciente de pulsaciones de botones. Las medidas de autoadministración incluyeron: BrAC promedio y máximo, recompensas totales obtenidas, gramos totales de etanol consumidos por unidad de agua corporal total, el número total de pulsaciones de botones y la tasa promedio de pulsación de botones. Las medidas de autoadministración estuvieron altamente correlacionadas tanto entre las sesiones como dentro de ellas, lo que demuestra la fiabilidad de la prueba y la consistencia interna. La historia reciente de consumo de alcohol se asoció fuertemente con las medidas de autoadministración; Los bebedores más empedernidos eligieron una mayor autoadministración de alcohol. Estos resultados indican la fiabilidad y sensibilidad de este método de autoadministración de alcohol intravenoso de proporción progresiva para evaluar las propiedades motivacionales del alcohol, con el potencial de mejorar las pruebas de la eficacia de nuevos medicamentos que se cree que reducen el consumo de alcohol. Este método se puede utilizar para comprender los determinantes genéticos y ambientales de la autoadministración de alcohol en humanos.

Introduction

Las propiedades adictivas de las drogas pueden evaluarse utilizando paradigmas de autoadministración. Los paradigmas de autoadministración han sido utilizados para estudiar el desarrollo de la dependencia del alcohol en modelos animales ^1,2,3, así como la efectividad de los medicamentos utilizados para tratar la dependencia del alcohol mediante la reducción del consumo de alcohol en individuos 4,5,6. Con el fin de evaluar las propiedades motivacionales del alcohol, se desarrolló un paradigma de programación de razón progresiva (RP) utilizando alcohol intravenoso. Los horarios de relaciones públicas requieren una cantidad predefinida y creciente de trabajo para obtener la próxima recompensa. El último nivel de trabajo completado para obtener una recompensa (recompensas totales obtenidas) se llama punto de ruptura (BP). Por lo tanto, BP es una medida de la motivación para ese reforzador.

Las investigaciones preclínicas han utilizado el paradigma del programa de RP para evaluar una variedad de factores involucrados en la motivación para trabajar por etanol, como los receptores sigma^7,8, el receptor de glucocorticoides⁹, los determinantes genéticos 10^, así como la detección de objetivos moleculares para el desarrollo de medicamentos¹¹. Los estudios en humanos han sido menos extensos en su uso del paradigma PR para caracterizar la motivación para buscar alcohol, aunque se ha utilizado para estudiar otras drogas de abuso como la heroína y la cocaína^12,13.

Los estudios de alcohol en humanos que emplean un programa de relaciones públicas han utilizado principalmente métodos orales de autoadministración de alcohol, examinando el efecto de la naltrexona¹⁴, así como el papel de la dopamina 15 y la nicotina¹⁶ en la autoadministración de alcohol. En estos estudios, el alcohol se administra típicamente por ingestión de una mezcla de alcohol en varias concentraciones en una variedad de vehículos y a menudo se lleva a cabo en un “entorno de bar de laboratorio”. Ofrecen “bebidas estandarizadas” que contienen cantidades fijas de alcohol por bebida o cantidades ajustadas al peso corporal de alcohol por bebida 4,5,6,17,18^, generalmente estableciendo una exposición máxima. Los paradigmas de ingestión de RP encuentran varias dificultades relacionadas con la dosificación. La variabilidad sustancial en la absorción y cantidades menores en la distribución y el metabolismo del alcohol entre los participantes significa que la trayectoria incremental de BrAC después del consumo de cada recompensa no se puede controlar ni estandarizar. La cantidad de alcohol suministrada debe limitarse de manera que el BrAC acumulado del absorbedor más rápido no exceda los límites de seguridad¹⁹. La motivación para buscar alcohol también está sujeta a la variación en las expectativas y experiencias de los participantes con respecto a las características de la bebida empleada.

Un enfoque alternativo incluye la administración intravenosa (IV) de alcohol. El método del sistema de autoadministración intravenosa de alcohol descrito aquí utiliza un modelo farmacocinético de base fisiológica (PBPK) para calcular continuamente las velocidades precisas de infusión requeridas para producir un BrAC específico. Los parámetros del modelo PBPK son individualizados, basados en valores conocidos de edad, sexo, altura y peso. La compensación de las diferencias individuales en la farmacocinética del alcohol, y la evitación de la variabilidad en la absorción, permite el control directo de la exposición incremental al alcohol de manera más bien secundaria a través de su dosificación. Este ajuste en tiempo real proporciona al experimentador control sobre el curso temporal del BrAC incremental de una persona a cualquier velocidad, nivel y duración de exposición deseados^20,21. Las exposiciones incrementales son las mismas para todos los participantes, produciendo un paradigma en el que la variación en la trayectoria general refleja la variación en la motivación del participante en lugar de variaciones farmacocinéticas. Dado que este sistema de autoadministración intravenosa de alcohol calcula el curso temporal futuro de BrAC en tiempo real, se puede excluir el inicio de una recompensa que exceda un límite de seguridad preestablecido²². Por lo tanto, cada participante disfruta de un acceso seguro a todo el rango de exposición diseñado en el experimento. Con la administración intravenosa, el participante tampoco tiene experiencia en la que basar las expectativas de la consecuencia de beber que no sea el efecto del alcohol.

Estudios previos de autoadministración intravenosa de alcohol utilizando un paradigma de libre acceso demostraron una alta variabilidad entre los individuos en el comportamiento de autoadministración²³ y una alta confiabilidad prueba-reprueba en sesiones repetidas en bebedores sanos no dependientes²⁴. La autoadministración intravenosa de alcohol se utilizó en un estudio piloto que empleó una tarea atencional como la forma de trabajo requerida. El estudio concluyó que el paradigma es efectivo para detectar una interacción entre el genotipo y el tratamiento con lorazepam en la motivación para la búsqueda de alcohol²⁵. Trabajos posteriores identificaron diferencias de sexo en respuesta a la abstinencia²⁶. Este modelo ha demostrado ser un modelo paralelo traslacional humano para comportamientos “queridos” preclínicos²⁷. Otro estudio que utilizó este sistema demostró que aquellos inducidos en una condición de estado de ánimo negativo que exhibieron mayores puntajes de urgencia negativos tuvieron un punto de ruptura más alto y un trabajo acumulativo más alto con efectos específicos de género^28,29.

En el estudio actual, las recompensas de BrAC se entregaron mediante la infusión de una solución de etanol V / V al 6% a través de una vena en la fosa antecubital del codo³⁰. El trabajo se definió por el número de pulsaciones de botones necesarias para recibir un aumento incremental en BrAC. El número de pulsaciones de botones aumentó para cada recompensa posterior. En el momento en que el participante estaba trabajando para su 10ª recompensa, se le pidió que presionara el botón 1.600 veces, y para la^15ª, casi 10.000 veces. Cada recompensa comprendió un aumento de 7.5 mg / dL sobre el BrAC actual, ascendiendo a una velocidad de 3.0 mg / dL por minuto durante 2.5 min, luego descendiendo a la tasa de -1.0 mg / dL por minuto hasta que se inició la siguiente recompensa. Los primeros 25 minutos comprendieron cuatro exposiciones de cebado con 2,5 minutos de diferencia, es decir, recibieron las cuatro exposiciones de cebado dentro de los primeros 10 minutos, lo que resultó en un BrAC máximo cercano a 30 mg / dL. Este procedimiento permitió al participante experimentar una recompensa de alcohol, así como practicar usando el botón. Luego el participante descansó durante 15 min. Después de este intervalo de cebado de 25 minutos, comenzó un período de relaciones públicas ad-lib que duró 2 h. Las medidas de autoadministración incluyeron: BrAC promedio y máximo, recompensas totales obtenidas, gramos totales de EtOH consumidos por unidad de agua corporal total, el número total de pulsaciones de botones y la tasa promedio de pulsación de botones.

Hasta la fecha, ha habido un pequeño número de estudios sobre los programas de RP con alcohol en humanos y menos usando alcohol intravenoso. Por lo tanto, el estudio tuvo como objetivo desarrollar un modelo con un programa de relaciones públicas utilizando un sistema de autoadministración asistido por computadora al que los humanos responderían. El segundo objetivo fue evaluar la confiabilidad de la prueba de repetición de pruebas de las medidas de alcohol PR, como la exposición al BrAC como resultado del comportamiento de autoadministración de alcohol y la respuesta en participantes sanos no dependientes. El tercer objetivo fue examinar la influencia de la historia reciente de consumo de alcohol y el sexo en este comportamiento de autoadministración de alcohol. Debido a que la exposición incremental al BrAC fue la misma entre los participantes, se pudo evaluar la influencia de estos factores, así como las respuestas individuales al alcohol. Otros factores de interés fueron las medidas de personalidad y expectativa.

Al demostrar la repetibilidad de la respuesta del individuo al programa de RP y su sensibilidad a varios determinantes (como el historial reciente de consumo de alcohol), este paradigma puede calificarse para evaluar la eficacia de los medicamentos sobre la motivación para el trastorno por consumo de alcohol, así como el papel de la genética en el trastorno por consumo de alcohol. Este enfoque de laboratorio mejoraría la comprensión de los determinantes genéticos y ambientales del comportamiento de autoadministración de alcohol y la motivación para consumir alcohol.

Protocol

Este protocolo sigue las directrices del comité de ética de investigación humana de los Institutos Nacionales de Salud. 1. Medidas iniciales de enfermería y puesta a punto Realice una prueba de alcoholemia para garantizar un BrAC cero. Tome signos vitales de interés como la temperatura, la frecuencia respiratoria, la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Confirme la edad y el sexo. Tome altura (cm) y peso (kg). Recoja una muestra de orina para una prueba de detección de drogas en orina para todos los participantes. Realice una prueba de embarazo beta-hCG en orina para mujeres. Asegúrese de que ambos sean negativos para continuar el estudio. Proporcionar a los participantes una comida metabólica estandarizada de 350 kcal. Complete un breve historial médico para determinar cualquier visita reciente al hospital, enfermedades, nuevos medicamentos desde su visita de detección para detectar cualquier cambio que pueda afectar significativamente su seguridad durante el estudio y la calidad de los datos recopilados. Administre un cuestionario reciente sobre el historial de consumo de alcohol para evaluar cualquier cambio en el consumo de alcohol desde su visita de detección. Si hay algún hallazgo médico clínicamente significativo, alerte al personal de enfermería e investigación. Insertar un catéter IV de 20 G en una vena de la fosa antecubital del brazo no dominante para la infusión de alcohol. Asegure la posición, enjuague el catéter permanente con 5 ml de solución salina precargada y tape el catéter. Confirme la entrega de alcohol infundido, incluyendo el nombre del participante, la edad, el sexo y la fecha de vencimiento. Obtenga alícuotas de ambas bolsas intravenosas y pruebe la solución para determinar la cantidad correcta de concentración de alcohol con un refractómetro. Indique al participante que limpie la vejiga. Administrar medidas de referencia de interés. 2. Configurar la bomba IV Asegúrese de que la bomba intravenosa esté enchufada a una toma de corriente. Conecte el tubo intravenoso estándar a las bolsas de infusión. Pase la infusión a través de toda la longitud del tubo IV usando la bomba IV para saturar el área de superficie del tubo interno y eliminar cualquier burbuja de aire significativa. Elija suficientes juegos de tubos entre el brazo del participante para infundir y la bomba intravenosa según la proximidad al baño para que el participante pueda usar el baño mientras permanece conectado a la bomba intravenosa. Conecte el cable Ethernet del ordenador a la bomba. Encienda la bomba presionando el botón gris de encendido en la parte superior derecha. Presione el botón Volumen infundido en el lado izquierdo. Asegúrese de que los números digan cero. Si los números no dicen cero, pulse el botón Borrar . Pulse el botón Opciones/Editar . Presione el número 4 para seleccionar la opción de control de la computadora. Utilice los botones de flecha de la fila superior de la bomba para seleccionar Sí y pulse Intro. Asegúrese de que haya un control de computadora parpadeando en la parte superior de la pantalla de la bomba. 3. Configurar la computadora portátil (Figura 1) NOTA: Las secciones siguientes se realizan utilizando el software y los accesorios asociados con el sistema CAIS. Conecte el botón Bebida que el participante utiliza para hacer clic para bebidas en el portal USB más cercano al participante. Asegúrese de que el botón Bebida esté conectado antes de abrir el software, o el software no detectará el botón. Inserte el dongle. Seleccione la unidad para introducir la contraseña. Una vez que se haya aceptado la contraseña, abra la unidad titulada SecuDrive para acceder al software. Haga doble clic en el icono del software. Haga clic en Archivo > Nueva sesión Cree un nombre de archivo utilizando el número de participante deseado. Guarde los datos en el escritorio, no en el dongle, ya que el software puede sobrecargar el dongle y bloquearse. Seleccione el experimento PR en el menú desplegable etiquetado Seleccionar experimento. Cuando aparezca la pantalla de configuración solicitando más información sobre el participante, rellene los campos que solicitan el número de identificación del participante, seleccione “Estándar” como tipo de estudio, luego ingrese sexo y edad en los campos etiquetados apropiadamente. Introduzca la altura (cm) y el peso (kg) en los campos obligatorios utilizando los datos recopilados anteriormente en la visita. Haga clic en el botón Enviar .NOTA: El panel gráfico y la ventana de “bienvenida” para el participante aparecerán ahora en la pantalla. Mueva la ventana al monitor del participante haciendo clic y arrastrando por la pantalla. Ampliar a pantalla completa para que el participante pueda verlo. 4. Sesión de autoadministración de Progressive Ratio (RP) (Figura 2) Ofrezca a los participantes un descanso para ir al baño antes de comenzar. Luego, conecte el tubo IV de las bolsas de infusión al participante. Lea las instrucciones al participante.NOTA: Las instrucciones deben incluir lo que los participantes no pueden hacer (es decir, leer, trabajar, usar su teléfono), lo que sucederá durante el experimento, como las medidas en serie recopiladas y cualquier información relacionada con la escala de trabajo creciente para recibir bebidas. En la computadora portátil, haga clic en el botón Iniciar / Ejecutar en la parte superior de la pantalla.NOTA: Aparece un mensaje en el monitor de los participantes, informándoles que hagan clic en el botón Beber para obtener sus recompensas de preparación. Indique al participante que presione el botón Beber tan pronto como el monitor se lo pida para sus cuatro dosis de preparación estandarizadas individualmente. Recuérdele al participante que comience a presionar el botón Beber cada vez que aparezca el mensaje de la pantalla para que alcance su BrAC esperado dentro de los 10 minutos.NOTA: Toda la fase de cebado debe durar 10 minutos. Las dosis requieren 2, 4, 7 y 10 pulsaciones de botón respectivamente para alcanzar aproximadamente 30 mg / dL (0.030 g / dL). En la marca de 10 minutos (inmediatamente después de la última bebida de cebado), recoja el BrAC y la presión arterial. Administrar las medidas de respuesta subjetiva. Ingrese el BrAC en el software presionando Ctrl + B y escribiendo el valor (es decir, 0.030). Esto hará que el algoritmo se ajuste si es necesario. Repita este paso cada vez que se recopile un BrAC. Deje que el participante descanse durante 10 minutos.NOTA: El sistema de infusión continuará entregando la infusión con un perfil de velocidad que logra un descenso lineal en BrAC y no contará ninguna pulsación de botón hasta que comience la fase ad-lib. En la marca de 20 minutos, recoger el BrAC y la presión arterial. Administrar las medidas de respuesta subjetiva. En la marca de 25 minutos, informe al participante que la barra está abierta e incluya cualquier otra instrucción requerida para el experimento. No interrumpa los esfuerzos de trabajo al recoger medidas del participante.NOTA: Esta instrucción marca la transición de la fase de preparación a la autoadministración voluntaria; Los participantes ahora están trabajando para ganar una recompensa en cualquier momento y ritmo que deseen o para pausar o detenerse. Cada bebida requiere un número creciente de pulsaciones de botones antes de que se inicie la recompensa. A los 45 minutos, recopile el BrAC, la presión arterial y las medidas de respuesta subjetiva. Continúe recolectando medidas de respuesta subjetiva, presión arterial y BrAC cada 15 minutos hasta la marca de 165 minutos. Introduzca inmediatamente las medidas de BrAC en el sistema para adaptarse a cualquier error de modelado. 5. Fin de la sesión Haga clic en la pestaña Datos del software y seleccione Exportar.NOTA: El sistema creará un archivo . Archivo CAS de todos los datos con marca de tiempo relevantes para el experimento, incluido el número de participantes, fechas, datos morfométricos, parámetros PBPK, trayectoria de BrAC, perfil de velocidad de infusión, mediciones de BrAC, historial de pulsación de botones, alcohol utilizado, descansos para ir al baño y cualquier comentario técnico ingresado durante la sesión. El. El archivo CAS está protegido contra escritura, pero se puede utilizar para reproducir la sesión en cualquier fecha futura. Retire el catéter intravenoso. Presione el botón Volume Infused en el lado izquierdo de la bomba para ver los valores. Registre el volumen total de infusión utilizado en el diagrama de flujo. Retire el catéter intravenoso. Continúe recolectando BrAC cada 15-30 min hasta que BrAC esté por debajo de 20 mg/dL (0.02), o hasta que se cumplan los criterios de alta específicos del estudio.NOTA: El protocolo termina aquí. Los siguientes pasos son para posibles problemas de solución de problemas y análisis de datos. 6. Solución de problemas del botón de bebida No detenga la sesión si el botón Beber pierde la conexión con el software y ya no responde a una pulsación. Retire el botón Beber del puerto y colóquelo en un puerto diferente del equipo.NOTA: El software ya no reconoce el puerto original. Haga clic en Ver en la pantalla del software, desplácese hasta la parte inferior y seleccione Asignar botones de bebida. Después de que aparezca una ventana emergente en la pantalla, seleccione el botón Beber (que indica al software su nueva ubicación) para que se introduzca la dirección de la nueva ubicación del botón para el botón Bebida . Seleccione Aceptar en la ventana emergente de la pantalla del ordenador. Presione el botón Beber nuevamente y deje que el participante acepte la bebida.

Representative Results

Los voluntarios fueron preseleccionados a través de una entrevista telefónica y traídos para una visita de selección inicial. Se realizó un examen físico y una historia clínica, análisis de sangre para la función hepática y química sanguínea de rutina, y un examen de orina para detectar drogas ilegales. El historial reciente de consumo de alcohol se evaluó mediante el Timeline Followback (TLFB)31 de 90 días y la Prueba de Identificación del Trastorno por Consumo de Alcohol (AUDIT)32. Los participantes fueron excluidos si tenían algún problema médico clínicamente significativo, uso de medicamentos recetados o de venta libre (OTC) conocidos por interactuar con el alcohol en las últimas 2-4 semanas, diagnóstico de por vida o actual de dependencia de sustancias o alcohol; actualmente busca tratamiento para los trastornos por consumo de alcohol; la presencia de síntomas de abstinencia clínicamente significativos (una puntuación >8 en la Evaluación de Retiros del Instituto Clínico (CIWA))33, o embarazo en mujeres. Otros estudios de administración intravenosa de alcohol han incluido participantes con un diagnóstico de por vida de dependencia del alcohol, así como actuales si el participante no busca tratamiento. Para comprender mejor el papel de las expectativas de alcohol en la motivación para las recompensas por alcohol, se administró el Cuestionario de Efectos del Alcohol (AEFQ)34 . Además, se recogieron medidas de respuesta subjetiva al inicio y en serie durante la sesión del estudio para examinar la necesidad de alcohol utilizando el CAIS Experience Questionnaire (CEQ), el Alcohol Urge Questionnaire (AUQ)35 y los efectos del alcohol utilizando el Drug Effects Questionnaire (DEQ)36. Las medidas de trabajo de proporción progresiva incluyen el número total de pulsaciones de botones en todas las recompensas, el número total de pulsaciones de botones falsos (un intento incompleto de presionar el botón / o presionar más rápido que la tasa máxima), el tiempo total de recompensa (la cantidad de tiempo dedicado a presionar el botón para el alcohol), la tasa promedio de presionar botones y la fracción de pulsación de botón falso. Otras medidas incluyeron: BrAC máximo, BrAC promedio, recompensas totales obtenidas y etanol total consumido. Estas medidas no incluyen la parte de preparación de la sesión. Los datos se analizaron utilizando el Modelo Lineal General Univariado para comparar las medidas IV-ASA para hombres y mujeres (Tabla 1) y los respondedores bajos y los respondedores altos (Tabla 2). Los análisis correlacionales r de Pearson se realizaron para comparar las medidas IV-ASA de la sesión 1 y la sesión 2 (Figura 3) y las medidas IV-ASA con las medidas recientes de historial de consumo de alcohol (Figura 4). Finalmente, se realizaron análisis univariados del Modelo Lineal General para comparar a los respondedores bajos y altos en las medidas de expectativas de alcohol (Figura 5) y las medidas de respuesta subjetiva durante la fase de cebado (Figura 6) y para las puntuaciones máximas de respuesta subjetiva (Figura 7). Ciento quince participantes sanos, no dependientes del alcohol fueron reclutados para este estudio. Dieciséis participantes fueron excluidos debido a problemas de disponibilidad, ocho debido a fallas del sistema durante la2ª visita a la perfusión, seis debido a razones médicas (es decir, presión arterial baja, desmayos, etc.) y uno por no cumplir con los criterios de inclusión (es decir, diagnóstico de dependencia del alcohol). Por lo tanto, se utilizó un total de 84 participantes en el análisis final. La muestra fue 54,8% hombres (n = 46) y 67,9% identificados como blancos/caucásicos (n = 57). La Tabla 3 resume la demografía de la muestra analítica. Los efectos de las diferencias de sexo se evaluaron tanto en las medidas de la historia de consumo como en los resultados de la sesión (Tabla 1). Las mujeres y los hombres no fueron significativamente diferentes en las medidas recientes de historial de consumo de alcohol según lo informado por AUDIT y TLFB 90 Days. En cuanto a las medidas de sesión, la única diferencia de sexo estadísticamente significativa fue la cantidad total de EtOH consumida. Esta diferencia significativa se esperaba dado que los hombres tienen mayores volúmenes totales de agua corporal de distribución de alcohol que las mujeres, y estas diferencias farmacocinéticas son ajustadas por el programa. El sexo fue una covariante en todos los análisis posteriores. Un subconjunto de participantes (N = 11) completó dos sesiones idénticas. Los coeficientes de correlación r de Pearson se calcularon comparando las variables de autoadministración de la sesión 1 y la sesión 2 del BrAC máximo, las recompensas totales obtenidas, el número total de pulsaciones de botones y la tasa promedio de pulsación de botones. La r de Pearson varió de 0,81 a 0,96 (P ≤ 0,002). Hubo una alta confiabilidad prueba-reprueba para el método de razón progresiva para todas las medidas de autoadministración (Figura 3). También se utilizaron coeficientes de correlación para examinar la consistencia interna entre las medidas de autoadministración. La r de Pearson varió de 0,71 a 0,96 (p < 0,01). Como se esperaba, el número total de recompensas se correlacionó fuertemente con el BrAC máximo, el BrAC promedio y el EtOH total infundido (datos no mostrados). Como era de esperar, hubo una variabilidad sustancial en el comportamiento de autoadministración (Figura 8). Al comparar los datos de la sesión con el historial reciente de consumo de alcohol, encontramos que el número de días de consumo durante los últimos 90 días estaba estrechamente asociado con los comportamientos de consumo en el laboratorio (Figura 4). Estas asociaciones incluyen medidas regulares como BrAC pico, BrAC promedio (no se muestra en la figura) y EtOH total. Las medidas específicas del sistema, como la tasa promedio y la fracción de pulsaciones de botones falsos, también se asociaron con medidas recientes de historial de consumo de alcohol. La r de Pearson varió de 0,257 a 0,314 (p ≤ 0,025). Para evaluar la relación entre el comportamiento de búsqueda de alcohol y las respuestas subjetivas a lo largo de la sesión, se realizó una división mediana (mediana = 5) en las recompensas totales obtenidas, lo que arrojó 2 grupos etiquetados como respondedores bajos y respondedores altos. Los respondedores altos tuvieron medidas de historial de consumo significativamente más altas de bebidas totales en los últimos 90 días y número de días de consumo excesivo de alcohol en los últimos 90 días (Tabla 2). Como era de esperar, los respondedores más altos presionaron un número significativamente mayor de veces para infusiones durante la sesión que los respondedores bajos y pasaron más tiempo trabajando para esas recompensas (todas las p < 0.001). Las respuestas subjetivas se analizaron comparando las medias grupales al inicio del estudio durante la fase de cebado de RP como durante la fase de autoadministración de RP. Los respondedores bajos informaron expectativas negativas generales de alcohol (p = 0.023) al inicio del estudio, incluidas las expectativas de deterioro cognitivo y físico (p = 0.022) (Figura 5). Durante la fase de cebado, los respondedores bajos y altos fueron significativamente diferentes en las medidas CEQ y DEQ (Figura 6). Los respondedores altos habrían estado dispuestos a pagar más dinero por su próxima bebida (p = 0.038). Los respondedores bajos sintieron más el alcohol después del cebado (p = 0,001) y se sintieron más intoxicados después del cebado (p < 0,001). Durante la fase de PR de barra abierta, los respondedores altos y bajos fueron significativamente diferentes en las medidas DEQ de “gustar” (p = 0.014) y “querer” (p = 0.001) el alcohol (Figura 7). Los respondedores altos tenían un mayor deseo de alcohol, como se ve en el puntaje total de AUQ (p = 0,003). También estaban dispuestos a pagar más por su próxima bebida al final de la fase de PR de barra libre (p < 0.001). Figura 1: Configuración de materiales durante la sesión de prueba. Esquema de la configuración de la bomba IV, el botón de trabajo, la computadora portátil y la pantalla de entrada de datos del software. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura. Figura 2: Cronología de eventos. Cronograma de la sesión de preparación, sesión ad-lib y medidas recopiladas. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura. Figura 3: Fiabilidad test-retest en n = 11 sujetos que realizaron 2 sesiones idénticas. La sesión 1 está en el eje x y la sesión 2 está en el eje y. Hubo correlaciones estadísticamente significativas entre las medidas de consumo de la sesión 1 y la sesión 2 para: BrAC máximo, recompensas totales obtenidas, el número total de pulsaciones de botones y la tasa promedio de pulsación de botones. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura. Figura 4: Historial reciente de consumo de alcohol y medidas de sesión. Representación gráfica de la relación estadísticamente significativa entre el historial de consumo de alcohol pasado utilizando el Timeline Followback de 90 días (TLFB) y las medidas de consumo durante la sesión de autoadministración. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura. Figura 5: Expectativas de alcohol. Las expectativas de alcohol al inicio del estudio fueron significativamente diferentes entre los respondedores bajos versus altos. Los respondedores bajos esperaban más efectos negativos generales del alcohol al inicio del estudio y, específicamente, un mayor deterioro cognitivo y físico como resultado del alcohol. *p < 0.05 Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura. Figura 6: Respuesta subjetiva después de la fase de cebado. La respuesta subjetiva a los 20 minutos fue significativamente diferente entre los respondedores bajos versus altos. Los altos respondedores estaban dispuestos a pagar más por su próxima bebida después del cebado, según lo indicado por el CEQ. Los respondedores bajos sintieron el alcohol más directamente después del cebado y se sintieron más intoxicados, según lo indicado por el DEQ. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0.001 Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura. Figura 7: Respuesta subjetiva durante la fase de barra abierta de razón progresiva. La respuesta subjetiva durante la fase de barra libre fue significativamente diferente entre los respondedores bajos versus altos. Los altos respondedores informaron puntajes máximos más altos para gustarles el alcohol y querer alcohol en el DEQ. También informaron un mayor deseo máximo o necesidad de alcohol en el AUQ. Los altos respondedores estaban dispuestos a pagar más por su próxima bebida al final de la fase de barra libre, según lo indicado por el CEQ. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0.001 Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura. Figura 8: Trayectorias BrAC. Los gráficos documentan las trayectorias de BrAC predichas durante toda la sesión (incluida la fase de cebado). En la marca de 10 minutos, la mayoría de los participantes lograron un BrAC de 30 mg / dL, que fue el BrAC deseado para la fase de cebado. La variabilidad en la fase de autoadministración refleja la sensibilidad del paradigma a las diferencias entre los participantes. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura. Mujeres (N = 38) Hombres (N = 46) Historial de bebida: Total de bebidas 92,8 ± 120,7 93,9 ± 72,9 Días de bebida 25,1 ± 12,9 27,7 ± 14,3 Bebidas por día 3.3 ± 2.3 3.4 ± 1.6 Días de consumo excesivo de alcohol 8,9 ± 11,5 6.4 ± 9.1 Medidas de la sesión: Pico BrAC 34,6 ± 17,7 37,9 ± 21,0 BrAC promedio 21,4 ± 15,6 23,3 ± 18,7 Total de recompensas obtenidas 5.4 ± 3.3 5.5 ± 3.8 EtOH total consumido (gramos) ** 16,8 ± 7,6 25,6 ± 15,0 Número de pulsaciones de botones 2035,2 ± 2657,1 2940.7 ± 5179.5 Número de pulsaciones de botón falso 445,7 ± 828,2 585,0 ± 1112,4 Tiempo total de recompensa 1146,9 ± 1277,3 1460.0 ± 1643.3 Tasa promedio de pulsación de botones 1.9 ± 1.1 2.3 ± 1.6 Fracción de pulsaciones de botón falso 0,12 ± 0,12 0,16 ± 0,14 Fracción de pulsaciones de botón falso 0,12 ± 0,12 0,16 ± 0,14 Tabla 1: Diferencias de sexo en las medidas de consumo de alcohol. El primer panel informa sobre las medidas de seguimiento de la línea de tiempo de 90 días (TLFB). Los hombres y las mujeres no fueron significativamente diferentes (p > 0,05) en ninguna medida de historial de bebida, lo que indica que bebieron de manera similar fuera del laboratorio. El segundo panel muestra las medidas de consumo de la sesión. Los hombres y las mujeres fueron significativamente diferentes solo en la cantidad total de etanol consumido (**p = 0,005). Esta diferencia es proporcional a las diferencias de sexo en el agua corporal total y probablemente refleja la diferencia en el consumo necesario para lograr BrAC máximos comparables. Respondedores bajos (N = 45) Respondedores altos (n = 39) Historial de bebida: Total de bebidas* 73,5 ± 48,4 116,4 ± 129,4 Días de bebida 24,8 ± 13,6 28,7 ± 13,7 Bebidas por día 3.2 ± 1.6 3.7 ± 2.3 Días de consumo excesivo de alcohol* 5.7 ± 7.4 9,6 ± 12,6 Medidas de la sesión: Pico BrAC** 26,4 ± 12,4 47,9 ± 20,0 BrAC promedio** 12,6 ± 9,5 33,8 ± 17,4 Total de recompensas obtenidas** 2.5 ± 1.6 8,7 ± 1,9 EtOH total consumido (g) ** 15,2 ± 6,6 29,1 ± 14,4 Número de pulsaciones de botones** 225,1 ± 242,1 5191.8 ± 5046.0 Número de pulsaciones de botones falsos** 37,9 ± 75,3 1080,5 ± 1240,9 Tiempo total de recompensa (s)** 386,4 ± 961,3 2393.7 ± 1246.9 Tasa promedio de pulsación de botones** 1.7 ± 1.4 2.6 ± 1.4 Fracción de pulsaciones de botón falso** 0,09 ± 0,11 0,20 ± 0,13 Tabla 2: Diferencias de respuesta baja y alta en las medidas de historial de bebida. La tabla informa las medidas de seguimiento de la línea de tiempo de 90 días (TLFB) y las medidas de autoadministración intravenosa (IV-ASA). Los respondedores bajos y los respondedores altos fueron significativamente diferentes en el total de bebidas y el número de días de consumo excesivo de alcohol (todos los p < 0.05). Estas diferencias indican que estos participantes tienen diferentes historias de consumo de alcohol que también se reflejaron en su comportamiento de relaciones públicas en el laboratorio. Los respondedores bajos tuvieron medidas IV-ASA significativamente más bajas que los respondedores altos (todos los p < 0.001). Construir Media ± D.E. (porcentaje) Sexo Hembra 38 (45.2%) Masculino 46 (54.8%) Raza Blanco 57 (67.9%) Afroamericano/Negro 12 (14.3%) Asiático 9 (10.7%) Raza Mixta 5 (6.0%) Desconocido 1 (1.2%) Edad 24,8 ± 3,0 Años de educación 15,9 ± 3,0 Ingresos del hogar Mediana $30,000–$39,999 Tabla 3: Datos demográficos de la muestra analítica. Esta tabla ofrece un desglose de las características de nuestra muestra.

Discussion

Este protocolo proporciona evidencia de que un procedimiento de autoadministración de alcohol intravenoso de proporción progresiva mide con éxito la motivación para el consumo de alcohol en humanos. La metodología extiende el modelo original de razón progresiva preclínica a humanos³⁷. Los resultados de la prueba y la repetición indican que este paradigma proporciona un protocolo confiable para probar la motivación para buscar alcohol en visitas repetidas. Este protocolo también es sensible a la variabilidad en el comportamiento de consumo de alcohol durante una sesión, medidas que pueden tener el potencial de influir en la motivación para el alcohol, como las expectativas de alcohol, y para asociar diferencias en la historia reciente de consumo de alcohol y puede reflejar las respuestas subjetivas dentro de la sesión al alcohol. El apoyo a la efectividad de este procedimiento también ha sido publicado en otros lugares, mostrando una mayor respuesta subjetiva en términos de deseo de más alcohol^27,28,29,38 y mayor consumo de alcohol ³⁹.

Debido a que la administración intravenosa de alcohol se combina con cálculos individualizados basados en PBPK de la velocidad de infusión, se logra una mejora significativa en los métodos de alcohol oral (que pueden tener una diferencia de 3-4 veces)¹⁹. CAIS reduce significativamente estas diferencias interindividuales en la distribución y eliminación del alcohol al evitar la absorción gastrointestinal. Utilizando el algoritmo basado en el modelo PBPK^{mencionado anteriormente 20}, el sistema prescribe la trayectoria incremental de BrAC, que luego puede ser ajustada por el investigador para su protocolo específico^22,23,27.

Este protocolo proporciona una plataforma para el consumo de alcohol que es fácil de modificar para que coincida con las características que se estudian en el grupo de participantes y se puede ajustar para reflejar la cuestión de interés. Por ejemplo, la inclusión de una fase de cebado fue específica de este estudio; Otras opciones son eliminar la fase de cebado o proporcionar un nivel objetivo o exposición específicos. Tales modificaciones incluyen ajustes a las propiedades de la recompensa, el trabajo requerido para lograr una recompensa, el momento de la entrega de alcohol, la duración del estudio, el límite de seguridad y la capacidad de incluir una recompensa alternativa, comúnmente placebo (por ejemplo, solución salina).

En experimentos que utilizan la ingestión de alcohol, la atención a las preocupaciones de seguridad limita la cantidad de alcohol disponible para el participante para la entrega en el transcurso de un estudio; el BrAC pico resultante suele ser mucho más bajo de lo que un participante consumiría fuera del laboratorio. Utilizando la infusión intravenosa combinada con el modelado PBPK individualizado y en tiempo real de la trayectoria futura de BrAC, el sistema controla la exposición. Se puede prescribir un límite de seguridad, y todos los participantes tienen acceso a los BrAC pico típicos del consumo excesivo de alcohol si así lo desean. Los límites de seguridad recomendados actualmente son 120 mg / dL en bebedores moderados, 150 mg / dL en bebedores empedernidos y 180 mg / dL en bebedores dependientes. En el paradigma del libre acceso, algunos bebedores seguirán alcanzando y manteniendo estos límites. En el paradigma de relaciones públicas, la exposición máxima al BrAC puede limitarse especificando la secuencia de requisitos del conjunto de trabajo, dada la exposición de recompensa incremental elegida. Mediante el uso de un método de proporción progresiva, el resultado utilizado para medir el deseo de alcohol es la cantidad de trabajo producido para recibir una exposición al alcohol que satisface ese deseo. Además, la medida de pulsaciones de botones falsos puede ser una limitación. Otros factores pueden influir en el número de pulsaciones de botones falsos, como la fatiga, el tipo de botón utilizado (nuestro botón frente a un clic en un ratón) o la intoxicación por alcohol. Las variaciones de este enfoque aplicado por Plawecki et al. se han utilizado para superar esta limitación utilizando una tarea modificada de RP llamada Tarea de Atención Constante (CAT)^25,26.

La limitación más importante es la falta de un entorno naturalista, ya que este procedimiento generalmente se realiza en un hospital o laboratorio y utiliza un método de administración de alcohol fuera de la experiencia del participante. Más beneficiosamente, al eliminar las señales ambientales para el consumo de alcohol, estas restricciones permiten a los experimentadores la flexibilidad de introducir esos elementos nuevamente en el experimento. Por ejemplo, la pantalla de la computadora se puede formatear para incluir una configuración de bar, la habitación donde se realiza el experimento podría cambiarse para que se parezca más a una barra, también se pueden introducir señales olfativas de alcohol o señales visuales de alcohol.

La importancia de este método es que proporciona un control directo de la exposición incremental al BrAC, produciendo un rango y flexibilidad en términos de administración de alcohol que los métodos orales de alcohol no pueden proporcionar. Es importante destacar que este paradigma de autoadministración de alcohol intravenoso de proporción progresiva traduce el esfuerzo laboral en exposiciones que son consistentes dentro y entre los participantes y producen resultados fácilmente medibles. El archivo de configuración que define las secuencias de trabajo y las exposiciones de recompensa incrementales es fácil de modificar y adaptar para los experimentos. Un método alternativo para la prescripción de trabajo que utiliza alcohol IV y relación progresiva incluye un componente de atención^25,26. Este método requiere que el participante trabaje para el alcohol basado en realizar una tarea que requiere atención constante para desempeñarse con éxito. Este método se adapta para compensar tanto los efectos del alcohol como la fatiga.

Una de las aplicaciones más importantes para este método es el desarrollo de medicamentos en el laboratorio. La aplicación de este sistema a poblaciones clínicas relevantes es una dirección muy prometedora e importante para determinar la efectividad de los medicamentos en la motivación para las recompensas de alcohol. La prueba-reprueba de este protocolo apoya la confiabilidad de las medidas, mientras que la relación progresiva alivia la preocupación de los bebedores más empedernidos que alcanzan el techo de BrAC mientras mantiene una medida que aborda directamente la motivación para buscar alcohol. Además, el uso de este protocolo puede proporcionar una mejor oportunidad para examinar los determinantes genéticos y ambientales de la búsqueda de alcohol.

Materials

Alcohol Infusate	AKORN Pharmaceuticals	https://www.akorn.com/	95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote
Breath Alcohol Meter  Draeger models 6820 or 5820	Draeger Safety Diagnostics	https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820	To collect breathalyzer readings
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS)	Indiana University		To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki
Digital Refractometer	Atago	PR-32α (atago-usa.com)	To test the alcohol concentration of the infusate
Griffin Powermate buttons	CDW Government Inc.		Item was discontinued 2018; currently working on a replacement
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump	Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA	http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/	Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website.
Laptop/Computer	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook _type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22)	OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment.
Secure Dongle	SecuTech	https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb	For CAIS software and data storage
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M	CDW Government Inc.	StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M – ICUSB232V2 – – (cdwg.com)	To connect laptop to IV pump
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter	CDW Government Inc.	StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter – ICUSB232C2 – – (cdwg.com)	To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh	To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh	To connect laptop to IV pump
USB extension cable 12'	CDW Government Inc.	https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh	To connect and extend the button in reach of the participant
VGA Cable 12'	BestBuy	https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115	To  connect monitor to laptop