Det fremkaldte potentielle operant konditioneringssystem hjælper videnskabelig undersøgelse af sensorimotorisk funktion og kan administrere målrettet neurobehavioral træning, der kan påvirke sensorimotorisk rehabilitering i neuromuskulære lidelser. Denne artikel beskriver dens evner og illustrerer dens anvendelse til at ændre en simpel rygrefleks for at opnå varig forbedring af motorfunktionen.
Evoked Potential Operant Conditioning System (EPOCS) er et softwareværktøj, der implementerer protokoller til operant konditionering stimulus-udløste muskelresponser hos mennesker med neuromuskulære lidelser, hvilket igen kan forbedre sensorimotorisk funktion, når det anvendes korrekt. EPOCS overvåger tilstanden af specifikke målmuskler – f.eks. fra overfladeelektromyografi (EMG), mens de står, eller fra gangcyklusmålinger, mens du går på et løbebånd – og udløser automatisk kalibreret stimulering, når foruddefinerede betingelser er opfyldt. Det giver to former for feedback, der gør det muligt for en person at lære at modulere den målrettede vejs spænding. For det første overvåger den løbende EMG-aktivitet i målmusklen og guider personen til at producere et ensartet aktivitetsniveau, der er egnet til konditionering. For det andet giver den øjeblikkelig feedback om responsstørrelsen efter hver stimulering og angiver, om den har nået målværdien.
For at illustrere brugen beskriver denne artikel en protokol, hvorigennem en person kan lære at reducere størrelsen af Hoffmann-refleksen – den elektrisk fremkaldte analog af spinal stretchrefleksen – i soleusmusklen. Down-konditionering af denne vejs excitabilitet kan forbedre gang hos mennesker med spastisk gang på grund af ufuldstændig rygmarvsskade. Artiklen demonstrerer, hvordan man opsætter udstyret; hvordan man placerer stimulerende og optagende elektroder; og hvordan man bruger den gratis software til at optimere elektrodeplacering, måle rekrutteringskurven for direkte motor- og refleksresponser, måle responsen uden operant konditionering, konditionere refleksen og analysere de resulterende data. Det illustrerer, hvordan refleksen ændrer sig over flere sessioner, og hvordan gang forbedres. Det diskuterer også, hvordan systemet kan anvendes på andre former for fremkaldte reaktioner og på andre former for stimulering, f.eks. motoriske fremkaldte potentialer til transkraniel magnetisk stimulering; hvordan det kan løse forskellige kliniske problemer; og hvordan det kan understøtte forskningsundersøgelser af sensorimotorisk funktion i sundhed og sygdom.
I løbet af det sidste årti er målrettede neuroplasticitetsstrategier opstået som en ny tilgang til rehabilitering af neurologiske svækkelser 1,2. En sådan strategi er operant konditionering af et fremkaldt potentiale. Dette indebærer gentagne gange at fremkalde elektrofysiologiske reaktioner, der kan måles ikke-invasivt – for eksempel ved elektroencefalografi (EEG) eller overfladeelektromyografi (EMG) – og give personen øjeblikkelig feedback om størrelsen af hvert respons i forhold til et kriterieniveau fastsat af terapeuten eller efterforskeren. Over tid træner denne protokol personen til at øge eller mindske deres respons og kan derfor målrette gavnlig ændring til et centralnervesystemsted, der er vigtigt i en adfærd som bevægelse eller rækkevidde. Den målrettede ændring gavner ydeevnen og muliggør desuden bedre praksis, der fører til udbredt gavnlig ændring, der forbedrer hele adfærden. For eksempel hos mennesker med ufuldstændig rygmarvsskade (iSCI), hvor clonus forringer bevægelse, forbedrer operant konditionering, der reducerer Hoffmann-refleksen i soleusmusklen i det ene ben, bevægelsesmuskelaktiviteten i begge ben og derved øger ganghastigheden og genopretter højre / venstre trinsymmetri 1,3,4,5 . Et andet eksempel er stimulering med parret puls, som varigt kan øge størrelsen af det motoriske fremkaldte potentiale (MEP) til transkraniel magnetisk stimulering og derved forbedre rækkevidde-og-greb-funktionen hos mennesker med kronisk hånd- og armforringelse efter iSCI6.
Implementering af sådanne protokoller kræver speciel software, der skal udføre flere funktioner. Specifikt skal det løbende erhverve, behandle og gemme elektrofysiologiske signaler; det skal løbende overvåge nervesystemets tilstand og udløse stimulering på passende vis under stramme realtidsbegrænsninger det skal give kontinuerlig øjeblik-for-øjeblik feedback, trial-by-trial feedback og session-by-session feedback; det skal give en brugergrænseflade til at guide opsætning og tuning af efterforskeren eller terapeuten; og endelig skal den gemme og organisere signaldata og metainformation i et standardiseret format.
Det fremkaldte potentielle operant konditioneringssystem (EPOCS) er vores svar på dette enestående behov. Under emhætten er softwaren baseret på BCI2000, en open source neuroteknologiplatform, der bruges i hundredvis af laboratorier rundt om i verden 7,8. I EPOCS er BCI2000’s sædvanlige brugergrænseflade skjult og erstattet af en strømlinet grænseflade, der er optimeret til fremkaldte potentielle operante konditioneringsprotokoller.
Den aktuelle artikel og den ledsagende video illustrerer brugen af EPOCS i en bestemt protokol: operant konditionering for at reducere størrelsen af Hoffmann (H-) refleksen i soleusmusklen. Dette svar er den elektrisk fremkaldte analog af knæ-jerk stretchrefleksen. H-refleks down-conditioning har vist sig at reducere virkningen af clonus på og derved forbedre bevægelse hos dyr med iSCI 9,10,11,12,13 og hos mennesker med iSCI, multipel sklerose eller slagtilfælde5,14,15. Det kan anvendes uden bivirkninger hos dyr og mennesker med eller uden neurologisk skade16,17.
Den operante konditioneringsprotokol fungerer ved at udføre flere forsøg, der hver varer flere sekunder. Hændelsesforløbet for et forsøg er vist skematisk i figur 1 med tal, der angiver følgende funktioner:
1. Kontinuerlig baggrund EMG registreres fra bipolære overfladeelektroder over målmusklen (soleus) og dens antagonist (tibialis anterior). Baggrundsniveauet vurderes som den gennemsnitlige korrigerede værdi af det højpasfiltrerede signal i et glidende vindue.
2. Baggrund EMG-niveau i målmusklen vises som højden på en stang, der løbende opdateres på deltagerens skærm. Dette hjælper deltageren med at holde aktiviteten inden for et bestemt interval (udklækket region).
3. Softwaren vurderer det passende tidspunkt for elektrisk stimulering og udløser stimulatoren i overensstemmelse hermed. Hovedkriterierne er, at der skal være gået mindst 5 s siden den tidligere stimulering, og at baggrunds-EMG-niveauet skal have været i det angivne interval kontinuerligt i 2 s.
4. En konstantstrømsstimulator leverer en elektrisk puls transkutant til tibialnerven (typisk monofasisk, med 1 ms varighed).
5. Det resulterende stimuluslåste respons registreres. Softwaren beregner størrelserne af to komponenter af særlig interesse: den tidligere M-bølge, som afspejler muskelaktivering som følge af direkte stimulering af motoraksonen; og den senere H-refleks, som reflekterer signalet videresendt gennem en refleksbue i rygmarven 18,19,20,21,22. EPOCS henviser til disse som henholdsvis referencerespons og målrespons.
6. H-refleksstørrelse for det aktuelle forsøg vises som højden på en anden bjælke i forhold til et ønsket kriterieniveau, der definerer et vellykket eller mislykket forsøg. For down-conditioning er stangen mørkegrøn, hvis H-refleksstørrelsen faldt under kriteriet, eller lys rød, hvis den ikke gjorde det (omvendt for up-conditioning). Samtidig opdateres den numeriske visning af den kumulative succesrate i overensstemmelse hermed. Tilsammen giver disse grafiske displayelementer den umiddelbare positive eller negative forstærkning, som operant konditionering er afhængig af23.
Figur 1: Skematisk illustration af EPOCS’ kernefunktionalitet under down-conditioning af soleus H-refleksen. Deltageren ser en stor skærm, der viser baggrunds-EMG-niveauet, den seneste H-refleksstørrelse, antallet af forsøg, der er gennemført indtil videre i den nuværende kørsel på 75, og den løbende andel af vellykkede forsøg til kørslen. Rækkefølgen af begivenheder i et forsøg er betegnet med tallene 1-6, som beskrevet i indledningen. Klik her for at se en større version af denne figur.
En human H-reflekskonditioneringsprotokol består typisk af 6 baseline-sessioner efterfulgt af 24-30 konditioneringssessioner fordelt over 10 uger med en hastighed på 3 sessioner / uge og flere opfølgningssessioner i løbet af de efterfølgende 3-6 måneder14,16. Hver session varer 60-90 min.
For at understøtte denne protokol såvel som andre relaterede protokoller har EPOCS fem forskellige driftsformer, der hver betjenes af en af fanerne i hovedvinduet med titlen Stimulus Test, Voluntary Contraction, Recruitment Curve, Control Trials og Training Trials.
I stimulustesttilstand udløser softwaren en stimulus hvert par sekunder, ikke nødvendigvis betinget af målmuskulaturens tilstand. Responssignalerne vises på skærmen efter hver stimulus. Dette gør det muligt for operatøren at verificere kvaliteten af elektrodeforbindelserne og EMG-signalet; at optimere placeringen af de stimulerende og optagende elektroder; og at etablere individets responsmorfologi.
I frivillig kontraktionstilstand måler og viser softwaren baggrunds-EMG-niveauet, mens deltageren opfordres til at trække musklen sammen så meget som muligt i mangel af elektrisk stimulering. I nogle protokoller er EMG-niveauet ved maksimal frivillig sammentrækning (MVC) en nyttig reference til fastsættelse af baggrunds-EMG-kriterierne. I protokollen demonstreret her er dette ikke nødvendigt, da en stabil stående kropsholdning standardiserer soleusmuskulaturens aktivitet tilstrækkeligt.
I rekrutteringskurvetilstand er stimulering betinget af, at baggrunds-EMG-niveauet (vises kontinuerligt på skærmen) forbliver i det korrekte interval; responssignaler vises på skærmen efter hver stimulus; og rækkefølgen af svar kan analyseres i slutningen af en kørsel. Dette gør det muligt for operatøren at bestemme starten og slutningen af de tidsintervaller, hvor svarene af interesse vises; at bestemme forholdet mellem stimuleringsintensitet og responsstørrelse, både før og efter konditioneringsløbene; og for at bestemme stimuleringsintensiteten, der skal bruges til konditionering.
I Control Trials-tilstand er stimulering betinget af baggrunds-EMG-niveauet (vises kontinuerligt på skærmen), men der gives ingen feedback om målresponsstørrelsen. Sekvensen og fordelingen af responsstørrelser kan analyseres. Denne tilstand kan bruges til at indsamle baseline-målinger af responsstørrelse eller som en kontrolbetingelse til sammenligning med operantkonditionering i et crossover- eller mellemforsøgseksperimentelt design. Det kan tjene som grundlag for fastsættelse af præstationskriteriet for operant konditionering i begyndelsen af hver session.
Endelig er stimulering i træningsforsøgstilstand betinget af baggrunds-EMG-niveauet (vist kontinuerligt på skærmen), og trial-by-trial-forstærkning tilvejebringes også ved at vise målresponsstørrelsen som beskrevet ovenfor og vist i figur 1. Dette er den tilstand, hvor operant konditionering udføres.
Det næste afsnit vil guide læseren gennem de fem tilstande ved at demonstrere protokollen til nedkonditionering af soleus H-refleksen hos en voksen deltager uden neurologisk skade.
Protokollen beskrevet ovenfor er egnet til at demonstrere soleus H-refleks down-conditioning hos en typisk voksen uden neurologisk svækkelse. De præcise parameterværdier kan variere fra person til person og især som en funktion af funktionsnedsættelse. Mens deltagerens rekrutteringskurve nåedeM-max ved en stimulerende strøm på omkring 25 mA i videoen, kan en anden person kræve 50 mA eller mere, så strømmen ville blive øget i større trin under rekrutteringskurvemåling. De kan også kræve en længere pulsvarighed. En tredje person kan være mere følsom og kræve mindre aktuelle indstillinger. Protokollen skal også tilpasses i henhold til den muskel, der konditioneres. For eksempel, når man målretter mod flexor carpi radialis muskel24,25, anvendes en lavere strømindstilling generelt; den frivillige kontraktionstilstand bør anvendes til at fastsætte en skala for baggrunds-EMG-grænserne; og der skal udvises større omhu både under optimering af elektrodeplacering og under optimering af kropsholdning, som derefter skal holdes konstant på tværs af forsøg.
Protokollen er følsom over for variationer i forholdet mellem stimulatorstrømindstilling og mængden af strøm, der faktisk leveres til nerven – dette kan påvirkes af små variationer i kropsholdning, hydrering af deltageren og udtørring af klæbeelektrodegelen. I H-reflekskonditionering kan dette problem afhjælpes ved at bruge M-bølgestørrelse som en indikator for effektiv stimuleringsintensitet. Det afspejler antallet af soleus motoneuron efferente axoner ophidset af stimulus. Hvis M-bølgestørrelsen holdes konstant, indebærer det således, at antallet af primære afferente axoner, der er ophidset af stimulus, dvs. de axoner, der fremkalder H-refleksen, også holdes konstante (se også Crone et al.26). Derfor kaldes denne M-bølge referencesvaret i softwaren. Af denne grund, trin 4.5.12. nævner, at målet M-bølgestørrelse skal registreres. Det er faktisk vigtigere at holde denne responsstørrelse nogenlunde konstant end at holde den nominelle strøm strengt konstant. Fanen Sekvens i analysevinduet tillader retrospektiv verifikation af M-bølgekonstans over hver kørsel; for soleus H-reflekskonditionering er dette ofte tilstrækkeligt til at rette eventuelle problemer. For større kontrol kan en anden skærm være tilsluttet computeren for at vise M-wave-analyser i realtid, der styrer manuel justering af forsøg for forsøg. Automatisering af denne kontrolopgave er et igangværende projekt27.
Daglig variation kan også påvirke en persons elektrofysiologiske reaktioner 28,29,30,31. Af denne grund anbefales det, at alle sessioner udføres på samme tidspunkt af dagen, dvs. inden for det samme 3 timers tidsvindue.
Succesen med operantkonditionering kan være følsom over for nøjagtigheden af det tidsinterval, som operatøren har valgt til at definere H-refleksen; Især bør intervallet ikke være for bredt. Detaljerede retningslinjer for korrekt intervaldefinition ligger uden for rammerne af den nuværende artikel. Dette er også en funktion, der vil blive automatiseret i fremtidige versioner af softwaren.
Et kritisk trin i protokollen er trin 4.5.6., hvor operatøren manuelt øger stimulatorstrømmen gentagne gange efter hvert fast antal forsøg. Forkert optælling af forsøgene her eller forkert justering af den aktuelle urskive kan føre til forvrængning af den resulterende rekrutteringskurve. Denne mulighed for brugerfejl kan afhjælpes ved at aktivere Digitimer Link-indstillingen, som tillader automatisering af den aktuelle justering for en bestemt stimulatormodel.
Denne artikel har fokuseret på H-reflekskonditionering, da den er den mest fuldt udviklede af de potentielle kliniske anvendelser af EPOCS. Den eksisterende software hjælper forskere i de igangværende bestræbelser på at finpudse denne protokol mod bred klinisk formidling32. Ud over H-reflekskonditionering kan EPOCS også anvendes i sin nuværende form på en bredere vifte af stimuleringsmetoder og fremkaldte reaktioner. For eksempel kan det lige så godt udløse en mekanisk enhed, der fremkalder en strækrefleks, som også kan konditioneres33,34,35. Tilgangen kan tilpasses en persons funktionsnedsættelser; i en person forbedrer down-conditioning soleus H-refleksen bevægelse ved at reducere spastisk hyperrefleksi14; i en anden, up-conditioning tibialis anterior MEP forbedrer bevægelse ved at lindre fodfald36.
Mens der arbejdes på at producere en kommerciel implementering af protokollen, vil den originale software blive opretholdt parallelt som et forskningsværktøj for at give den nødvendige fleksibilitet til at udvide området for målrettet neuroplasticitet. Denne fleksibilitet muliggøres af modulariteten og udvidelsesmulighederne for den udbredte og veletablerede BCI2000-softwareplatform, som EPOCS er baseret på. Det betyder, at systemet med minimal indgriben fra en softwareingeniør kan omkonfigureres til en endnu bredere vifte af forskningsformål. For eksempel kan den konfigureres til at optage yderligere biosignalkanaler eller yderligere sensorer til senere analyse (f.eks. Fodkontakter og bevægelsessporingssensorer) til konditionering under bevægelse. Det kan også programmeres til at overveje yderligere udløsningskriterier for stimulering (f.eks. kun udløsning af stimulering i en bestemt del af gangcyklussen) eller til at udløse yderligere forstærkningsstimuli ved vellykkede eller mislykkede forsøg. Eksempler på tilpasningsfiler leveres.
Målrettet neuroplasticitet er stadig i sin vorden. Dens endnu uudforskede veje forventes at give store fordele både for at udvikle nye terapeutiske tilgange (som diskuteret ovenfor) og for at belyse sygdommens naturlige historie og mekanismerne for centralnervesystemets funktion i både sundhed og sygdom 2,32,37. Vi er derfor forpligtet til at opretholde og støtte EPOCS som et vigtigt redskab til at realisere dette terapeutiske og videnskabelige potentiale.
The authors have nothing to disclose.
Dette arbejde blev støttet af NIH (NIBIB) P41EB018783 (JRW), NIH (NINDS) R01NS114279 (AKT), NIH (NINDS) U44NS114420 (I. Clements, AKT, JRW), NYS SCIRB C33279GG & C32236GG (JRW), NIH (NICHD) P2C HD086844 (S. Kautz), Doscher Neurorehabilitation Research Program (AKT) og Stratton Albany VA Medical Center.
Alcohol swabs | any | For application to skin | |
BNC cable (long) x 1 | any | Male BNC to male BNC, long enough to reach from digitizer to stimulator | |
BNC cable (medium) x 2 | any | Male BNC to male BNC, long enough to reach from amplifier to digitizer | |
BNC cable (short) x 1 | any | Male BNC to male BNC, short (to patch between two digitizer ports) | |
BNC tee connector | any | Female-male-female BNC splitter | |
Computer | Lenovo | ThinkStation P340 | A wide range of computing hardware is suitable, especially if using a USB digitizer (no PCI slots needed). Must run Windows 7+. Include standard keyboard & mouse. |
Constant-current stimulator | Digitimer Ltd. | DS8R | The DS8R enjoys EPOCS automation support. If controlled manually, other constant-current stimulators may be used provided they have an external TTL trigger and can achieve a pulse duration of 1 ms or more. |
Digitizer (option A) | National Instruments | USB-6212 | USB digitizer with integrated BNC connectors. |
Digitizer (option B) | National Instruments | PCIe-6321 | PCIe digitizer—requires desktop computer with a free PCI slot, also cable and BNC terminal block (below) |
Digitizer cable (for option B only) | National Instruments | SHC68-68-EPM | Connects PCIe digitizer to BNC terminal block |
Digitizer terminal block (for option B only) | National Instruments | BNC-2090A | 19-inch-rack-mountable BNC terminal block |
EMG amplifier system | Bortec Biomedical Ltd. | AMT-8 | Analog amplifier + portable unit + long transmission cable + battery pack + two 500-gain active electrode leads (1 bipolar, 1 bipolar with ground) |
Monitor | any | Large enough for the participant to see clearly from the intended viewing distance. | |
NeuroPlus electrodes (22 x 22 mm) x 6 | Vermont Medical Inc. | A10040-60 | Disposable self-adhesive silver/silver-chloride 22 x 22 mm surface-EMG electrodes. 6 needed per session (11 on participant's first session) |
NeuroPlus electrode (22 x 35 mm) x 1 | Vermont Medical Inc. | A10041-60 | Disposable self-adhesive silver/silver-chloride 22 x 35 mm surface-EMG electrode. 1 needed per session. |
Snap lead x 2 | any | EDR1220 | Leads for stimulating electrodes: 1.5mm DIN to button snap |
Wire | any | 8–10 cm length of single-core insulated wire |