Oxygenierungssensitive Herz-MRT mit vasoaktiven Atemmanövern zur nicht-invasiven Beurteilung der koronaren mikrovaskulären Dysfunktion

Summary

Die Beurteilung der mikrovaskulären Funktion durch oxygenierungsempfindliche kardiale Magnetresonanztomographie in Kombination mit vasoaktiven Atemmanövern ist einzigartig in ihrer Fähigkeit, schnelle dynamische Veränderungen der myokardialen Oxygenierung in vivo zu beurteilen und kann daher als äußerst wichtige diagnostische Technik für die koronare Gefäßfunktion dienen.

Abstract

Die oxygenierungsempfindliche kardiale Magnetresonanztomographie (OS-CMR) ist ein diagnostisches Verfahren, das die inhärenten paramagnetischen Eigenschaften von Desoxyhämoglobin als endogene Quelle für Gewebekontrastmittel nutzt. In Kombination mit standardisierten vasoaktiven Atemmanövern (Hyperventilation und Apnoe) als potenter nicht-pharmakologischer vasomotorischer Stimulus kann OS-CMR Veränderungen der myokardialen Oxygenierung überwachen. Die Quantifizierung solcher Veränderungen während des Herzzyklus und während vasoaktiver Manöver kann Marker für die koronare makro- und mikrovaskuläre Funktion liefern und dadurch die Notwendigkeit von extrinsischen, intravenösen Kontrastmitteln oder pharmakologischen Stressmitteln umgehen.

OS-CMR nutzt die bekannte Empfindlichkeit von T2*-gewichteten Bildern gegenüber der Sauerstoffversorgung des Blutes. Oxygenierungsempfindliche Bilder können mit jedem kardialen MRT-Scanner unter Verwendung einer modifizierten klinischen Standard-SSFP-Cine-Sequenz (Steady-State Free Präzession) aufgenommen werden, wodurch diese Technik herstellerunabhängig und einfach zu implementieren ist. Als vasoaktives Atemmanöver wenden wir ein 4-minütiges Atemprotokoll mit 120 s freier Atmung, 60 s beschleunigter Hyperventilation an, gefolgt von einem exspiratorischen Atemanhalten von mindestens 30 s. Die regionale und globale Reaktion der Sauerstoffversorgung des Myokardgewebes auf dieses Manöver kann durch die Verfolgung der Signalintensitätsänderung beurteilt werden. Die Veränderung des Atemanhaltens nach Hyperventilation in den ersten 30 Sekunden, die als atmungsinduzierte myokardiale Oxygenierungsreserve (B-MORE) bezeichnet wird, wurde bei gesunden Menschen und verschiedenen Pathologien untersucht. Ein detailliertes Protokoll für die Durchführung von sauerstoffempfindlichen CMR-Scans mit vasoaktiven Manövern wird bereitgestellt.

Wie bei Patienten mit mikrovaskulärer Dysfunktion unter noch unvollständig verstandenen Erkrankungen, wie z. B. induzierbare Ischämie ohne obstruktive Koronararterienstenose (INOCA), Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) oder mikrovaskulärer Dysfunktion nach Herztransplantation, gezeigt wurde, liefert dieser Ansatz einzigartige, klinisch wichtige und ergänzende Informationen über die koronare Gefäßfunktion.

Introduction

Die oxygenierungsempfindliche kardiale Magnetresonanztomographie (OS-CMR) nutzt die inhärenten paramagnetischen Eigenschaften von Desoxyhämoglobin als endogene MR-Kontrastquelle ^1,2,3. In Kombination mit standardisierten vasoaktiven Atemmanövern (Hyperventilation und Apnoe) als potenter nicht-pharmakologischer vasomotorischer Stimulus kann OS-CMR Veränderungen der myokardialen Oxygenierung als Marker für die Gefäßfunktion überwachen und so die Notwendigkeit von extrinsischen, intravenösen Kontrastmitteln oder pharmakologischen Stressmitteln umgehen ^4,5,6.

Atemmanöver, einschließlich Atemanhalten und Hyperventilation, sind hochwirksame vasoaktive Maßnahmen zur Veränderung der Vasomotion und eignen sich aufgrund ihrer Sicherheit und Einfachheit ideal für eine kontrollierte endothelabhängige Vasomotion im Rahmen eines diagnostischen Verfahrens. Studien haben eine zusätzliche Wirksamkeit gezeigt, wenn Hyperventilation mit anschließendem Atemanhalten kombiniert^{wird 4,7,} da während eines solchen Protokolls auf die Vasokonstriktion (durch die damit verbundene Abnahme des Blutkohlendioxids) eine Vasodilatation (Anstieg des Kohlendioxids im Blut) folgt; So durchläuft ein gesundes Gefäßsystem den gesamten Bereich von der Vasokonstriktion zur Vasodilatation mit einer starken Steigerung des myokardialen Blutflusses, was wiederum die myokardiale Oxygenierung und damit die beobachtbare Signalintensität in OS-CMR-Bildern erhöht. Die Verwendung von Cine-Bildern für die Aufnahme ermöglicht auch kardiale phasenaufgelöste Ergebnisse mit einem besseren Signal-Rausch-Verhältnis im Vergleich zur Adenosin-Infusion⁸.

Atemmanöver können pharmakologische Stressmittel zur Induktion vasoaktiver Veränderungen ersetzen, die zur Beurteilung der koronaren Gefäßfunktion verwendet werden können. Dies reduziert nicht nur das Patientenrisiko, den logistischen Aufwand und die damit verbundenen Kosten, sondern trägt auch dazu bei, klinisch aussagekräftigere Ergebnisse zu liefern. Pharmakologische Stressstoffe wie Adenosin lösen eine Endothel-abhängige Reaktion aus und spiegeln damit die Endothelfunktion selbst wider. Eine solche spezifische Beurteilung der Endothelfunktion war bisher nur durch eine intrakoronare Gabe von Acetylcholin als endothelabhängigem Vasodilatator möglich. Dieses Verfahren ist jedoch hochinvasiv ^2,9 und wird daher nur selten durchgeführt.

Da es keinen Zugang zu direkten Biomarkern gibt, werden bei mehreren diagnostischen Techniken Surrogatmarker verwendet, wie z. B. die Gewebeaufnahme eines exogenen Kontrastmittels. Sie sind begrenzt durch die Notwendigkeit von ein oder zwei intravenösen Zugängen, Kontraindikationen wie schwere Nierenerkrankungen oder atrioventrikuläre Blockaden und die Notwendigkeit der physischen Anwesenheit von Personal, das im Umgang mit potenziell schweren Nebenwirkungen geschult ist^10,11. Die bedeutendste Einschränkung der aktuellen Bildgebung der Koronarfunktion bleibt jedoch, dass die myokardiale Perfusion als Surrogatmarker nicht die Sauerstoffversorgung des Myokardgewebes als wichtigste nachgeschaltete Folge der vaskulären Dysfunktion widerspiegelt².

OS-CMR mit vasoaktiven Atemmanövern wurde zur Beurteilung der Gefäßfunktion in zahlreichen Szenarien eingesetzt, darunter gesunde Personen, makrovaskuläre Erkrankungen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) sowie mikrovaskuläre Dysfunktion bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA), Ischämie ohne obstruktive Koronararterienstenose (INOCA) nach Herztransplantation und Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF)^4, 7,12,13,14,15,16. In einer KHK-Population erwies sich das Protokoll für die atmungsinduzierte myokardiale Oxygenierungsreserve (B-MORE), wie es von OS-CMR abgeleitet wurde, als sicher, praktikabel und sensitiv bei der Identifizierung einer beeinträchtigten Oxygenierungsreaktion in myokardialen Territorien, die von einer Koronararterie mit einer signifikanten Stenose durchblutet werden¹³.

Bei mikrovaskulärer Dysfunktion zeigte die OS-CMR eine verzögerte myokardiale Oxygenierungsantwort bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe, und bei Patienten mit HFpEF und nach Herztransplantation wurde eine abgestumpfte B-MORE gefunden^12,14,16. Bei Frauen mit INOCA führte das Atemmanöver zu einer abnorm heterogenen myokardialen Oxygenierungsreaktion, was den Vorteil der hohen räumlichen Auflösung des OS-CMR¹⁵ unterstreicht. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Gründe und Methoden für die Durchführung von OS-CMR mit vasoaktiven Atemmanövern und diskutiert ihren klinischen Nutzen bei der Beurteilung der vaskulären Pathophysiologie bei Patientenpopulationen mit mikrovaskulärer Dysfunktion, insbesondere in Bezug auf die endotheliale Dysfunktion.

Der physiologische Kontext der atmungsverstärkten oxygenierungssensitiven MRT
Unter normalen physiologischen Bedingungen geht ein Anstieg des Sauerstoffbedarfs mit einem entsprechenden Anstieg des Sauerstoffangebots durch einen erhöhten Blutfluss einher, was zu keiner Änderung der lokalen Desoxyhämoglobinkonzentration führt. Im Gegensatz dazu führt die induzierte Vasodilatation zu einem “übermäßigen” Zufluss von sauerstoffreichem Blut, ohne dass sich der Sauerstoffbedarf ändert. Folglich ist ein größerer Teil des Gewebehämoglobins mit Sauerstoff angereichert, und somit gibt es weniger Desoxyhämoglobin, was zu einem relativen Anstieg der OS-CMR-Signalintensität führt ^4,17. Wenn die Gefäßfunktion beeinträchtigt ist, kann sie nicht richtig auf einen veränderten Stoffwechselbedarf oder Reiz reagieren, um den myokardialen Blutfluss zu erhöhen.

Bei der Einstellung eines Stimulus zur Auslösung von Vasomotion, wie z. B. einer beschleunigten Hyperventilation, die eine Vasokonstriktion hervorruft, oder einem langen Atemanhalten, der eine Kohlendioxid-vermittelte Vasodilatation hervorruft, würde eine beeinträchtigte vasomotorische Aktivität zu einem relativen Anstieg der lokalen Desoxyhämoglobinkonzentration im Vergleich zu anderen Regionen und in der Folge zu einer reduzierten Änderung der OS-CMR-Signalintensität führen. Im Rahmen einer induzierbaren Ischämie würde eine beeinträchtigte Gefäßfunktion zu einem erhöhten lokalen Bedarf führen, der auch ohne epikardiale Koronararterienstenose nicht durch einen lokalen Anstieg des myokardialen Blutflusses gedeckt werden kann. In OS-CMR-Bildern führt der lokale Nettoanstieg der Desoxyhämoglobinkonzentration zu einer Abnahme der lokalen Signalintensität 2,18,19,20.

Eine abgeschwächte Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur als Reaktion auf endothelabhängige und -unabhängige Vasodilatatoren (einschließlich Adenosin) wurde bei Patienten mit koronarer mikrovaskulärer Dysfunktion nachgewiesen 21,22,23,24,25,26,27 . Es wird angenommen, dass eine endotheliale unabhängige Dysfunktion auf strukturelle Anomalien durch mikrovaskuläre Hypertrophie oder umgebende Myokardpathologie zurückzuführen ist. Im Gegensatz dazu führt eine endotheliale Dysfunktion sowohl zu einer inadäquaten Vasokonstriktion als auch zu einer beeinträchtigten (endothelabhängigen) Vasorelaxation, die typischerweise durch einen Verlust der Stickstoffmonoxid-Bioaktivität in der Gefäßwand verursacht wird^21,28. Endotheliale Dysfunktion wurde mit der Pathogenese einer Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Hypercholesterinämie, Bluthochdruck, Diabetes, KHK, obstruktive Schlafapnoe, INOCA und HF 23,24,28,29,30,31,32. Tatsächlich ist die endotheliale Dysfunktion die früheste Manifestation der koronaren Atherosklerose³³. Die Bildgebung der Endothelfunktion hat ein sehr großes Potenzial, da sie ein signifikanter Prädiktor für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und Langzeitergebnisse ist, mit tiefgreifenden prognostischen Auswirkungen auf kardiovaskuläre Erkrankungszustände 23,29,30,31,34,35.

Im Gegensatz zur Perfusionsbildgebung ermöglicht die atmungsinduzierte myokardiale Oxygenierungsreserve (B-MORE), definiert als der relative Anstieg der myokardialen Oxygenierung während eines posthyperventilierten Atemanhaltens, die Visualisierung der Folgen eines solchen vasoaktiven Auslösers auf die globale oder regionale Oxygenierung selbst ^2,36. Als genauer nachgeschalteter Marker der Gefäßfunktion kann B-MORE daher nicht nur eine vaskuläre Dysfunktion, sondern auch eine tatsächliche induzierbare Ischämie identifizieren, was auf ein schwerwiegenderes lokales Perfusions- oder Oxygenierungsproblem hinweist^18,19,37. Dies wird durch die Fähigkeit der OS-CMR erreicht, die relative Abnahme des sauerstoffarmen Hämoglobins sichtbar zu machen, das im Kapillarsystem des Myokards reichlich vorhanden ist, das selbst einen signifikanten Anteil des Myokardgewebes darstellt²⁴.

OS-CMR-Sequenz
Die Magnetresonanztomographie-Sequenz (MRT), die für die OS-CMR-Bildgebung verwendet wird, ist eine prospektiv abgegrenzte, modifizierte, balancierte, stationäre, freie Präzession (bSSFP)-Sequenz, die in zwei Kurzachsenschichten aufgenommen wurde. Diese bSSFP-Sequenz ist eine klinische Standardsequenz, die auf allen MRT-Scannern, die Herz-MRT durchführen, verfügbar (und modifizierbar) ist, wodurch diese Technik herstellerunabhängig und einfach zu implementieren ist. In einer regulären bSSFP-Cine-Sequenz werden Echozeit, Wiederholungszeit und Flip-Winkel modifiziert, um die resultierende Signalintensität für den BOLD-Effekt zu sensibilisieren und so eine oxygenierungsempfindliche Sequenz zu erzeugen. Dieser Ansatz, eine T2-präparierte bSSFP-Auslesung, hat sich bereits als geeignet erwiesen, um oxygenierungsempfindliche Bilder mit einem höheren Signal-Rausch-Verhältnis, einer höheren Bildqualität und schnelleren Scanzeiten im Vergleich zu früheren Gradientenechotechniken zu erfassen, die für die BOLD-Bildgebung^{verwendet wurden 38}. Die Durchführung einer atmungsverstärkten OS-CMR mit diesem Ansatz kann mit sehr wenigen, milden Nebenwirkungen angewendet werden (Tabelle 1). Bemerkenswert ist, dass mehr als 90% der Teilnehmer dieses Protokoll mit ausreichend langen Atemanhaltezeiten^von 4,12,13,16 abschließen.

Protocol

Alle MRT-Scans mit OS-CMR und vasoaktiven Atemmanövern sollten in Übereinstimmung mit den lokalen institutionellen Richtlinien durchgeführt werden. Das unten beschriebene Protokoll wurde in Studien verwendet, die von mehreren institutionellen Ethikkommissionen für die Humanforschung genehmigt wurden. Für alle in diesem Protokoll und Manuskript beschriebenen Daten und Ergebnisse der menschlichen Teilnehmer wurde eine schriftliche Zustimmung eingeholt. 1. Breiter Überblick</…

Representative Results

Dolmetschen von B-MOREIn zuvor veröffentlichten Studien, in denen OS-CMR mit vasoaktiven Atemmanövern verwendet wurde, wurde die globale oder regionale B-MORE berechnet, indem das erste endsystolische Bild des Atemanhaltens mit dem endsystolischen Bild verglichen wurde, das 15 s, 30 s, 45 s usw. des angehaltenen Atems am nächsten kam. Die endsystolische Phase des Herzzyklus wurde aus mehreren Gründen gewählt. Das endsystolische Bild ist die konsistenteste Phase, die unter und zwischen den Lesern…

Discussion

Die Hinzufügung einer OS-CMR-Erfassung mit standardisierten, vasoaktiven Atemmanövern zu einem bereits etablierten Forschungs- oder klinischen MRT-Protokoll verlängert den gesamten Scan nur um wenig Zeit. Mit dieser kurzen Ergänzung können Informationen über die zugrundeliegende makro- und mikrovaskuläre Funktion gewonnen werden (Abbildung 2). Eine wichtige Folge der endothelialen Dysfunktion ist die Unfähigkeit des Gefäßsystems, auf physiologische Reize zu reagieren, wie sie zunä…

Materials

balanced SSFP MRI sequence	Any		To modify to create the OS-CMR sequence
DICOM/ Imaging Viewer	Any		Best if the viewer has the ability for quantitative measurements (i.e., Area19 prototype software)
Magnetic Resonance Imaging scanner	Any		3 Tesla or 1.5 Tesla
Metronome	Any		Set to 30 breaths per minute. To use if manually communicating breathing maneuver instructions to participants.
Speaker system	Any		To communicate breathing maneuver instrucitons to participants through
Stopwatch	Any		To use if manually communicating breathing maneuver instructions to participants