RMC Sensível à Oxigenação com Manobras Respiratórias Vasoativas para Avaliação Não Invasiva da Disfunção Microvascular Coronariana

Summary

A avaliação da função microvascular por ressonância magnética cardíaca sensível à oxigenação em combinação com manobras respiratórias vasoativas é única em sua capacidade de avaliar mudanças dinâmicas rápidas na oxigenação miocárdica in vivo e, portanto, pode servir como uma técnica diagnóstica de importância crítica para a função vascular coronariana.

Abstract

A ressonância magnética cardíaca sensível à oxigenação (RMC-OS) é uma técnica diagnóstica que utiliza as propriedades paramagnéticas inerentes da desoxihemoglobina como fonte endógena de contraste tecidual. Usada em combinação com manobras respiratórias vasoativas padronizadas (hiperventilação e apneia) como um potente estímulo vasomotor não farmacológico, a RMC-OS pode monitorar alterações na oxigenação miocárdica. A quantificação dessas alterações durante o ciclo cardíaco e ao longo das manobras vasoativas pode fornecer marcadores para a função macro e microvascular coronariana e, assim, contornar a necessidade de quaisquer agentes de estresse extrínseco, intravenoso ou farmacológico.

O OS-CMR usa a conhecida sensibilidade das imagens ponderadas em T2* à oxigenação sanguínea. Imagens sensíveis à oxigenação podem ser adquiridas em qualquer scanner de RM cardíaca usando uma sequência de cine de precessão livre clínica modificada (SSFP) padrão, tornando essa técnica independente do fornecedor e facilmente implementada. Como manobra de respiração vasoativa, aplicamos um protocolo respiratório de 4 min de 120 s de respiração livre, 60 s de hiperventilação cadenciada, seguido de uma pausa expiratória de pelo menos 30 s. A resposta regional e global da oxigenação do tecido miocárdico a essa manobra pode ser avaliada pelo rastreamento da mudança de intensidade de sinal. A mudança ao longo dos 30 s iniciais da pausa respiratória pós-hiperventilação, conhecida como reserva de oxigenação miocárdica induzida pela respiração (B-MORE), tem sido estudada em pessoas saudáveis e em várias patologias. Um protocolo detalhado para a realização de exames de RMC sensíveis ao oxigênio com manobras vasoativas é fornecido.

Como demonstrado em pacientes com disfunção microvascular em condições ainda não completamente compreendidas, como isquemia induzível sem estenose obstrutiva da artéria coronária (INOCA), insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) ou disfunção microvascular após transplante cardíaco, essa abordagem fornece informações únicas, clinicamente importantes e complementares sobre a função vascular coronariana.

Introduction

A ressonância magnética cardíaca sensível à oxigenação (RMC-OS) utiliza as propriedades paramagnéticas inerentes à desoxihemoglobina como fonte endógena de contraste RM1,2,3. Utilizada em combinação com manobras respiratórias vasoativas padronizadas (hiperventilação e apneia) como potente estímulo vasomotor não farmacológico, a RMC-OS pode monitorar alterações na oxigenação miocárdica como marcador da função vascular, contornando a necessidade de qualquer agente de estresse extrínseco, intravenoso ou estressante farmacológico ^4,5,6.

As manobras respiratórias, incluindo apneia e hiperventilação, são medidas vasoativas altamente eficazes para alterar o vasomovimento e, devido à sua segurança e simplicidade, são ideais para a vasomoção dependente do endotélio controlada como parte de um procedimento diagnóstico. Estudos têm demonstrado uma efetividade adicional ao combinar hiperventilação com uma subsequente apneia^4,7, pois durante tal protocolo^, a vasoconstrição (através da diminuição associada de dióxido de carbono no sangue) é seguida por vasodilatação (aumento do dióxido de carbono no sangue); assim, um sistema vascular saudável transita por toda a faixa de vasoconstrição para vasodilatação com um forte aumento do fluxo sanguíneo miocárdico, o que, por sua vez, aumenta a oxigenação miocárdica e, portanto, a intensidade de sinal observável nas imagens de OS-RMC. O uso de cine images para a aquisição também permite resultados de resolução de fase cardíaca, com melhor relação sinal-ruído quando comparada à infusão de adenosina⁸.

As manobras respiratórias podem substituir os agentes estressores farmacológicos para induzir alterações vasoativas que podem ser utilizadas na avaliação da função vascular coronariana. Isso não apenas reduz o risco do paciente, os esforços logísticos e os custos associados, mas também ajuda a fornecer resultados clinicamente mais significativos. Os agentes estressores farmacológicos, como a adenosina, desencadeiam uma resposta endotélio-dependente e, portanto, refletem a própria função endotelial. Essa avaliação específica da função endotelial até o momento só foi possível pela administração intracoronária de acetilcolina como vasodilatador endotelial-dependente. Esse procedimento, entretanto, é altamente invasivo2,9 e^, portanto, raramente realizado.

Na falta de acesso a biomarcadores diretos, várias técnicas diagnósticas têm utilizado marcadores substitutos, como a captação tecidual de um meio de contraste exógeno. São limitados pela necessidade de uma ou duas vias de acesso intravenoso, contraindicações como doença renal grave ou bloqueio atrioventricular e pela necessidade da presença física de pessoal com treinamento no manejo de efeitos colaterais potencialmente graves^10,11. A limitação mais significativa das imagens atuais da função coronariana, no entanto, continua sendo que a perfusão miocárdica como marcador substituto não reflete a oxigenação do tecido miocárdico como a consequência mais importante a jusante da disfunção vascular².

OS-CMR com manobras respiratórias vasoativas tem sido utilizada para avaliar a função vascular em vários cenários, incluindo indivíduos saudáveis, doença macrovascular em pacientes com doença arterial coronariana (DAC), bem como disfunção microvascular em pacientes com apneia obstrutiva do sono (AOS), isquemia sem estenose coronariana obstrutiva (INOCA), após transplante cardíaco, e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP)^4, 7,12,13,14,15,16. Em uma população com DAC, o protocolo de reserva de oxigenação miocárdica induzida pela respiração (B-MORE) derivado da RMC-OS mostrou-se seguro, viável e sensível na identificação de uma resposta de oxigenação prejudicada em territórios miocárdicos perfundidos por uma artéria coronária com estenose significativa¹³.

Na disfunção microvascular, a RMC-OS demonstrou uma resposta retardada da oxigenação miocárdica em pacientes com apneia obstrutiva do sono, e um B-MORE embotado foi encontrado em pacientes com ICFEP e após transplante cardíaco^12,14,16. Em mulheres com INOCA, a manobra respiratória levou a uma resposta de oxigenação miocárdica anormalmente heterogênea, destacando a vantagem da alta resolução espacial da RMC-OS15. Este artigo revisa o raciocínio e a metodologia para a realização de OS-RMC com manobras respiratórias vasoativas e discute sua utilidade clínica na avaliação da fisiopatologia vascular em populações de pacientes com disfunção microvascular, especificamente no que se refere à disfunção endotelial.

O contexto fisiológico da RM sensível à oxigenação reforçada pela respiração
Em condições fisiológicas normais, um aumento na demanda de oxigênio é acompanhado por um aumento equivalente na oferta de oxigênio através do aumento do fluxo sanguíneo, resultando em nenhuma alteração na concentração local de desoxihemoglobina. Em contraste, a vasodilatação induzida leva ao “excesso” de influxo de sangue oxigenado sem alteração na demanda de oxigênio. Consequentemente, maior parte da hemoglobina tecidual é oxigenada e, portanto, há menos desoxihemoglobina, levando a um aumento relativo da intensidade de sinal OS-CMR ^4,17. Se a função vascular está comprometida, ela não pode responder adequadamente a uma demanda metabólica alterada ou estímulo para aumentar o fluxo sanguíneo miocárdico.

No contexto de um estímulo para provocar vasomovimento, como hiperventilação cadenciada provocando vasoconstrição ou uma longa pausa respiratória provocando vasodilatação mediada por dióxido de carbono, a atividade vasomotora prejudicada resultaria em um aumento relativo na concentração local de desoxihemoglobina em comparação com outras regiões e, subsequentemente, uma mudança reduzida na intensidade do sinal OS-CMR. No cenário de isquemia induzível, a função vascular prejudicada resultaria em aumento da demanda local não atendida por um aumento local do fluxo sanguíneo miocárdico, mesmo na ausência de estenose da artéria coronária epicárdica. Nas imagens de OS-CMR, o aumento local líquido na concentração de desoxihemoglobina leva a uma diminuição da intensidade de sinal local 2,18,19,20.

O relaxamento atenuado da musculatura lisa vascular em resposta a vasodilatadores dependentes e independentes do endotélio (incluindo adenosina) tem sido demonstrado em pacientes com disfunção microvascular coronariana21,22,23,24,25,26,27 . Acredita-se que a disfunção endotelial-independente seja devida a anormalidades estruturais da hipertrofia microvascular ou patologia miocárdica circundante. Em contraste, a disfunção endotelial resulta tanto em vasoconstrição inadequada quanto em vasorelaxamento prejudicado (dependente do endotélio), tipicamente causado pela perda da bioatividade do óxido nítrico na parede do vaso^21,28. A disfunção endotelial tem sido implicada na patogênese de uma série de doenças cardiovasculares, incluindo hipercolesterolemia, hipertensão, diabetes, DAC, apneia obstrutiva do sono, INOCA e IC23,24,28,29,30,31,32. De fato, a disfunção endotelial é a manifestação mais precoce da aterosclerose^{coronariana33}. A imagem da função endotelial tem um potencial muito forte, dado seu papel como preditor significativo de eventos cardiovasculares adversos e desfechos em longo prazo, com profundas implicações prognósticas nos estados de doença cardiovascular23,29,30,31,34,35.

Em contraste com a cintilografia de perfusão, a reserva de oxigenação miocárdica induzida pela respiração (B-MORE), definida como o aumento relativo da oxigenação miocárdica durante uma pausa respiratória pós-hiperventilação, permite visualizar as consequências desse gatilho vasoativo sobre a própria oxigenação global ou regional ^2,36. Como um marcador preciso a jusante da função vascular, o B-MORE pode, portanto, não apenas identificar disfunção vascular, mas também isquemia induzível real, indicando um problema mais grave de perfusão local ou oxigenação^18,19,37. Isso é conseguido através da capacidade da RMC-OS de visualizar a diminuição relativa da hemoglobina desoxigenada, que é abundante no sistema capilar do miocárdio, que por si só representa uma proporção significativa do tecido^{miocárdico24}.

Sequência OS-CMR
A sequência de ressonância magnética (RMM) usada para imagens de OS-CMR é uma sequência prospectivamente gated, modificada, balanceada, de estado estacionário, de precessão livre (bSSFP) adquirida em dois cortes de eixo curto. Esta sequência bSSFP é uma sequência clínica padrão disponível (e modificável) em todos os scanners de RM que realizam RM cardíaca, tornando esta técnica independente do fornecedor e facilmente implementada. Em uma sequência de cine bSSFP regular, o tempo de eco, o tempo de repetição e o ângulo de inversão são modificados para sensibilizar a intensidade de sinal resultante ao efeito BOLD e, assim, criar uma sequência sensível à oxigenação. Essa abordagem, uma leitura bSSFP preparada para T2, já se mostrou adequada para a aquisição de imagens sensíveis à oxigenação com uma relação sinal-ruído mais alta, maior qualidade de imagem e tempos de varredura mais rápidos quando comparada às técnicas anteriores de gradiente eco usadas para imagens BOLD³⁸. A realização de RMC-OS com aumento respiratório com essa abordagem pode ser aplicada com pouquíssimos efeitos colaterais leves (Tabela 1). Vale ressaltar que mais de 90% dos participantes completam esse protocolo com tempos de apneia suficientemente longos 4,12,13,16.

Protocol

Todos os exames de RM utilizando OS-CMR com manobras respiratórias vasoativas devem ser realizados de acordo com as diretrizes institucionais locais. O protocolo descrito a seguir tem sido utilizado em estudos aprovados por diversos comitês de ética em pesquisa com seres humanos da instituição. Consentimento por escrito foi obtido para todos os dados humanos dos participantes e resultados descritos neste protocolo e manuscrito. 1. Visão geral Variar os critéri…

Representative Results

Interpretação B-MOREEm estudos publicados anteriormente utilizando OS-CMR com manobras respiratórias vasoativas, o B-MORE global ou regional foi calculado comparando-se a primeira imagem sistólica final da pausa respiratória com a imagem sistólica final mais próxima de 15 s, 30 s, 45 s, etc. da apneia. A fase sistólica final do ciclo cardíaco foi escolhida por vários motivos. A imagem sistólica final é a fase mais consistente identificada entre os leitores: contém o maior número de pixe…

Discussion

A adição de uma aquisição de OS-CMR com manobras respiratórias vasoativas padronizadas a uma pesquisa já estabelecida ou a um protocolo clínico de RM adiciona pouco tempo ao exame geral. Com essa breve adição, informações sobre a função macro e microvascular subjacentes podem ser obtidas (Figura 2). Uma importante consequência da disfunção endotelial é a incapacidade da vasculatura em responder a estímulos fisiológicos, como demonstrado inicialmente por meio de relaxamento…

Materials

balanced SSFP MRI sequence	Any		To modify to create the OS-CMR sequence
DICOM/ Imaging Viewer	Any		Best if the viewer has the ability for quantitative measurements (i.e., Area19 prototype software)
Magnetic Resonance Imaging scanner	Any		3 Tesla or 1.5 Tesla
Metronome	Any		Set to 30 breaths per minute. To use if manually communicating breathing maneuver instructions to participants.
Speaker system	Any		To communicate breathing maneuver instrucitons to participants through
Stopwatch	Any		To use if manually communicating breathing maneuver instructions to participants