ウサギの心的外傷後変形性関節症を発生させるための再現性軟骨衝撃モデル
1Department of Anatomy, Cell Biology and Physiology,Indiana University School of Medicine, 2Department of Orthopaedic Surgery,Indiana University School of Medicine, 3Indiana Center for Musculoskeletal Health,Indiana University School of Medicine, 4School of Mechanical Engineering,Purdue University, 5Large Animal Resource Center,Indiana University School of Medicine, 6Department of Mechanical and Energy Engineering,Indiana University-Purdue University Indianapolis
Summary
ウサギの開放内側大腿骨顆衝撃モデルは、心的外傷後変形性関節症(PTOA)およびPTOAの進行を緩和するための新しい治療戦略を研究するために信頼できます。このプロトコルは、インパクターヘッドを備えたキャリッジベースのドロップタワーを使用して、ウサギの後部内側大腿骨顆の孤立した軟骨欠損を生成します。
Abstract
心的外傷後変形性関節症(PTOA)は、米国における変形性関節症の全症例の12%を占めています。PTOAは、関節軟骨に作用する強い衝撃荷重などの単一の外傷性イベント、または前十字靭帯断裂で発生する関節の不安定性によって開始される可能性があります。現在、PTOAを予防する効果的な治療法はありません。軟骨損傷が進行するメカニズムをよりよく理解し、PTOAの進行を緩和または予防するための新しい治療戦略を調査するには、PTOAの信頼性の高い動物モデルを開発する必要があります。このプロトコルでは、軟骨の損傷を誘発するオープンドロップタワーベースのウサギ大腿骨顆衝撃モデルについて説明します。このモデルは、579.1 ± 71.1 N のピーク負荷と 81.9 ± 10.1 MPa のピーク応力、2.4 ± 0.5 ミリ秒のピーク負荷を実現しました。埋伏した内側大腿骨顆(MFC)の関節軟骨は、アポトーシス細胞の割合が高く(p = 0.0058)、非埋伏した反対側MFC(0.56±0.42)および埋伏した膝の他の軟骨表面(p < 0.0001)と比較して、3.38±1.43の変形性関節症研究協会(OARSI)スコアが高かった。非衝撃関節面ではOARSIスコアに差は検出されなかった(p > 0.05)。
Introduction
心的外傷後変形性関節症(PTOA)は、世界中の障害の主な原因であり、症候性変形性関節症(OA)の12%〜16%を占めています1。末期OA管理の現在のゴールドスタンダードは、末期の脛距骨または距骨下関節炎の場合と同様に、膝関節および股関節全置換術2または関節固定術です。関節形成術はおおむね成功していますが、費用がかかり、病的な合併症を引き起こす可能性があります3。さらに、関節形成術は、77%〜83%の低修正無修正インプラント生存率を考えると、50歳未満の患者ではあまり望ましくありません4,5。現在、PTOAの進行を予防または軽減するためのFDA承認の治療法はありません。
PTOAは、滑膜組織、軟骨下骨、関節軟骨を含む関節全体に影響を及ぼします。関節軟骨の変性、滑膜の炎症、軟骨下骨のリモデリング、骨棘の形成を特徴としています6,7。PTOAの表現型は、軟骨、滑膜、および軟骨下骨の間の相互作用の複雑なプロセスを介して発生します。現在の理解では、軟骨損傷は2型コラーゲン(COL2)やアグリカン(ACAN)などの細胞外マトリックス(ECM)成分の遊離につながるとされています。これらのECM成分フラグメントは炎症誘発性であり、IL-6、IL-1β、および活性酸素種の産生を増加させます。これらのメディエーターは軟骨細胞に作用し、MMP-13などのマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)のアップレギュレーションを引き起こし、関節軟骨を分解すると同時にマトリックス合成を減少させ、関節軟骨の全体的な異化環境を引き起こします8。さらに、原発性変形性関節症およびPTOAにおける軟骨細胞アポトーシスの増加の証拠があります9,10。ミトコンドリアの機能不全は、軟骨の超生理学的負荷後に発生し11,12,13,14、軟骨細胞のアポトーシスの増加につながる可能性があります12,15。軟骨細胞のアポトーシスの亢進は、プロテオグリカンの枯渇と軟骨異化の増加と関連しており、軟骨と軟骨下骨のリモデリングの変化に先行することが示されています16,17,18。
ほとんどのヒト疾患と同様に、疾患の病態生理学をさらに理解し、新しい治療法をテストするには、PTOAの信頼性の高いトランスレーショナルモデルが必要です。豚や犬などの大型動物は、PTOA17,19の関節内骨折および衝撃モデルで使用されてきましたが、コストがかかります。マウス、ラット、ウサギなどの小動物モデルは安価であり、関節の不安定化によって生成されるPTOAを研究するために使用されます、これは通常、前十字靭帯(ACL)の外科的離断および/または内側半月板の破壊を伴う20、21、22、23、24、25。関節の外傷は、靭帯損傷26を含むさまざまな結果につながる可能性がありますが、軟骨の機械的過負荷はほとんどすべてのケースで発生します。
靭帯不安定性(ACL離断など)および急性軟骨損傷後のPTOAの発症の背後にある病理学は、異なるメカニズムによるものであるという新たな証拠があります27。したがって、軟骨への直接的な損傷のモデルを開発することが重要です。現在、ラットおよびマウスに骨軟骨または軟骨損傷を引き起こす衝撃モデルの数は限られています28,29。しかし、マウス軟骨は孤立した軟骨欠損の生成にはあまり適していません。これは、マウスの関節軟骨の厚さがわずか3〜5細胞層であり、組織化された表在軟骨、放射状軟骨、および移行軟骨ゾーン、およびヒトおよび大型動物に見られる厚い石灰化軟骨層を欠いているためです。マウスモデルでは、軟骨部分欠損の自発的な解消も示される30,31。したがって、軟骨の厚さと組織がヒトに似ており、PTOAをもたらす一貫した軟骨衝撃を送達できる最小の動物モデルであるため、この衝撃モデルにウサギを選択しました。ウサギにおける大腿骨顆衝撃の以前の開腹手術モデルは、振り子32、手持ち型のバネ仕掛け軟骨埋伏装置33、およびウサギ特異的なインパクター作成を可能にするドロップタワー34を採用してきた。しかし、これらの研究にはin vivoデータが不足していた。また、振り子ベースの衝撃装置35、空気圧式36、およびバネ仕掛けの衝撃装置37を使用したin vivoデータ10を報告する研究もあり、これらの研究は、方法間のピーク応力と負荷率の変動率が高いことを示しています。しかし、この分野では、in vivoで急性軟骨外傷を確実にモデル化するための一貫したアプローチが欠けています。
現在のプロトコルは、ウサギの膝の後内側顆に一貫した衝撃を与えるために、ドロップタワーベースのシステムを採用しています。膝への後方アプローチは、後内側大腿骨顆を露出させるために採用されます。次に、スタインマンピンを大腿骨顆を横切って内側から外側に関節面に沿って配置し、プラットフォームに固定します。固定されると、荷重は後内側大腿骨顆に送られます。この方法により、ウサギの大腿骨遠位部の体重を支える面に一貫した軟骨損傷を与えることができます。
Protocol
以下の手順は、インディアナ大学医学部の施設動物ケアおよび使用委員会(IACUC)の承認を得て実施されました。すべての生存手術は、NIHガイドラインで概説されているように、無菌条件下で実施されました。疼痛と感染のリスクは、適切な鎮痛薬と抗生物質で管理され、成功した結果を最適化しました。骨格的に成熟したオスのニュージーランド白ウサギ(体重3.0〜4.0 kg)を本研究に使用しまし?…
Representative Results
この手術の成功は、衝撃直後に外科医による顆の視覚化(図4A)とX線撮影によって監視され、骨折が発生していないことを確認しました(図4B)。顆の術中骨折につながる衝撃障害のリスクがあります。これは通常、Steinmanピンの配置が不適切であることが原因です(図5)。このモデルを用いた術中骨折に続発する骨折失敗率は9.0%(手…
Discussion
この外科的処置は、PTOAのモデルでウサギの内側大腿骨顆の体重を支える表面に一貫した軟骨損傷を引き起こすことを目的としています。この手順の利点は、膝への後方アプローチにより、完全な後内側大腿骨顆を直接視覚化でき、約37分で実行できることです(表2)。また、これは開放的な傷害モデルであり、滑膜および関節包への潜在的な損傷による衝撃だけでなく、急性炎症?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
この研究は、米国陸軍医学研究取得活動の国防総省査読付き医学研究プログラム-医師主導研究賞W81XWH-20-1-0304、NIH NIAMS R01AR076477、およびNIH(AR065971)およびNIH NIAMS助成金R01 AR069657による包括的な筋骨格系T32トレーニングプログラムによって支援されました。著者らは、このプロジェクトに機械加工と製造の専門知識を提供してくれたKevin Carr氏と、組織学を支援してくれたDrew Brown氏とIndiana Center for Musculoskeletal Health Bone Histology Coreに感謝します。
Materials
| Flat head screw | McMaster-Carr | 92210A194 | Stainless steel hex drive flat head screw, 8-32, 1/2" |
| #15 scalpel blades | McKesson | 1029066 | Scalpel McKesson No. 15 Stainless Steel / Plastic Classic Grip Handle Sterile Disposable |
| 1/2”-20 threaded rod | McMaster-Carr | 99065A120 | 1/2”-20 threaded rod |
| 10 mL syringe | McKesson | 1031801 | For irrigation; General Purpose Syringe McKesson 10 mL Blister Pack Luer Lock Tip Without Safety |
| 3 mL syringe | McKesson | 1031804 | For lidocaine/bupiviacaine injection; General Purpose Syringe McKesson 3 mL Blister Pack Luer Lock Tip Without Safety. |
| 3-0 polysorb | Ethicon | J332H | 3-0 Vircryl, CT-2, 1/2 circle, 26 mm, tapered |
| 4-0 monosorb | Ethicon | Z397H | 4-0 PDS 2, FS-2, 3/8 circle, 19mm, cutting edge |
| 5-0 polysorb | Med Vet International | NC9335902 | Med Vet International 5-0 ETHICON COATED VICRYL C-3 |
| Accelerometer | Kistler | 8743A5 | Accelerometer |
| Adson-Browns Forceps | World precision tools | 500177 | Adson-Brown Forceps, 12 cm, Straight, TC Jaws, 7 x 7 Teeth |
| Alfaxalone | Jurox | 49480-002-01 | Alfaxan Multidose by Jurox : 10 mg/mL |
| Buprenorphine | Par Pharmaceuticals | 42023-0179-05 | Buprenorphine HCL injection: 0.3 mg/mL |
| Butorphanol | Zoetis | 54771-2033 | Butorphanol tartrate 10mg/ml by Zoetis |
| Chlorhexidine Hand Scrub | BD | 371073 | BD E-Z Scrub 107 Surgical Scrub Brush/Sponge, 4% CHG, Red |
| Collet | STRYKER | 14023 | Stryker 4100-62 wire Collet 0.28-0.71'' |
| Cordless Driver handpiece | STRYKER | OR-S4300 | Stryker 4300 CD3 Cordless Driver 3 handpiece |
| Cricket Retractors | Novosurgical | G3510 21 | 2x Heiss (Holzheimer) Cross Action Retractor |
| Dissector Scissors | Jorvet labs | J0662 | Aesculap AG, Metzenbaum, Scissors, Straight 5 3/4″ |
| Elizabethian Collar | ElizaSoft | 62054 | ElizaSoft Elizabethan Recovery Collar |
| Enrofloxacin | Custom Meds | Enrofloxacin compounded by Custom Meds | |
| Eye Ointment | Pivetal | 46066-753-55 | Pivetal Articifical Tears- recently recalled |
| Face-mount shaft collar | McMaster-Carr | 5631T11 | Face-mount shaft collar |
| Fast green | Millipore Sigma | F7258 | Fast green |
| Freer | Jorvet labs | J0226Q | Freer elevator |
| Head screw -1 | McMaster-Carr | 91251A197 | Black-oxide alloy steel socket head screw, 8-32, 3/4" |
| Head screw -2 | McMaster-Carr | 92196A194 | Stainless steel socket head screw, 8-32, 1/2" |
| Head screw -3 | McMaster-Carr | 92196A146 | Stainless steel socket head screw, 8-32, 1/2" |
| Head screw -4 | McMaster-Carr | 92196A151 | Stainless steel socket head screw, 6-32, 3/4" |
| Hematoxylin Solution, Gill No. 1 | Millipore Sigma | GHS132-1L | Hematoxylin Solution, Gill No. 1 |
| Hex nut | McMaster-Carr | 91841A007 | Stainless steel hex nut, 6-32 |
| Hold-down toggle clamp | McMaster-Carr | 5126A71 | Hold-down toggle clamp |
| Impact device | n/a | n/a | custom made |
| Impact platform | n/a | n/a | custom made |
| K-wires | Jorvet Labs | J0250A | JorVet Intramedullary Steinman Pins, Trocar-Trocar 1/16" x 7" |
| Lab View | National Instruments | n/a | n/a |
| Load cell | Kistler | 9712B5000 | Load cell |
| MATLAB | The MathWorks Inc. | n/a | n/a |
| Microscope | Leica | DMi-8 | Leica DMi8 microscope with LAS-X software |
| Midazolam | Almaject | 72611-749-10 | Midazolam Hydrochloride injection: 5mg/ml by Almaject |
| milling machine depth stops | McMaster-Carr | 2949A71 | Clamp-on milling machine depth stops |
| Mobile C-arm | Philips | 718095 | BV Pulsera, Mobile C-arm |
| Mounted linear ball bearing | McMaster-Carr | 9338T7 | Mounted linear ball bearing |
| Needle Driver | A2Z Scilab | A2ZTCIN39 | TC Webster Needle Holder Smooth Jaws 5", Premium |
| Pentobarbital | Vortech | 0298-9373-68 | Pentobarbital 390 mg/mL by Vortech |
| Safranin O | Millipore Sigma | HT90432 | Safranin O |
| Small Battery pack | STRYKER | NS014036 | 6212 Small Battery pack- 9.6 V |
| Steel rod, 2’ | McMaster-Carr | 89535K25 | Steel rod, 2’ |
| Sterile Saline | ICU Medical | 6139-22 | AquaLite Solution Pour Bottles, 250 mL |
| Stryker 6110-120 System 6 Battery Charger | STRYKER | OR-S6110-120 | |
| Surgical gloves | McKesson | 1044729 | Surgical Glove McKesson Perry Size 6.5 Sterile Pair Latex Extended Cuff Length Smooth Brown Not Chemo Approved |
| Surgical gown | McKesson | 1104452 | Non-Reinforced Surgical Gown with Towel McKesson Large Blue Sterile AAMI Level 3 Disposable |
| Suture scissors | Jorvet Labs | J0910SA | Super Cut Scissors, Mayo, Straight, 5 1/2″ |
| TUNEL staining kit | ABP Bioscience | A049 | TUNEL Chromogenic Apoptosis Detection Kit |
| Weitlaner Retractors | Fine Science Tools | 17012-11 | 2x Weitlaner-Locktite Retractors |
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Cite This Article
Dilley, J., Noori-Dokht, H., Seetharam, A., Bello, M., Nanavaty, A., Natoli, R. M., McKinley, T., Bault, Z., Wagner, D., Sankar, U. A Reproducible Cartilage Impact Model to Generate Post-Traumatic Osteoarthritis in the Rabbit. J. Vis. Exp. (201), e64450, doi:10.3791/64450 (2023).