Synthèse d’un dérivé d’ibuprofène borylé par couplage croisé Suzuki et réactions de boracarboxylation alcène

Summary

Le présent protocole décrit une méthode catalytique détaillée de paillasse qui donne un dérivé borylé unique de l’ibuprofène.

Abstract

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont parmi les médicaments les plus couramment utilisés pour gérer et traiter la douleur et l’inflammation. En 2016, une nouvelle classe d’AINS fonctionnalisés au bore (AINS au bora) a été synthétisée dans des conditions douces via la boracarboxylation régiosélective catalysée par le cuivre d’arènes vinyliques à l’aide de dioxyde de carbone (ballon de CO₂) et d’un réducteur de dibore à température ambiante. Cette méthode originale a été réalisée principalement dans une boîte à gants ou avec un collecteur de gaz sous vide (ligne Schlenk) dans des conditions rigoureuses sans air et sans humidité, ce qui a souvent conduit à des résultats de réaction non reproductibles en raison de traces d’impuretés. Le présent protocole décrit une méthode de paillasse plus simple et plus pratique pour synthétiser un bora-AINS représentatif, le bora-ibuprofène. Une réaction de couplage croisé Suzuki-Miyaura entre le 1-bromo-4-isobutylbenzène et l’ester de pinacol de l’acide vinylboronique produit du 4-isobutylstyrène. Le styrène est ensuite boracarboxylé de manière régiosélective pour fournir du bora-ibuprofène, un acide α-aryl-β-boryl-propionique, avec un bon rendement à l’échelle de plusieurs grammes. Cette procédure permet une utilisation plus large de la boracarboxylation catalysée par le cuivre dans les laboratoires synthétiques, ce qui permet de poursuivre la recherche sur les AINS de bora et d’autres molécules uniques de type médicament fonctionnalisées par le bore.

Introduction

Les composés organoboron sont utilisés stratégiquement dans la synthèse chimique depuis plus de 50 ans 1,2,3,4,5,6. Des réactions telles que l’hydroboration-oxydation 7,8,9,10, l’halogénation 11,12, l’amination 13,14 et le couplage croisé Suzuki-Miyaura ^15,16,17 ont conduit à d’importantes innovations multidisciplinaires en chimie et dans les disciplines connexes. Les réactions Suzuki-Miyaura, par exemple, représentent 40% de toutes les réactions formant des liaisons carbone-carbone dans la recherche de candidats médicaments^{pharmaceutiques 18}. La réaction de couplage croisé Suzuki-Miyaura produit des arènes vinyliques en une seule étape à partir du précurseur d’arène halogéné¹⁹. Cette stratégie catalytique plus verte est précieuse par rapport aux synthèses traditionnelles de Wittig à partir d’aldéhydes qui ont une économie d’atome médiocre et produisent un sous-produit stœchiométrique d’oxyde de triphénylphosphine.

Il a été prédit qu’une hétéro(élément)carboxylation régiosélective des arènes vinyliques permettrait un accès direct à de nouveaux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) contenant des hétéro(éléments), en utilisant le CO₂ directement dans la synthèse. Cependant, les réactions de carboxylation hétéro(élément) étaient extrêmement rares et se limitaient aux substrats d’alcynyles et d’allényles avant^{2016 20,21,22}. L’extension de la réaction de boracarboxylation aux arènes vinyliques fournirait des AINS fonctionnalisés par le bore, et les candidats pharmaceutiques à base de bore (Figure 1) ont gagné en popularité, comme l’indiquent les récentes décisions de la FDA d’approuver le bortézomib chimiothérapeutique, le tavaborole antifongique et le crisaborole anti-inflammatoire. L’acidité Lewis du bore est intéressante du point de vue de la conception du médicament en raison de sa capacité à lier facilement les bases de Lewis, telles que les diols, les groupes hydroxyle sur les glucides ou les bases azotées dans l’ARN et l’ADN, puisque ces bases de Lewis jouent un rôle important dans les processus physiologiques et pathologiques²³.

Cette approche catalytique de la boracarboxylation repose sur la borylcupration de l’alcène par un intermédiaire Cu-boryl, suivie de l’insertion de CO₂ dans l’intermédiaire Cu-alkyle résultant. Laitar et coll. ont signalé la borylcupration des dérivés du styrène par l’utilisation du (NHC)Cu-boryl²⁴, et la carboxylation des espèces de Cu-alkyle a également été démontrée²⁵. En 2016, le laboratoire Popp a développé une nouvelle approche synthétique pour obtenir une difonctionnalisation douce des arènes vinyliques à l’aide d’un catalyseur (NHC)Cu-boryl et de seulement 1 atm de CO₂²⁶ gazeux. En utilisant cette méthode, le pharmacophore de l’acide α-arylpropionique est accessible en une seule étape, et une nouvelle classe inexplorée d’AINS modifiés par le bore peut être préparée avec un excellent rendement. En 2019, des additifs catalytiques ont amélioré l’efficacité du catalyseur et élargi la portée du substrat, y compris la préparation de deux nouveaux AINS borylés²⁷ supplémentaires (Figure 1).

Les réactions antérieures de boracarboxylation des alcènes n’ont pu être obtenues que dans des conditions rigoureuses sans air et sans humidité avec l’utilisation d’un précatalyseur isolé en cuivre(I) ligaturé en N-hétérocyclique carbène (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cyclohexyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-ylidène, ICy). Une méthode de paillasse dans laquelle l’ibuprofène borylé peut être synthétisé à l’aide de réactifs simples serait plus souhaitable pour la communauté synthétique, ce qui nous inciterait à développer des conditions de réaction permettant à la boracarboxylation des arènes vinyliques, en particulier du 4-isobutylstyrène, de procéder à partir de la génération in situ d’un précatalyseur NHC-Cu et sans avoir besoin d’une boîte à gants. Récemment, un protocole de boracarboxylation a été signalé utilisant des sels d’imidazolium et du chlorure de cuivre(I) pour générer in situ un catalyseur actif de cuivre(I) ligaturé par NHC²⁸. En utilisant cette méthode, le α-méthylstyrène a été boracarboxylé pour donner un rendement isolé de 71% du produit désiré, mais avec l’utilisation d’une boîte à gants. Inspiré par ce résultat, une procédure modifiée pour boracarboxylate tert-butylstyrène sans utiliser une boîte à gants remplie d’azote a été conçue. Le produit tert-butylstyrène boracarboxylé désiré a été produit avec un rendement de 90 % sur une échelle de 1,5 g. Heureusement, cette méthode pourrait être appliquée au 4-isobutylstyrène pour produire un dérivé d’AINS bora-ibuprofène avec un rendement modéré. Le pharmacophore de l’acide α-arylpropionique est le motif central parmi les AINS; Par conséquent, les stratégies synthétiques qui permettent un accès direct à ce motif sont des transformations chimiques hautement souhaitables. Ici, une voie synthétique pour accéder à un dérivé unique d’AINS bora-ibuprofène à partir d’un matériau de départ abondant et peu coûteux de 1-bromo-4-isobutylbenzène (~ 2,50 $ / 1 g) avec un rendement modéré en deux étapes, sans avoir besoin d’une boîte à gants, est présentée.

Protocol

1. Synthèse du 4-isobutylstyrène par couplage croisé Suzuki du 1-bromo-4-isobutylbenzène avec l’ester de pinacol de l’acide vinylboronique Ajouter 144 mg de palladium(0) tétrakistriphénylphosphine (5 % en morc, voir le tableau des matières), 1,04 g de carbonate de potassium anhydre (2 éq) et une barre d’agitation magnétique (0,5 po x 0,125 po) dans un flacon à scintillation de 40 mL, puis sceller avec un bouchon de décharge de pression. Encapsulez complètement…

Representative Results

Le 4-isobutylstyrène a été caractérisé par spectroscopie RMN 1 H et 13C. Le bora-ibuprofène a été caractérisé par spectroscopie RMN 1H, 13C et 11B pour confirmer la structure du produit et évaluer la pureté. Les données clés pour ces composés sont décrites dans cette section. Les données spectrales sont en bon accord avec la structure du 4-isobutylstyrène (1) (Figure…

Discussion

Le 4-isobutylstyrène (1) a été obtenu efficacement par une réaction de couplage croisé Suzuki à partir de 1-bromo-4-isobutylbenzène et d’ester de pinacol d’acide vinylboronique peu coûteux et disponibles dans le commerce. Par rapport à l’approche de Wittig, cette réaction permet de produire le styrène souhaité de manière plus respectueuse de l’environnement et avec une meilleure économie d’atomes. La surveillance des réactions par CCM était cruciale pour assure…

Materials

125 mL filtration flask	ChemGlass
20 mL vial with pressure relief cap	ChemGlass
4-isobutylbromobenzene	Matrix scientific	8824
Anhydrous potassium carbonate	Beantown chemicals	124060
Anhydrous sodium sulfate	Oakwood	44702
Bis(pinacolato)diboron	Boron Molecular chemicals	BM002
Buchner funnel with rubber adaptor	ChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry)	Mateson		Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97%	Aldrich	212946
Dichloromthane – high purity	Fisher	D37-20
Diethyl ether – high purity	Fisher	E138-20
Erlenmyer Flask, 125 mL	ChemGlass	CG-8496-125
filter paper	Fisher
Heptane	Fisher	H360-4
Hydrochloric acid	Fisher	AC124635001
IKA stirring hot plate	Fisher	3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove box	MBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine	Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gel	SiliCycle	R12030B
Sodium bicarbonate	Fisher	S233-3
Sodium tert-butoxide	Fisher	A1994222
Tetrahydrofuran – high purity	Fisher	T425SK-4	Dried on a GlassContours Solvent Purification System
Triphenylphosphine	Sigma	T84409
Vacuum/gas manifold			Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester	Oxchem