סינתזה של נגזרת איבופרופן Borylated באמצעות צימוד צולב סוזוקי ותגובות בורקרבוקסילציה אלקנית
Summary
הפרוטוקול הנוכחי מתאר שיטה קטליטית מפורטת המניבה נגזרת בורילטית ייחודית של איבופרופן.
Abstract
תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) הן בין התרופות הנפוצות ביותר המשמשות לניהול וטיפול בכאב ובדלקת. בשנת 2016, סוג חדש של בורון פונקציונלי NSAIDs (bora-NSAIDs) סונתז בתנאים מתונים באמצעות בורקרבוקסילציה רגיוסלקטיבית זרז נחושת של ויניל ארנס באמצעות פחמן דו חמצני (בלון CO2) ומפחית דיבורון בטמפרטורת החדר. שיטה מקורית זו בוצעה בעיקר בתא כפפות או עם סעפת גז ואקום (קו שלנק) בתנאים קפדניים ללא אוויר וללא לחות, מה שהוביל לעתים קרובות לתוצאות תגובה בלתי הפיכות עקב זיהומים עקבות. הפרוטוקול הנוכחי מתאר שיטת benchtop פשוטה ונוחה יותר לסנתזה של bora-NSAID, bora-ibuprofen מייצג. תגובת צימוד צולבת סוזוקי-מיאורה, בין 1-bromo-4-isobutylbenzene וחומצה וינילבורונית pinacol ester מייצרת 4-isobutylstyrene. לאחר מכן הסטירן עובר בורקרבוקסילציה רגיוסלקטית כדי לספק בורה-איבופרופן, חומצה α-אריל-β-בוריל-פרופיונית, עם תפוקה טובה בקנה מידה של גרם רב. הליך זה מאפשר ניצול רחב יותר של בורקרבוקסילציה המזורזת על ידי נחושת במעבדות סינתטיות, ומאפשר מחקר נוסף על בורה-NSAIDs ומולקולות ייחודיות אחרות דמויות-תרופות המתפקדות על ידי בורון.
Introduction
תרכובות אורגנובורון נמצאות בשימוש אסטרטגי בסינתזה כימית כבר למעלה מ-50 שנה 1,2,3,4,5,6. תגובות כגון הידרובורציה-חמצון 7,8,9,10, הלוגנציה 11,12, אמינציה 13,14 וצימוד צולב סוזוקי-מיאורה 15,16,17 הובילו לחידושים רב-תחומיים משמעותיים בכימיה ובתחומים קשורים. תגובות סוזוקי-מיאורה, למשל, אחראיות ל-40% מכלל התגובות יוצרות קשרי פחמן-פחמן במרדף אחר תרופות מועמדות לתרופות18. תגובת הצימוד הצולבת סוזוקי-מיאורה מייצרת ויניל ארנס בשלב אחד מקודמן הארנה ההלוגני19. אסטרטגיה קטליטית ירוקה זו היא בעלת ערך ביחס לסינתזות ויטיג מסורתיות מאלדהידים בעלי כלכלת אטום ירודה ומייצרים תוצר לוואי סטויכיומטרי של תחמוצת טריפנילפוספין.
היה צפוי כי קרבוקסילציה הטרוסלקטיבית (אלמנט) של ויניל ארנס תאפשר גישה ישירה לתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) המכילות הטרו-סלקטיביות חדשות המכילות הטרו-אלמנטים (NSAIDs), תוך שימוש ב-CO2 ישירות בסינתזה. עם זאת, תגובות הטרו(אלמנט) קרבוקסילציה היו נדירות ביותר והוגבלו למצעי אלקיניל ואלניל לפני2016 20,21,22. הרחבת תגובת הבורקרבוקסילציה לוויניל ארנס תספק NSAIDs המתפקדים על ידי בורון, ותרופות מבוססות בורון מועמדות (איור 1) צוברות פופולריות, כפי שעולה מהחלטות אחרונות של ה-FDA לאשר את הבורטזומיב הכימותרפי, את הטבבורול האנטי-פטרייתי ואת הקריסבורול האנטי-דלקתי. חומציות לואיס של בורון מעניינת מנקודת מבט של תכנון תרופות בשל היכולת לקשור בקלות בסיסי לואיס, כגון דיולים, קבוצות הידרוקסיל על פחמימות, או בסיסי חנקן ברנ”א ובדנ”א, שכן בסיסי לואיס אלה ממלאים תפקידים חשובים בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים23.
גישה קטליטית זו לבורקרבוקסילציה מסתמכת על בורילקופציה של האלקן על ידי מתווך קו-בוריל, ואחריו החדרת CO2 לביניים Cu-אלקיל המתקבל. Laitar et al. דיווחו על בורילקופציה של נגזרות סטירן באמצעות שימוש ב- (NHC) Cu-boryl24, והקרבוקסילציה של מיני Cu-alkyl הודגמה גם25. בשנת 2016, מעבדת Popp פיתחה גישה סינתטית חדשה להשגת דיפונקציונליזציה קלה של ויניל ארנים באמצעות זרז Cu-boryl (NHC) ורק 1 אטמוספירה של COגזי 226. באמצעות שיטה זו, ניתן לגשת לפרמקופור חומצה פרופיונית α-אריל בשלב אחד, וניתן להכין סוג חדש שלא נחקר של NSAIDs מהונדסים בבורון עם תפוקה מצוינת. בשנת 2019, תוספים קטליטיים שיפרו את יעילות הזרז והרחיבו את היקף המצע, כולל הכנת שני NSAIDs חדשים נוספים27 (איור 1).
תגובות בורקרבוקסילציה קודמות של אלקנים יכלו להיות מושגות רק בתנאים מחמירים ללא אוויר וללא לחות עם שימוש בפרקטליסט נחושת(I) מבודד N-הטרוציקלי-קרבן (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cyclohexyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-ylidene, ICy). שיטת benchtop שבה איבופרופן borylated יכול להיות מסונתז באמצעות ריאגנטים פשוטים יהיה רצוי יותר עבור הקהילה הסינתטית, מה שיגרום לנו לפתח תנאי תגובה המאפשרים boracarboxylation של ויניל arenes, במיוחד 4-isobutylstyrene, להמשיך מן הדור באתרו של precatalyst NHC-Cu וללא צורך של תא כפפות. לאחרונה דווח על פרוטוקול בורקרבוקסילציה המשתמש במלחי אימידזוליום ובנחושת(I)-כלוריד כדי ליצור באתרו זרז נחושת(I) פעיל28. בשיטה זו, α-מתיל סטירן היה boracarboxylated כדי לתת תשואה מבודדת של 71% של המוצר הרצוי, אם כי עם שימוש של תא כפפות. בהשראת תוצאה זו, הומצא הליך שונה לבורקרבוקסילט טרט-בוטילסטירן ללא שימוש בתיבת כפפות מלאה בחנקן. המוצר הרצוי boracarboxylated tert-butylstyrene הופק עם תשואה של 90% בקנה מידה של 1.5 גרם. למרבה השמחה, שיטה זו יכולה להיות מיושמת על 4-isobutylstyrene לייצר נגזרת NSAID bora-ibuprofen עם תפוקה בינונית. הפרמקופור חומצה פרופיונית α-אריל הוא מוטיב הליבה בקרב NSAIDs; לכן, אסטרטגיות סינתטיות המאפשרות גישה ישירה למוטיב זה הן טרנספורמציות כימיות רצויות ביותר. כאן מוצג מסלול סינתטי לגישה לנגזרת ייחודית של בורה-איבופרופן NSAID מחומר מוצא שופע וזול 1-ברומו-4-איזובוטילבנזן (~$2.50/1 גרם) עם תפוקה בינונית בשני שלבים, ללא צורך בתא כפפות.
Protocol
Representative Results
Discussion
4-איזובוטילסטירן (1) הושג ביעילות באמצעות תגובת צימוד צולבת של סוזוקי מאסתר זול וזמין מסחרית 1-bromo-4-isobutylbenzene וחומצה וינילבורונית pinacol ester. בהשוואה לגישת ויטיג, תגובה זו מאפשרת לייצר את הסטירן הרצוי בצורה ידידותית יותר לסביבה ועם חיסכון אטומי טוב יותר. ניטור תגובה באמצעות TLC…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
ברצוננו להודות לתוכניות CAREER ו- MRI של הקרן הלאומית למדע (CHE-1752986 ו- CHE-1228336), לתוכנית התזה EXCEL של אוניברסיטת מערב וירג’יניה (ASS & ACR), לחניכות המחקר של אוניברסיטת מערב וירג’יניה (RAP) ולתוכניות ניסיון המחקר לתואר ראשון בקיץ (SURE) (ACR), ולמשפחת ברודי (קרן המשאבים דון ולינדה ברודי לחדשנות) על תמיכתם הנדיבה במחקר זה.
Materials
| 125 mL filtration flask | ChemGlass | ||
| 20 mL vial with pressure relief cap | ChemGlass | ||
| 4-isobutylbromobenzene | Matrix scientific | 8824 | |
| Anhydrous potassium carbonate | Beantown chemicals | 124060 | |
| Anhydrous sodium sulfate | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboron | Boron Molecular chemicals | BM002 | |
| Buchner funnel with rubber adaptor | ChemGlass | ||
| Carbon dioxide gas (Bone dry) | Mateson | Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging | |
| COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dichloromthane – high purity | Fisher | D37-20 | |
| Diethyl ether – high purity | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Flask, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| filter paper | Fisher | ||
| Heptane | Fisher | H360-4 | |
| Hydrochloric acid | Fisher | AC124635001 | |
| IKA stirring hot plate | Fisher | 3810001 RCT Basic MAG | |
| Nitrogen filled glove box | MBRAUN | ||
| Palladium(0) tetrakistriphenylphosine | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 silica gel | SiliCycle | R12030B | |
| Sodium bicarbonate | Fisher | S233-3 | |
| Sodium tert-butoxide | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahydrofuran – high purity | Fisher | T425SK-4 | Dried on a GlassContours Solvent Purification System |
| Triphenylphosphine | Sigma | T84409 | |
| Vacuum/gas manifold | Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup | ||
| Vinylboronic acid pinacol ester | Oxchem |
References
- Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
- Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
- Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
- Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
- Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
- Tian, Y. -. M., Guo, X. -. N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
- Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
- Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
- Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
- Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
- Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
- Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
- Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
- Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
- Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
- Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
- Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
- Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
- Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
- Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
- Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
- Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
- Schwarz, J. . Atypical Elements in Drug Design. , (2016).
- Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
- Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
- Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
- Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
- Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
- Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
- Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
- JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , (2022).
- Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
- Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
- Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
- Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
- Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
- Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).
