Syntese av et borylert ibuprofenderivat gjennom Suzuki-krysskobling og alkenborakarboksyleringsreaksjoner
Summary
Den foreliggende protokollen beskriver en detaljert stasjonær katalytisk metode som gir et unikt borylert derivat av ibuprofen.
Abstract
Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) er blant de vanligste legemidlene som brukes til å håndtere og behandle smerte og betennelse. I 2016 ble en ny klasse av borfunksjonaliserte NSAIDs (bora-NSAIDs) syntetisert under milde forhold via kobberkatalysert regioselektiv borakarboksylering av vinylarener ved bruk av karbondioksid (CO2 ballong) og et diborreduksjonsmiddel ved romtemperatur. Denne opprinnelige metoden ble hovedsakelig utført i et hanskerom eller med en vakuumgassmanifold (Schlenk-linjen) under strenge luftfrie og fuktfrie forhold, noe som ofte førte til ikke-reproduserbare reaksjonsutfall på grunn av sporurenheter. Denne protokollen beskriver en enklere og mer praktisk benchtop-metode for å syntetisere et representativt bora-NSAID, bora-ibuprofen. En Suzuki-Miyaura krysskoblingsreaksjon mellom 1-brom-4-isobutylbenzen og vinylboronsyrepinakolester produserer 4-isobutylstyren. Styren blir deretter borakarboksylert regioselektivt for å gi bora-ibuprofen, en α-aryl-β-boryl-propionsyre, med godt utbytte på en multi-gram skala. Denne prosedyren muliggjør bredere utnyttelse av kobberkatalysert borakarboksylering i syntetiske laboratorier, noe som muliggjør videre forskning på bora-NSAIDs og andre unike borfunksjonaliserte stofflignende molekyler.
Introduction
Organoborforbindelser har vært strategisk brukt i kjemisk syntese i over 50 år 1,2,3,4,5,6. Reaksjoner som hydroborering-oksidasjon 7,8,9,10, halogenering 11,12, aminering 13,14 og Suzuki-Miyaura krysskobling 15,16,17 har ført til betydelige tverrfaglige innovasjoner innen kjemi og relaterte disipliner. Suzuki-Miyaura-reaksjonene står for eksempel for 40% av alle karbon-karbonbindingsdannende reaksjoner i jakten på farmasøytiske legemiddelkandidater18. Suzuki-Miyaura-krysskoblingsreaksjonen produserer vinylarener i ett trinn fra den halogenerte arene-forløperen19. Denne grønnere katalytiske strategien er verdifull i forhold til tradisjonelle Wittig-synteser fra aldehyder som har dårlig atomøkonomi og produserer et støkiometrisk trifenylfosfinoksydbiprodukt.
Det ble spådd at en regioselektiv hetero(element)karboksylering av vinylarener ville gi direkte tilgang til nye hetero(element)-holdige ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), som benytter CO2 direkte i syntesen. Imidlertid var hetero(element)karboksyleringsreaksjoner svært sjeldne og var begrenset til alkynyl- og allenylsubstrater før2016 20,21,22. Utvidelsen av borakarboksyleringsreaksjonen til vinylarener vil gi borfunksjonaliserte NSAIDs, og borbaserte farmasøytiske kandidater (figur 1) har blitt stadig mer populære, som indikert av nylige beslutninger fra FDA om å godkjenne kjemoterapeutisk bortezomib, antifungal tavaborol og antiinflammatorisk crisaborol. Lewis-surheten av bor er interessant fra et stoffdesignsynspunkt på grunn av evnen til lett å binde Lewis-baser, som dioler, hydroksylgrupper på karbohydrater eller nitrogenbaser i RNA og DNA, siden disse Lewis-basene spiller viktige roller i fysiologiske og patologiske prosesser23.
Denne katalytiske tilnærmingen til borakarboksylering er avhengig av borylcupration av alkenet ved et Cu-boryl-mellomprodukt, etterfulgt av CO2 -innsetting i det resulterende Cu-alkyl-mellomproduktet. Laitar et al. rapporterte borylcupration av styrenderivater ved bruk av (NHC) Cu-boryl24, og karboksyleringen av Cu-alkylarter er også påvist25. I 2016 utviklet Popp-laboratoriet en ny syntetisk tilnærming for å oppnå mild difunksjonalisering av vinylarener ved hjelp av en (NHC) Cu-borylkatalysator og bare 1 atm gassformig CO226. Ved hjelp av denne metoden nås den α-arylpropionsyrefarmakoforen i et enkelt trinn, og en ny uutforsket klasse av bormodifiserte NSAIDs kan fremstilles med utmerket utbytte. I 2019 forbedret katalytiske tilsetningsstoffer katalysatoreffektiviteten og utvidet substratomfanget, inkludert fremstilling av ytterligere to nye borylerte NSAIDs27 (figur 1).
Tidligere borakarboksyleringsreaksjoner av alkener kunne bare oppnås under strenge luftfrie og fuktfrie forhold ved bruk av en isolert N-heterosyklisk-karbenligert kobber(I) prekatalysator (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cykloheksyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-yliden, ICy). En benchtop-metode hvor borylert ibuprofen kan syntetiseres ved hjelp av enkle reagenser, ville være mer ønskelig for det syntetiske samfunnet, og fikk oss til å utvikle reaksjonsbetingelser som tillater borakarboksylering av vinylarener, spesielt 4-isobutylstyren, for å fortsette fra in situ-generasjonen av en NHC-Cu-prekatalysator og uten behov for en hanskeboks. Nylig ble det rapportert en borakarboksyleringsprotokoll ved bruk av imidazoliumsalter og kobber(I)-klorid for å generere in situ en aktiv NHC-ligert kobber(I)-katalysator28. Ved hjelp av denne metoden ble α-metylstyren borakarboksylert for å gi et 71% isolert utbytte av det ønskede produktet, om enn ved bruk av en hanskeboks. Inspirert av dette resultatet ble det utviklet en modifisert prosedyre for borakarboksylat tert-butylstyren uten bruk av nitrogenfylt hanskeboks. Det ønskede borakarboksylerte tert-butylstyrenproduktet ble produsert med 90% utbytte i en skala på 1,5 g. Gledelig nok kan denne metoden brukes på 4-isobutylstyren for å produsere et bora-ibuprofen NSAID-derivat med moderat utbytte. Den α-arylpropionsyrefarmakophoren er kjernemotivet blant NSAIDs; Derfor er syntetiske strategier som gir direkte tilgang til dette motivet svært ønskelige kjemiske transformasjoner. Her presenteres en syntetisk vei for å få tilgang til et unikt bora-ibuprofen NSAID-derivat fra et rikelig, billig 1-brom-4-isobutylbenzen-utgangsmateriale (~ $ 2,50 / 1 g) med moderat utbytte i to trinn, uten behov for en hanskeboks.
Protocol
Representative Results
Discussion
Den 4-Isobutylstyren (1) ble oppnådd effektivt via en Suzuki krysskoblingsreaksjon fra billig, kommersielt tilgjengelig 1-brom-4-isobutylbenzen og vinylboronsyre pinacol ester. Sammenlignet med Wittig tilnærming, tillater denne reaksjonen for produksjon av ønsket styren på en mer miljøvennlig måte og med bedre atomøkonomi. Reaksjonsovervåking via TLC var avgjørende for å sikre full konvertering av 1-brom-4-isobutylbenzensubstratet fordi reaksjoner som ikke gikk videre til full…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vi vil gjerne takke National Science Foundation CAREER og MR-programmer (CHE-1752986 og CHE-1228336), West Virginia University Honors EXCEL Thesis Program (ASS & ACR), West Virginia University Research Apprenticeship (RAP) og Summer Undergraduate Research Experience (SURE) Programs (ACR), og Brodie-familien (Don og Linda Brodie Resource Fund for Innovation) for deres sjenerøse støtte til denne forskningen.
Materials
| 125 mL filtration flask | ChemGlass | ||
| 20 mL vial with pressure relief cap | ChemGlass | ||
| 4-isobutylbromobenzene | Matrix scientific | 8824 | |
| Anhydrous potassium carbonate | Beantown chemicals | 124060 | |
| Anhydrous sodium sulfate | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboron | Boron Molecular chemicals | BM002 | |
| Buchner funnel with rubber adaptor | ChemGlass | ||
| Carbon dioxide gas (Bone dry) | Mateson | Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging | |
| COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dichloromthane – high purity | Fisher | D37-20 | |
| Diethyl ether – high purity | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Flask, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| filter paper | Fisher | ||
| Heptane | Fisher | H360-4 | |
| Hydrochloric acid | Fisher | AC124635001 | |
| IKA stirring hot plate | Fisher | 3810001 RCT Basic MAG | |
| Nitrogen filled glove box | MBRAUN | ||
| Palladium(0) tetrakistriphenylphosine | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 silica gel | SiliCycle | R12030B | |
| Sodium bicarbonate | Fisher | S233-3 | |
| Sodium tert-butoxide | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahydrofuran – high purity | Fisher | T425SK-4 | Dried on a GlassContours Solvent Purification System |
| Triphenylphosphine | Sigma | T84409 | |
| Vacuum/gas manifold | Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup | ||
| Vinylboronic acid pinacol ester | Oxchem |
References
- Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
- Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
- Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
- Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
- Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
- Tian, Y. -. M., Guo, X. -. N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
- Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
- Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
- Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
- Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
- Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
- Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
- Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
- Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
- Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
- Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
- Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
- Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
- Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
- Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
- Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
- Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
- Schwarz, J. . Atypical Elements in Drug Design. , (2016).
- Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
- Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
- Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
- Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
- Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
- Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
- Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
- JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , (2022).
- Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
- Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
- Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
- Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
- Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
- Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).
