질량 분석법 없이 EUCAST RAST 방법을 용이하게 하기 위해 자동 미생물 식별 시스템을 사용한 직접 미생물 식별
Summary
EUCAST는 자동 혈액 배양을 위한 직접 항균제 감수성 검사(AST) 프로토콜을 개발했습니다. 그러나 질량 분석 기반 미생물 식별에 대한 의존성은 자동화된 미생물 식별 시스템에서 직접 접종 준비 프로토콜을 사용하여 제거할 수 있습니다. 이 접근 방식은 검체 채취 후 24시간 이내에 AST 보고서를 제공할 수 있습니다.
Abstract
그람 음성(GN) 패혈증은 자원이 제한된 환경에서 3-4일 내에 결과를 제공하는 기존의 미생물 배양 기술에 의존하는 의료 응급 상황입니다. 이러한 처리 시간(TAT)의 지연을 인식하여 EUCAST와 CLSI는 양성 플래그가 지정된 자동 혈액 배양 병(+aBC)에서 직접 AST 결과를 결정하기 위한 프로토콜을 개발했습니다. EUCAST rapid AST(RAST) 프로토콜은 2018년에 처음 도입되었으며, GN 패혈증의 4가지 일반적인 원인 병원체, 즉 대장균, 폐렴균, 녹농균, 아시네토박터 바우마니 복합체에 대한 구역 지름 중단점을 보고할 수 있습니다. 그러나 일상적인 워크플로우에서 이 방법을 구현한 임상 실험실은 쉽게 사용할 수 없는 질량 분석 기반 미생물 식별에 의존하므로 자원이 제한된 환경에서 구현할 수 없습니다. 이를 피하기 위해 상용 자동 미생물 식별 및 항균제 감수성 검사 시스템(aMIAST)을 사용하여 직접 접종 프로토콜(DIP)을 평가하여 aBC 양성 플래그 후 8시간 이내에 미생물을 조기에 식별할 수 있도록 했습니다. 2023년 1월부터 10월까지 이 프로토콜을 평가하여 긍정적으로 플래그가 지정된 aBC에서 4개의 RAST 보고 가능 GN(RR-GN)을 식별했습니다. DIP의 미생물 식별 결과를 aMIAST의 표준 접종 준비 프로토콜(SIP)과 비교했습니다. 단형성 GN(+naBC)을 가진 204개의 +aBC 중에서, 4개의 RR-GN 중 하나가 SIP에 의해 105개의 +naBCs에서 확인되었다(E. coli: 50, K. pneumoniae: 20, P. aeruginosa: 9 및 A. baumannii complex: 26). 이 중 94%(98/105)는 DIP에 의해 정확하게 식별된 반면 주요 오류율과 매우 중요한 오류율은 각각 6%(7/105) 및 1.7%(4/240)였습니다. EUCAST RAST 방법을 사용하여 미생물 식별을 위한 DIP를 수행하는 경우 검체 수령 후 24시간 이내에 임시 임상 보고서를 제공할 수 있습니다. 이 접근법은 TAT를 크게 줄여 적절한 항균 요법을 조기에 시행할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.
Introduction
전 세계적으로 중요한 건강 문제인 패혈증은 감염에 대한 숙주 반응 조절 장애로 인해 생명을 위협하는 장기 기능 장애로 정의됩니다. 글로벌 질병 부담 연구(Global Burden of Diseases Study)에 따르면 2017년 전 세계적으로 4,890만 건의 패혈증 사례와 1,100만 명의 패혈증 관련 사망자가 발생한 것으로 추정되었으며, 이는 전세계 사망자의 거의 20%를 차지합니다1. 사망을 유발하는 혈류 감염(BSI)의 약 2/3는 그람 음성 세균 병원체에 의한 것이다2. 그람음성병원체(GN)의 주요 사망 원인은 대장균(Escherichia coli), 폐렴균( Klebsiella pneumoniae), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)이며, 이들은 33종의 세균성 병원체 중 발병 사례의 약 40%를 차지한다2.
혈액 배양은 BSI 진단을 위한 황금 표준으로 남아 있으며, 항균제 감수성 검사(AST) 결과와 함께 신속한 미생물 식별이 관리의 핵심입니다. 패혈증에서 적절한 항균제를 투여하는 데 시간이 걸릴 때마다 사망 확률이 9% 증가하는 것으로 추정된다3. AST 결과와 함께 미생물학적으로 양성 혈액 배양 보고서의 처리 시간(TAT)은 자동화된 시스템에서도 리소스가 제한된 환경에서 사용 가능한 미생물 도구를 사용할 경우 약 48-72시간입니다. 이러한 수준 이하의 TAT로 인해 광범위한 항생제가 경험적으로 사용되어 항생제 내성(AMR) 문제가 급증하고 있습니다. 패혈증에 대한 미생물 배양 기법에 대한 TAT를 줄여야 할 필요성을 인식한 EUCAST와 CLSI는 양성 플래그가 있는 혈액 배양 병(+aBC)에서 직접 AST를 수행하는 방향으로 나아가고 있습니다(+aBC)4,5.
2018년 EUCAST는 +aBC 6,7에서 직접 짧은 배양 시간, 즉 4시간, 6시간 및 8시간에서 Kirby-Bauer 디스크 확산 방법으로 AST를 측정하기 위한 RAST(Rapid Ast) 방법을 처음 도입했습니다. 이 방법은 BSI의 가장 흔한 8가지 원인 중 하나, 즉 그람 음성 및 황색포도상구균, 장내구균 패칼리스, E. 패시움 및 폐렴구균 중 가장 흔한 8가지 원인 중 하나를 포함하는 +aBC에 대한 AST를 측정하기 위해 검증되었습니다8 . 다양한 시간 간격에서 AST 결정을 위한 중단점은 위에 나열된 미생물 종에 따라 제공됩니다. 따라서 AST 결과를 범주형으로 해석하기 전에 미생물 식별이 필요합니다. 그러나 RAST 표준은 이 시간 프레임 내에 미생물 식별을 가능하게 하는 방법을 지정하지 않습니다.
그들의 환경에서 EUCAST RAST 방법을 평가하는 대부분의 연구는 미생물 9,10,11,12,13,14,16,17을 식별하기 위해 도금된 매체에서 짧은 배양 후 질량 분석 기반 미생물 식별을 사용했습니다 . 그러나 질량 분석 기기는 특히 저소득 및 중간 소득 국가(LMIC)에서 널리 사용할 수 없기 때문에 이 방법의 잠재적 유용성이 크게 제한됩니다. 질량 분석법 18,19,20을 사용하지 않고 센터에서 이 방법을 구현했다고 보고한 연구는 거의 없습니다. Tayşi et al.18은 AST 결과를 해석하기 전에 그람 염색 형태 및 산화효소 테스트를 기반으로 Enterobacterales, Pseudomonas 및 Acinetobacter spp.로 GN을 광범위하게 분류했다고 보고했습니다. Gupta et al.19 및 Siddiqui et al.20에 의한 이 센터의 다른 연구에서는 양성 플래그가 표시된 혈액-국물 혼합물에서 박테리아 펠릿을 준비하고 기존 생화학 검사에 접종하여 종 수준의 미생물 식별을 수행했습니다. Tayşi et al.18은 그들의 접근법에 대한 미생물 식별의 정확성에 대해 언급하지 않았지만, Gupta et al.19는 165/176(94%)의 사례에서 E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, A. baumannii 중 하나의 RAST 보고 가능한 그람 음성(RR-GN)이 나타났다고 보고했습니다콤플렉스. 그러나 후자의 접근 방식에서는 기존 생화학적 결과의 전체 배양 후, 즉 접종 후 18-24시간 후에만 8시간 영역 직경 중단점을 사용하여 RAST 결과를 소급하여 판독했으며 평균 보고 시간은 약 2일이었습니다.
임상 보고서의 TAT를 더욱 줄이기 위해 aMIAST를 사용하여 +aBC에 존재하는 GN을 조기에 식별할 수 있는 대안 방법론을 제안합니다. 질량 분석 기반 미생물 식별 시스템이 도입되기 전에는 이러한 자동 식별 시스템이 미생물 식별을 위한 표준 관리로 간주되었으며, 카세트에 들어 있는 소형 생화학 테스트에서 접종할 때 테스트 박테리아에 의해 유도된 비색 및/또는 형광 측정법 변화에 의해 식별이 가능했으며 결과를 분리 데이터베이스와 일치시켰습니다. 이러한 시스템에서 식별까지의 평균 시간은 약 4시간에서 8시간이지만, 제조업체가 각각의 식별 카드를 접종하기 전에 밤새 미생물의 성장을 권장한다는 사실에 의해 제한됩니다. 이 요구 사항은 보고 시간을 줄이는 데 유용성을 크게 제한합니다.
이러한 자동화 시스템 21,22,23,24,25,26,27을 사용하여 +aBC에서 미생물을 직접 식별하는 방법을 평가한 연구는 거의 없습니다. 단형성 GN을 함유하는 +aBC의 경우, 대다수의 연구에서 양성 혈액-국물 혼합물로 만든 박테리아 펠릿의 직접 접종과 표준 콜로니 배양 간에 우수한 일치성을 보여주었습니다. 그러나 그람 양성의 경우 일치율이 최적이 아니었습니다. +aBCs의 양성까지의 평균 시간은 8시간에서 16시간 사이이고 자동화된 미생물 식별 시스템에서 GN의 식별은 ~4시간에서 8시간이 걸리기 때문에 자동화된 미생물 식별에 직접 접종 프로토콜을 사용함으로써 검체 수령 후 24시간 이내에 RR-GN을 가진 GN을 가진 +aBC의 임상 보고를 완료할 수 있다는 가설을 세웠습니다.
연구를 위한 환경
본 연구는 2023년 1월부터 10월까지 인도 중부에 있는 950개 병상 규모의 학술 국가 중요 3차 진료 기관(INI)의 임상 세균학 실험실에서 수행되었습니다. 실험실에는 연속 혈액 배양 모니터링 시스템(CBCMS)과 aMIAST가 장착되어 있습니다. 세균학 실험실은 양성으로 표시된 혈액 배양 병(+aBC)을 처리하고 보고하기 위해 기술자와 미생물학자를 연중무휴로 운영합니다.
여기에 사용된 미생물 방법
연구의 워크플로우는 그림 1에 나와 있습니다. 단형성 GN(+naBC)을 보여주는 +aBC는 EUCAST RAST 프로토콜을 사용하여 식별 및 AST를 가능하게 하기 위해 해당 ID 카드를 직접 접종하여 처리되었습니다. 이러한 결과는 +aBC에 대한 표준 관리(SoC) 방법, 즉 양혈 한천(SBA), 초콜릿 한천(CA) 및 MacConkey 한천(MA)을 통해 기존의 도금 배지에서 하위 배양하고 16시간에서 24시간 동안 호기성으로 배양한 후 고립된 콜로니가 나타날 때 aMIAST에서 제공하는 식별 및 AST 카드와 비교했습니다. 초기 그람 염색 또는 도금 배지에서 그람 양성 구균, 그람 양성 간균, 신진 효모 세포 및 ≥2 다른 미생물을 보여주는 혈액 배양은 연구에서 제외되었습니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
DIP를 사용하여 상당한 진단 정확도로 RR-GN을 성공적으로 식별했습니다. aBC의 양성 플래그 후 평균 TTI는 507분(~ 8.5시간)에 불과했습니다. 따라서 AST 측정을 위한 EUCAST RAST 방법과 함께 수행하면 8시간 AST 판독 시간에 격리 식별을 제공할 수 있습니다. 이 접근법은 질량 분석법 기반 식별의 필요성을 없애는 EUCAST RAST 방법을 구현할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 이는 임상 보고 시간을 줄이고 구?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
이 연구는 AIIMS Bhopal이 Ayush Gupta 박사에게 제공한 교내 연구 보조금으로 자금을 지원받았습니다. 우리는 일상 및 응급 시간 동안 부지런히 테스트를 수행하고 판독한 실험실 기술자와 상주 의사의 기여를 인정합니다.
Materials
| ANTIMICROBIAL DISKS | |||
| Amikacin disk 30 µg | Himedia, Mumbai, India | SD035-1VL | Antimicrobial susceptibility testing |
| Amoxyclav disk (20/10 µg) | Himedia, Mumbai, India | SD063-1VL | Antimicrobial susceptibility testing |
| Cefotaxime disk 5 µg | Himedia, Mumbai, India | SD295E-1VL | Antimicrobial susceptibility testing |
| Ceftazidime disk 10 µg | Himedia, Mumbai, India | SD062A-1VL | Antimicrobial susceptibility testing |
| Ciprofloxacin disk (5 µg) | Himedia, Mumbai, India | SD060-1VL | Antimicrobial susceptibility testing |
| Co-Trimoxazole disk (23.75/1.25 µg) | Himedia, Mumbai, India | SD010-1VL | Antimicrobial susceptibility testing |
| Gentamicin disk 10 µg | Himedia, Mumbai, India | SD016-1VL | Antimicrobial susceptibility testing |
| Imipenem disk 10 µg | Himedia, Mumbai, India | SD073-1VL | Antimicrobial susceptibility testing |
| Levofloxacin disk 5 µg | Himedia, Mumbai, India | SD216-1VL | Antimicrobial susceptibility testing |
| Meropenem disk 10 µg | Himedia, Mumbai, India | SD727-1VL | Antimicrobial susceptibility testing |
| Piperacillin-tazobactam disk (30/6 µg) | Himedia, Mumbai, India | SD292E-1VL | Antimicrobial susceptibility testing |
| Tobramycin disk 10 µg | Himedia, Mumbai, India | SD044-1VL | Antimicrobial susceptibility testing |
| ATCC Escherichia coli 25922 | Microbiologics, Minnesota USA | 0335A | Recommended Gram negative bacterial strain for quality control in RAST |
| BacT-Alert 3D 480 | bioMerieux, Marcy d’ Etoille, France | 412CM8423 | Continuous automated blood culture system |
| Biosafety cabinet II Type A2 | Dyna Filters Pvt. Limited, Pune, India | DFP-2/21-22/149 | For protection against hazardous and infectious agents and to maintain quality control |
| Blood agar base no. 2 | Himedia, Mumbai, India | M834-500G | Preparation of blood agar and chocolate agar |
| Clinical Centrifuge Model SP-8BL | Laby Instruments, Ambala, India | HLL/2021-22/021 | Centrifugation at low and high speed for separation of supernatant |
| Dispensette S Analog-adjustable bottle-top dispenser | BrandTech, Essex CT, England | V1200 | Dispensing accurate amount of saline |
| MacConkey agar | Himedia, Mumbai, India | M008-500G | Differential media for Lactose fermenters/ non-fermenters Gram negative bacilli |
| Micropipette (100-1000 µL) | Axiflow Biotech Private Limited, Delhi, India | NJ478162 | Transferring supernatant after first centrifugation, discarding supernatant after second centrifugation |
| Micropipette tips (200-1000 µL) | Tarsons Products Pvt. Ltd., Kolkata, India | 521020 | Transferring supernatant after first centrifugation, discarding supernatant after second centrifugation |
| Mueller-Hinton agar | Himedia, Mumbai, India | M173-500G | Antimicrobial susceptibility testing by Kirby-Bauer method of disk diffusion |
| Nichrome loop D-4 | Himedia, Mumbai, India | LA019 | For streaking onto culture media |
| Nichrome straight wire | Himedia, Mumbai, India | LA022 | For stab inoculation |
| Nulife sterile Gloves | MRK healthcare Pvt Limited, Mumbai, India | For safety precautions | |
| Plain vial (Vial with red top), Advance BD vacutainer | Becton-Dickinson, Cockeysville, MD, USA | 367815 | Obtaining pellet after second centrifugation |
| Sheep blood | Labline Trading Co., Hyderabad, India | 70014 | Preparation of blood agar and chocolate agar |
| SST II tube, Advance BD vacutainer | Becton-Dickinson, Cockeysville, MD, USA | 367954 | Supernatant separation in first centrifugation |
| Sterile cotton swab (w/Wooden stick) | Himedia, Mumbai, India | PW005-1X500NO | Lawn culture of blood culture broth for antimicrobial susceptibility testing |
| Sterile single use hypodermic syringe 5ml/cc | Nihal Healthcare, Solan, India | 2213805NB2 | Preparing aliquots from +aBC |
| VITEK DensiCHEK McFarland reference kit | bioMerieux, Marcy d’ Etoille, France | 422219 | Densitometer to check the turbidity of suspension |
| VITEK saline solution (0.45% NaCl) | bioMerieux, Marcy d’ Etoille, France | V1204 | Adjustment of McFarland Standard turbidity |
| VITEK tube stand | bioMerieux, Marcy d’ Etoille, France | 533306-4 REV | Stand for proper placement of tubes before ID card inoculation |
| VITEK tubes | bioMerieux, Marcy d’ Etoille, France | Tubes for inoculum preparation | |
| VITEK-2 Compact 60 | bioMerieux, Marcy d’ Etoille, France | VKC15144 | Automated identification and AST system |
| VITEK-2 GN card | bioMerieux, Marcy d’ Etoille, France | 21341 | Identification of Gram negative bacilli |
References
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