Protocol
Forsknings tekniker som används under denna studie har godkänts av de institutionella prövningsnämnder (IRB) av Duke University och University of North Carolina - Chapel Hill.
1. Imaging Task Design
- Skapa en händelsebaserad beteende uppgift som presenterar sällan målgrupp stimuli (en cirkel) inom en sekvens av mer frekventa standard stimuli (kodade bilder). En schematisk bild av uppgiften visas i figur 1. Presentera uppgiften med hjälp av CIGAL programvara 10.
Figur 1. Schematisk bild av Task Design. Denna siffra har modifierats et al. Hart 20, med tillåtelse. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
- Välj sået av bitter stimuli och en uppsättning av neutrala stimuli från internationella Affektiva Bild System databas (IAP). IAP bilderna är graderade på en skala från 1-9 för att återspegla nivåer av upphetsning och valens 11. Höga siffror indikerar högre positiv valens och upphetsning. Välja en uppsättning bilder som är åldersanpassad till studie grupp såsom bilder av ormar, spindlar, eller andra djur.
Obs! Uppgifts irrelevant aversiva stimuli bilder som används i denna studie hade en genomsnittlig valens betyget 3,38 (SD = 1,78) och en genomsnittlig upphetsning betyget 6,14 (SD = 2,08). De neutrala stimuli bilderna hade en genomsnittlig valens 6,21 (SD = 0,26) och en genomsnittlig upphetsning betyget 3,72 (SD = 2,15). - Programmera uppgiften manus så att bilderna visas i en pseudo-randomiserad För 1500 msek med en 500 ms betyder inter-stimulus intervall. Nuvarande målgrupp stimuli och uppgifts irrelevanta neutrala bilder inte oftare än var 15: e sekund och gör vardera ca 4% av stimuli. Jitter händelseella tider i syfte att ge bättre upplösning av den hemodynamiska svarsfunktionen.
- Skapa 8 uppsättningar av bilder, en för varje 8 funktionella körningar så att deltagarna presenteras med totalt 40 mål och 40 uppgifts irrelevant neutrala bilder under loppet av alla 8 körningar.
2. Deltagare Setup och skanning
- Rekrytera barn och ungdomar i åldrarna 9 och 18 år som antingen är friska kontrollpersoner eller som löper familjär hög risk för psykos.
- Se till att friska individer har inga psykiska sjukdomar eller några familjemedlemmar av första graden med en psykiatrisk sjukdom. Se till att familjens risk deltagarna minst en första graden släkting (förälder eller syskon) med schizofreni. Utesluter inte dem för närvaron av andra psykiatriska sjukdomar i första graden släktingar.
- Ålder och kön match friska deltagare med familjär riskgrupp deltagares.
- Förvärva informerat samtycke från deltagarna som är äldre än 18. För minderåriga förvärva informerat samtycke från föräldrar / vårdnadshavare. Dessutom förvärvar skriftliga samtycke av minderåriga som deltar i studien.
- Placera deltagarna i en mock magnetkamera för att bekanta sig med miljön. Spela en ljudinspelning av scanner buller och få dem att slutföra en praxis körning av beteende uppgift för att se till att de förstår uppgiften instruktioner.
- Placera deltagare i magnetkamera och skaffa nödvändiga hjärna lokaliserings skannar och / eller anatomiska bilder.
- Med hjälp av en MR-säker rutan, berättar deltagarna att trycka på en knapp med sitt pekfinger som svar på alla målgrupper stimuli och en annan knapp med sin långfingret för alla andra stimuli.
- Efter fMRI scanning, samla subjektiva bedömningar av upphetsning och valens för bilder som används i studien från en delmängd av deltagarna. De current studie erhållna betyg från 15 kontroller och 13 med familjär hög risk.
3. Image Acquisition
- Placera deltagarna i en 3,0 Tesla magnetkamera. Först, skaffa en uppsättning strukturella bilder, inklusive en 3D samma plan anatomisk T1 kontrast bild med en bortskämd gradient-påminde förvärvspulssekvens (TR: 5,16 ms, TE: 2,04 ms; FOV: 24 cm; bildmatris: 256 × 256; Flip vinkel: 20; voxelstorlek: 0,94 mm × 0,94 mm x 1,9 mm, 68 axiella skivor).
- Förvärva funktionella avbildnings data med hjälp av en gradient eko eko-plan avbildning sekvensen med full hjärnan täckning (TR: 2000 ms, TE: 27 ms; FOV: 24 cm; bildmatris: 64 × 64, Flip Vinkel: 60; voxelstorleken: 3,75 mm × 3,75 mm x 3,8 mm, 34 axiella segment) så att hjärnaktiviteten kan mätas under utförandet av beteende uppgiften. Kör den här avbildningssekvens för varje körning av beteende uppgiften. Varje försök bör bestå av 120 avbildning tidpunkter.
- Presentera TAsk i 8 funktionella körningar, varje varar cirka 4 min.
4. Analyser
- Bildbehandling: Öppna fMRI Expert Analysis Tool (FEAT) i FSL 12. Välj första nivå analys och Pre-statistik.
- På "Data", välj antalet ingångsbilder och ange sökvägen till var och en av MR-bilder som du kommer att bearbeta. Ställ in Output katalogen. Ange Totala volymer, antal kasserade förvärv, och TR.
- På fliken "Pre-statistik", ställ rörelse korrigering MCFLIRT, Spatial utjämning FWHM till 5 mms, och "Slice timing korrigering". Välj "BET hjärnan utvinning" och "Högpass" temporal filtrering men inte väljer B0 unwarping (uness du har en gradientfält karta) eller "Jag ntensitiy normaization". 12,14.
- På "Registrering", välj "Huvud kämpandectural bild ". Ange sökvägen till ämnet skalle-avskalade T1-viktade bilden. Använd en linjär normal sökning med minst 6 DOF. Välj Standard rymdkryssrutan. Skriv in sökvägen till MNI atlas bilden. Använd en vanlig, linjär sök med 12 DOF. Tryck på Go.
- Uteslut deltagare med mer än 3 mm huvudrörelsen i X-, Y-, eller Z-riktning.
- Nivå 1: Jämför data mellan uppgifts förhållanden i en enda körning. Öppna FEAT. Välj "Första nivå analys" och "Statistik + Post-stats".
- På fliken Data, ange antalet ingångar och ange sökvägen till var och en av MR-bilder. Ange en sökväg för "Output katalog". Ange "Totala volymer", antal kasserade förvärv, och TR.
- På "Stats", välj "Use FILM prewhitening" kryssrutan 16. Tryck på "Full modellen setup "-knappen. Ställ in "Antal original elbilar" till antalet uppgifts förhållanden. För varje tillstånd, välj "Anpassad (3 kolumnformat)" från grundformen rullgardinsmenyn och "Double-Gama HRF från" Faltning "rullgardinsmenyn 17,18 och välj en textfil som innehåller uppgiften timing.
- Formatera denna textfil i 3 kolumner med en post för varje "händelse" av given typ. Den första kolumnen ska innehålla tillslagstiden (i sekunder), bör den andra innehålla varaktighet (i sekunder), och den tredje bör innehålla händelsen vikten. På fliken Kontraster & F-test, skapa en kontrast för varje uppgift skick och en för varje jämförelse.
- På "Post-statistik", välj "Cluster" på "Tröskling" rullgardinsmenyn och ställ in "Z tröskel" och Cluster P threshold till 2,3 och 0,05 respektive 8,19.
- På "Registrering", välj "Huvud strukturell bild". Ange sökvägen till ämnet skalle-avskalade T1-viktade bilden. Använd en linjär normal sökning med minst 6 DOF. Välj "Standard space" kryssrutan. Ange sökvägen till MNI atlas bilden. Använd en vanlig linjär sökning med 12 DOF. Tryck på "Go".
- Nivå 2: Jämför data mellan körningar för varje uppgift skick. Öppna FEAT. Välj "Högre nivå analys" och "Statistik + Post-stats" från rullgardinsmenyn.
- På fliken Data, välj "Ingångar är lägre nivå FUNK kataloger". Ställ in antalet ingångar och ange sökvägen till var och en av MR-bilder. Ange en sökväg för "Output katalog".
- På "Stats" -fliken, ändra "Blandade effekter: FLAME1" valrutan till "Fixed Effekter ". Tryck på" Model Setup Wizard "-knappen. Välj" enda grupp i genomsnitt "och klicka på" Process knappen ".
- På fliken "Post-statistik", välj "Cluster" på "Tröskling" rullgardinsmenyn och ställ in "Z tröskel" och "Cluster P" tröskel till 2,3 och 0,05 respektive 8,19. Tryck på "Go".
- Nivå 3: Jämför data mellan ämnen för varje uppgift tillstånd i alla körningar. Öppna FEAT. Välj "Högre nivå analys" och "Statistik + Post-stats" från rullgardinsmenyn.
- På fliken Data, välj "Ingångar är 3D klara bilder FEAT kataloger." Ställ in antalet ingångar och ange sökvägen till var och en av MR-bilder. Ange en sökväg för "Output katalog".
- På "Stats" tab, Tryck på "Full modellen setup". Ställ in antalet elbilar är lika med antalet gruppvariabler och covariates såsom diagnosgrupp, ålder, kön, etc. Ange värdena för varje ämne (Input 1 - Input n) för varje EV. Du kan använda "Klistra" fönster för att kopiera ett kalkylblad med dessa värden.
- På "Kontraster & F-test" -fliken, lägga till en kontrast för varje test variabel och för varje kontrast (t.ex. diagnosgrupp). För varje testvariabel, ställ in kontrasten genom att välja värdet 1 i kolumnen under lämplig EV. För varje kontrast, ställa in det första värdet till 1 och den andra till -1. Välj "Klar".
- På fliken "Post-statistik", välj "Cluster" på "Tröskling" rullgardinsmenyn och ställ in "Z tröskel" och "Cluster P" tröskel till 2,3 och 0,05 respektive 8,19 Tryck på "Go".
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Det fanns inga skillnader mellan grupper utifrån demografiska egenskaper 20. Beteendemässiga data indikerade att måldetektering uppgiften är på en lämplig nivå av svårigheter för barn och ungdomar i åldrarna 9-18. I den aktuella studien, kontroller korrekt identifierats 82,36% av mål (SD = 0,14), och den familjära riskgruppen identifierade 76,8% av mål (SD = 0,17) korrekt. Båda grupperna visade minskad noggrannhet vid identifiering emotionella bilder jämfört med neutrala bilder (F (1,40) = 5,63, p = 0,03).
Uppgifterna avbildnings visade att försöksbetingelser ledde till betydande aktivering i regioner förväntas rekryteras under verkställande och känslomässig bearbetning. Aktivering sågs i prefrontal, främre caudatus, trångsynt och bakre parietala områden under målgrupp försök och i rätt amygdala, bilaterala orbitofrontal cortex, spolformade cortex och visuell cortiska områden under aversiva prövningar i båda grupperna. Tabell 1 visar delar av signifikant aktivering i kontroller för varje tillstånd.
Detta paradigm framkallade också betydande skillnader i aktivering mellan kontroller och individer med familjär hög risk för schizofreni. Den familjära högriskgrupp uppvisade minskad aktivering i fronto-striate kretsar som svar att rikta stimuli. Kontroller, i motsats härtill visade större aktivering i mitten frontala gyrus och insulaen. Gruppskillnader mellan betingelser visas i tabell 2 och figur 2. Den familjära högriskgrupp visade också olika mönster av åldersrelaterade aktivering jämfört med kontroller som svar att rikta och aversiva stimuli (Figur 3).
Figur 2. Aktiverings Kartor över mellan grupperna skillnader. (A) Områden där familjär högriskgrupp (n = 21) visade större aktivering än kontroller (n = 21) under målet bearbetning. CAUD = caudatus; IFG = inferior frontal gyrus; ITG = Inferior temporala gyrus. (B) Områden där kontrollerna visade större aktivering än familjär högriskgruppen under målet bearbetning. INS = Insula; MFG = USA frontal gyrus; MTG = medeltemporala gyrus. (C) Områden där familjär högriskgruppen aktiveras mer än kontroller under aversive> Neutral kontrast. COC = Centrala opercular cortex. (D) Områden där kontrollerna aktiveras mer än familjär högriskgruppen under aversive> Neutral kontrast. ACC = Anterior cingulatecortexen; PC = precuneus. Denna siffra har ändrats från Hart et al. 20, med tillåtelse. Klicka här för att se en större version av denna figure.
Figur 3. Aktiverings Kartor över åldersrelaterad gruppskillnader. (A) Områden med en större positiv korrelation med ålder i familjär högriskgruppen än i kontroll under målet bearbetning. ACC = Anterior cingulatecortexen; INS = Insula; OFC = orbitofrontal cortex; TH = Thalamus. (B) Områden med en större positiv korrelation med ålder i kontroller än i familjär högriskgruppen under aversive> Neutral kontrast. IFG = inferior frontal gyrus; PostCG = Postcentral gyrus; PreCG = Precentral gyrus. Denna siffra har modifierats et al. Hart 20, med tillåtelse. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
| ST1. Inom-Group Aktivering Foci i Kontroller (n = 21) | ||||||
| MNI koordinater | ||||||
| Område | Hemisfär | X | y | z | Max Z-värde | Max p-värde 1 |
| Target aktivering (p <0,05, falska upptäckt hastighet korrigerad) | ||||||
| USA frontala gyrus / Frontal pol | B | -30 | -2 | 50 | 5,57 | <0.0000001 |
| Inferior frontala gyrus | B | 46 | 12 | 32 | 5,41 | <0.0000001 |
| Isolering | B | -32 | 24 0 | 5,4 | <0.0000001 | |
| Precentral dentatus | B | -40 | -22 | 48 | 5,53 | <0.0000001 |
| Thalamus | B | -12 | -16 | 12 | 5,03 | <0.0000001 |
| FÖRSEDD MED SVANS | B | -12 | 12 | 4 | 4,07 | 0.000003 |
| Putamen | B | 18 | 8 | 2 | 4,27 | 0.00009 |
| Anterior cingulate / Paracingulate gyrus | B | 0 | 12 | 46 | 5,6 | <0.0000001 |
| Posteriora cingulate gyrus | B | 8 | -16 | 28 | 5,2 | <0.0000001 |
| Superior / Mellanöstern tids gyrus | <td> B48 | -46 | 10 | 5,88 | <0.0000001 | |
| Fusiform / sämre temporal gyrus | B | -30 | -50 | -12 | 5,64 | <0.0000001 |
| Överlägsen parietal lob / Supramarginal gyrus / Postcentral gyrus | B | 30 | -44 | 44 | 6 | <0.0000001 |
| Sido occipital cortex | B | 48 | -62 | 12 | 6,12 | <0.0000001 |
| Aversive> Neutral aktivering (p <0,05, falska upptäckt hastighet korrigerad) | ||||||
| Inferior frontala gyrus | L | -44 | 14 14 | 3,16 | 0,0004 | |
| Frontal pol / Medial främre hjärnbarken | B | -2 | 64 | 0 | 3,42 | 0,0005 |
| Postcentral dentatus | L | -62 | -22 | 34 | 3,12 | 0,0004 |
| Anterior cingulate cortex | B | -4 | 34 | 8 | 3,27 | 0,0002 |
| Posteriora cingulate gyrus | B | 0 | -44 | 28 | 3,26 | 0,0002 |
| Sämre temporal / fusiform gyrus | B | -44 | -44 | -14 | 3,03 | 0,0006 |
| Vinkel dentatus | B | 46 | -64 | 8 | 3,42 | 0,0001 |
| Supramarginal dentatus | L | -40 | -56 | 20 | 3,59 | 0.00005 |
| Aversive aktivering (p <0,05, falska upptäckt hastighet korrigerad) | ||||||
| Amygdala | R | 22 | -4 | -18 | 2,86 | 0,001 |
| Orbitofrontal kortex / Insula | B | 36 | 22 | -4 | 4,93 | <0.0000001 |
| USA frontala gyrus | B | 32 | 4 | 40 | 4,7 | <0.0000001 |
| Frontal pol | B | -38 | 36 | 10 | 4,95 | <0.0000001 |
| Anterior cingulate /paracingulate dentatus | B | 6 | 16 | 50 | 4,85 | <0.0000001 |
| Posteriora cingulate gyrus | B | 2 | -28 | 24 | 5,88 | <0.0000001 |
| Thalamus | B | 18 | -26 | 2 | 5,44 | <0.0000001 |
| Precentral dentatus | B | -44 | 8 | 34 | 4,54 | <0.0000001 |
| Överlägsen parietal lobule | B | -20 | -56 | 54 | 6,05 | <0.0000001 |
| Sido occipital cortex | B | -36 | -82 | 4 | 6,05 | <0.0000001 |
| Occipital pole | B | -16 | -90 | 18 | 5,18 <0.0000001 | |
| B, Bilateral | ||||||
| 1 Redovisade p-värden är okorrigerade, signifikant vid FDR korrigerat värde <0,05 | ||||||
Tabell 1. Inom-Group Aktivering Foci i Kontroller (n = 21). Denna tabell har ändrats från et al. Hart 20, med tillstånd.
| Tabell 2. Mellan koncern Skillnader i aktivering | |||||||||||||
| MNI koordinater | Hemisfär | X | y | z | Max Z-värde | Max p-värde 1 | |||||||
| Mål | |||||||||||||
| Familjär Hög risk> Kontroller (p <0,05, falska upptäckt hastighet korrigerad) | |||||||||||||
| Frontal pol | B | 16 | 76 | 6 | 3,52 | 0,00007 | |||||||
| Inferior frontala gyrus | L | -58 | 16 | 18 | 3,37 | 0,0001 | |||||||
| FÖRSEDD MED SVANS | B | -14 | 20 | 10 | 3,2 | 0,0003 | |||||||
| Inferior temporal gyrus | L | -52 | -44 | -20 | 2,94 | 0,0009 | |||||||
| Kontroller> Familjär High Risk (p <0,05, falska upptäckt hastighet korrigerad) | |||||||||||||
| USA frontala gyrus / Precentral gyrus | R | 48 | 8 | 34 | 3 | 0,0007 | |||||||
| Frontal operculum cortex | L | -46 | 16 | -4 | 2,94 | 0,0009 | |||||||
| Kompletterande motorområdet | R | 18 | -16 | 40 | 3,02 | 0,0007 | |||||||
| Isolering | L | -34 | -18 | 4 | 2,94 | 0,0009 | |||||||
| Precentral dentatus | B | 10 | -26 | 60 3,29 | 0,0002 | ||||||||
| Postcentral dentatus | B | 14 | -38 | 54 | 3,57 | 0,0001 | |||||||
| Superior temp dentatus | R | 54 | -6 | -4 | 3,18 | 0,0003 | |||||||
| USA temporal gyrus | R | 48 | -46 | 8 | 3,65 | 0.00004 | |||||||
| Precuneus | R | 2 | -40 | 46 | 2,89 | 0,001 | |||||||
| Sido occipital cortex | B | -20 | -74 | 36 | 3,36 | 0,0002 | |||||||
| Aversive - Neutral | |||||||||||||
| Centrala opercular cortex | R | 50 | -2 | 6 | 3,01 | 0,0007 | |||||||
| Kontroller> Familjär High Risk (p <0,05, falska upptäckt hastighet korrigerad) | |||||||||||||
| Anterior cingulate cortex | L | -6 | 38 | 8 | 2,68 | 0,002 | |||||||
| Precuneus | L | -10 | -54 | 36 | 2,7 | 0,002 | |||||||
| B, Bilateral | |||||||||||||
| 1 Redovisade p-värden är okorrigerade, signifikant vid FDR korrigerat värde <0,05 | |||||||||||||
Tabell 2. Mellan koncern Skillnader i aktiverings Foci. Denna tabell har ändrats från et al. Hart 20, med tillstånd.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 3T MRI scanner | GE | BIAC 3T scanner (replaced) |
References
- Kety, S. S., Rosenthal, D., Wender, P. H., Schulsinger, F. Mental illness in the biological and adoptive families of adpoted schizophrenics. Am J Psyc. 128, 302-306 (1971).
- Weinberger, D. R. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychia. 44, 660-669 (1987).
- Nuechterlein, K. H., Dawson, M. E. Information processing and attentional functioning in the developmental course of schizophrenic disorders. Schizophr Bul. 10, 160-203 (1984).
- Nuechterlein, K. H. The vulnerability/stress model of schizophrenic relapse: a longitudinal study. Acta Psychiatr Scand, Supp. 382, 58-64 Forthcoming.
- Keshavan, M. S. Premorbid cognitive deficits in young relatives of schizophrenia patients. Front Hum Neurosc. 3 (62), (2010).
- Kiehl, K. A., Liddle, P. F. An event-related functional magnetic resonance imaging study of an auditory oddball task in schizophrenia. Schizophr Re. 48, 159-171 (2001).
- Bramon, E. Is the P300 wave an endophenotype for schizophrenia? A meta-analysis and a family study. Neuroimag. 27, 960-968 (2005).
- Dichter, G. S., Bellion, C., Casp, M., Belger, A. Impaired modulation of attention and emotion in schizophrenia. Schizophr Bul. 36, 595-606 (2010).
- Fichtenholtz, H. M. Emotion-attention network interactions during a visual oddball task. Brain Res Cogn Brain Re. 20, 67-80 (2004).
- Voyvodic, J. T. Real-time fMRI paradigm control, physiology, and behavior combined with near real-time statistical analysis. Neuroimag. 10, 91-106 (1999).
- International affective picture system (IAPS): Digitized photographs, instruction manual and affective ratings. Technical Report A-6. , The Center for Research in Psychophysiology, University of Florida. (2005).
- Smith, S. M. Advances in functional and structural MR image analysis and implementation as FSL. Neuroimag. 23, 208-219 (2004).
- Smith, S. M.
- Jenkinson, M., Bannister, P., Brady, M., Smith, S. Improved optimization for the robust and accurate linear registration and motion correction of brain images. Neuroimag. 17, 825-841 (2002).
- Jenkinson, M., Smith, S. A global optimisation method for robust affine registration of brain images. Med Image Ana. 5, 143-156 (2001).
- Woolrich, M. W., Ripley, B. D., Brady, M., Smith, S. M. Temporal autocorrelation in univariate linear modeling of FMRI data. Neuroimag. 14, 1370-1386 (2001).
- Beckmann, C. F., Jenkinson, M., Smith, S. M. General multilevel linear modeling for group analysis in FMRI. Neuroimag. 20, 1052-1063 (2003).
- Woolrich, M. W., Behrens, T. E., Beckmann, C. F., Jenkinson, M., Smith, S. M. Multilevel linear modelling for FMRI group analysis using Bayesian inference. Neuroimag. 21, 1732-1747 (2004).
- Genovese, C. R., Lazar, N. A., Nichols, T. Thresholding of statistical maps in functional neuroimaging using the false discovery rate. Neuroimag. 15, 870-878 (2002).
- Hart, S. J. Altered fronto-limbic activity in children and adolescents with familial high risk for schizophrenia. Psychiatry Re. 212, 19-27 (2013).
- Hariri, A. R., Bookheimer, S. Y., Mazziotta, J. C. Modulating emotional responses: effects of a neocortical network on the limbic system. Neurorepor. 11, 43-48 (2000).
- Gottesman, I. I., Gould, T. D. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. Am J Psyc. 160, 636-645 (2003).
- Glahn, D. C., Thompson, P. M., Blangero, J. Neuroimaging endophenotypes: strategies for finding genes influencing brain structure and function. Hum Brain Map. 28, 488-501 (2007).
