Summary
Este protocolo apresenta o redesafio com acetilcolina após nitroglicerina como um procedimento complementar ao teste de provocação de espasmo. O objetivo dessa técnica é desmascarar o espasmo microvascular coexistente em pacientes com espasmo epicárdico e avaliar a eficácia protetora da nitroglicerina em um nível por paciente para orientar a terapia medicamentosa.
Abstract
O espasmo da artéria coronária (CAS) pode ser diagnosticado em uma grande proporção de pacientes com angina recorrente com doença arterial coronariana não obstrutiva (ANOCA) usando o teste de provocação de espasmo de acetilcolina (ACh). A CAS pode ainda ser dividida em diferentes subtipos (por exemplo, espasmo focal, epicárdico difuso ou microvascular), cada um com diferentes mecanismos fisiopatológicos que podem exigir tratamento medicamentoso personalizado. As evidências por trás do papel dos nitratos no cenário de cada subtipo de CAS são escassas, e a efetividade pode variar em uma base por paciente. A fim de avaliar em um nível por paciente se a nitroglicerina (NTG) pode prevenir espasmo induzível, a dose vasoespástica de ACh pode ser readministrada após a administração de NTG como parte do teste de provocação de espasmo. O efeito preventivo do NTG é avaliado avaliando a melhora na gravidade dos sintomas induzidos, alterações isquêmicas no ECG e reavaliando o local e o modo de espasmo na angiografia. Essa técnica pode, portanto, ser usada para avaliar a responsividade ao nitrato em um nível por paciente e desmascarar o espasmo microvascular coexistente em pacientes com espasmo epicárdico que é prevenido com NTG. O redesafio NTG, portanto, permite orientar ainda mais a terapia-alvo para CAS e fornecer novos insights sobre o mecanismo fisiopatológico por trás dos distúrbios vasoespásticos.
Introduction
O espasmo da artéria coronária (EAC) pode ser diagnosticado em grande parte dos pacientes com angina recorrente e doença arterial coronariana não obstrutiva (ANOCA) por meio do teste de provocação de espasmo com acetilcolina (ACh)1,2,3,4. O recente estudo CorMicA demonstrou que a identificação e o tratamento concomitante personalizado da CAS melhoram persistentemente a qualidade de vida do paciente e reduzem a carga da angina5. Usualmente, uma vez diagnosticada, a CAS é considerada uma doença distinta e tratada com medicação antivasoespástica, como antagonistas de cálcio enitratos1. No entanto, a CAS pode ser dividida em diferentes subtipos com diferentes mecanismos fisiopatológicos que podem exigir tratamento medicamentosoindividualizado 6. A CAS pode ocorrer em nível epicárdico, focal ou difusamente, em todas as artérias coronárias epicárdicas ou em nível microvascular. A primeira é definida como angina vasoespástica (AVE) e a segunda como angina microvascular (AVM) devido a espasmo microvascular de acordo com o grupo de estudo VAsomotor DESordens Cromossódicas (COVADIS)3,4. Além disso, combinações de endotipos de CAS podem coexistir que podem complicar ainda mais o tratamento individualizado. Isso é especialmente importante, pois a ocorrência de espasmo microvascular pode ser mascarada durante a provocação do espasmo quando ocorre um espasmo epicárdico simultâneo.
Como consequência, o tratamento desses pacientes na prática clínica pode ser complicado e inicia um período de tratamento baseado em tentativa e erro com vários medicamentos antivasoespásticos ou antianginosos. Os nitratos, em particular, são frequentemente iniciados como tratamento de primeira linha na forma de curta duração como medicação de resgate para ataques anginosos agudos ou na forma de ação prolongada como terapia de manutenção. As evidências por trás do papel dos nitratos no cenário de cada subtipo de CAS são escassas, e a efetividade pode variar em uma base por paciente. Especialmente no caso de espasmo epicárdico distal microvascular ou difuso, o efeito das NTG é controverso7,8. Além disso, a eficácia terapêutica do tratamento crônico com NTG deve ser ponderada contra potenciais efeitos colaterais, como cefaleias intensas e piora da capacidade de exercício 9,10,11.
Recentemente, Seitz e col. demonstraram a utilidade clínica da técnica de redesafio com ACh após a administração de NTG como procedimento complementar ao teste de provocação de espasmo12. Isso é realizado após um teste de provocação de espasmo positivo, readministrando a dose vasoespástica de ACh de maneira semelhante à própria dose vasoespástica 3 minutos após a administração de NTG. Para tanto, os critérios da COVADIS são revisitados para avaliar o efeito preventivo das NTG, por exemplo, melhora dos sintomas, alterações isquêmicas no ECG e reavaliação do local e modo de espasmo pela angiografia 3,4. Além disso, a prevenção do espasmo epicárdico durante o reteste de provocação pode desmascarar a coexistência de espasmo microvascular.
O objetivo do reteste após NTG, portanto, é duplo: (1) avaliar o efeito preventivo do NTG na recorrência de espasmo em um nível por paciente, a fim de melhorar os resultados clínicos e adequar o tratamento imediatamente após o diagnóstico que é feito durante a provocação do espasmo e (2) avaliar a coexistência de espasmo microvascular em pacientes com espasmo da artéria coronária epicárdica10, 13º.
Uma publicação anterior de Ong et al., cobriu extensivamente o teste de provocação de espasmo14. Em nosso instituto, utilizamos uma variação desse protocolo em que as dosagens de ACh são administradas em 60 s ao invés de 20 s. O objetivo deste artigo é descrever o reteste de NTG como um procedimento complementar ao teste de provocação de espasmo de ACh. Essa técnica pode ser realizada com cada tipo de protocolo, como demonstrado por Seitz et al., uma vez que os resultados do reteste NTG não diferiram entre os centros participantes que utilizaram protocolos diferentes.
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Protocol
O teste intracoronário de ACh foi aprovado pelo comitê de ética local do Centro Médico Acadêmico, e o protocolo segue as diretrizes da UMC de Amsterdã para pesquisa em humanos.
1. Preparação da solução-mãe de ACh
- Misturar os 20 mg de ACh com os 2 ml de solvente fornecidos com a embalagem (Tabela de Materiais).
- Adicionar 1 ml da solução de ACh a 499 ml de NaCl a 0,9% para criar a solução-stock, correspondendo a uma dose de 20 μg/ml.
- Encha uma placa estéril com 50 mL da solução-estoque, que será usada para preparar as seringas em condições estéreis.
2. Preparo das seringas contendo ACh para injeção intracoronária
- Preparar cinco seringas de 10 mL em condições estéreis para injeção intracoronária de acordo com o Material Suplementar.
NOTA: Recomenda-se preparar cada seringa sequencialmente após a administração e não de uma só vez para evitar confusão ao administrar as seringas
3. Angiografia coronariana diagnóstica
- Anestesiar o local de punção da artéria radial direita (geralmente 2 mL de lidocaína) ou a área do local de punção da artéria femoral direita (geralmente 15 mL de lidocaína) quando a artéria femoral for a via preferencial de cateterismo.
NOTA: Ao puncionar a pele com a agulha, pode-se avaliar o sucesso da anestesia local. - Puncione a artéria com uma cânula usando a técnica de fio de Seldinger e, em seguida, insira um fio através da cânula. Após a remoção da cânula, insira uma bainha (6F) sobre o fio. Realizar angiografia coronária em condições estéreis.
- Avançar o fio para a aorta ascendente através da bainha e, posteriormente, posicionar o cateter diagnóstico (6Fr) acima da valva aórtica. Retire o fio e prenda a seringa de contraste ao cateter.
NOTA: O agente de contraste utilizado é o meio de contraste injetável iodixanol. - Posicionar a ponta do cateter diagnóstico da artéria coronária esquerda no tronco da coronária esquerda. Confirme a posição do cateter injetando 2 mL do meio de contraste.
- Excluir a presença de doença arterial coronariana obstrutiva por angiografia coronária perming. Injetar ~5-10 mL do meio de contraste para visualizar as artérias coronárias em diferentes incidências.
NOTA: Na maioria das vezes, as seguintes projeções fornecem a melhor visão geral: OAE 40° e OAR 35° para a artéria coronária direita e OAE 45°/CRAN 25°, OAR 30°/CRAN 30° e OAR 20°/CAUD 30° para a artéria coronária esquerda.
4. Preparações para avaliação do fluxo Doppler
NOTA: Aqui, o ComboWire foi usado como fio-guia Doppler com o sistema ComboMap (Tabela de Materiais)
- Conecte o fio-guia do Doppler ao sistema e zere a pressão no console e a pressão aórtica no sistema hemodinâmico.
- Avançar o fio-guia do Doppler através do cateter-guia para o óstio da artéria coronária com o sensor de pressão do fio-guia do Doppler colocado distalmente à ponta do cateter-guia. Pressione a normalização (Norm) no sistema para equalizar as duas pressões.
- Após a normalização, reintroduzir o fio através do microcateter na DA proximal ou média e adquirir um sinal de fluxo estável.
NOTA: O fio-guia do Doppler pode, alternativamente, ser introduzido mais distalmente na DA ou na CX quando a aquisição de um sinal adequado na DA proximal não for viável, como no caso de anatomia tortuosa ou quando outra posição for necessária, por exemplo, proximal a partir de uma ponte miocárdica. - Documente a posição do fio usando fluoroscopia.
- Iniciar o teste de ACh conforme descrito na seção 5 após a exclusão de qualquer estenose epicárdica relevante (≥50%) por avaliação visual.
5. Administração intracoronária de ACh
- Administrar a primeira seringa contendo 2 μg de acetilcolina conforme descrito no Material Suplementar na ACV através da orientação. Injetá-lo em 60 s com monitorização contínua do ECG, da velocidade de pico média (VPA) e dos sintomas do paciente (por exemplo, angina e/ou dispneia).
- Lavar o ACh que permanece na guia para a artéria coronária esquerda a uma velocidade de injeção semelhante à da própria injeção com contraste usando a seringa de contraste.
- Realizar angiografia coronariana da artéria coronária esquerda injetando 10 mL do meio de contraste no cateter na mesma projeção feita para a coronariografia basal. Marque e imprima um ECG de 12 derivações após cada dose de ACh ou quando ocorrerem sintomas e/ou alterações no ECG.
- Se os critérios diagnósticos não forem preenchidos, continuar com a administração da segunda seringa contendo 20 μg de acetilcolina, conforme descrito no Material Suplementar , utilizando a mesma técnica descrita nos passos 5.1.1-5.1.3. Faça uma pausa de 3 minutos entre cada dose.
- Se os critérios diagnósticos não forem preenchidos após a segunda dose, continuar com a administração da terceira seringa contendo 100 μg de acetilcolina, conforme descrito no Material Suplementar , utilizando a mesma técnica descrita nos passos 5.1.1-5.1.3. Faça uma pausa de 3 minutos entre cada dose.
NOTA: Na dose 3, a maioria dos pacientes relatará alguns sintomas, alterações isquêmicas no ECG podem ocorrer e alguma redução do diâmetro epicárdico pode ocorrer. Em alguns casos, a velocidade da injeção manual terá que ser diminuída. Por exemplo, nas doses 3 e 4, pode ocorrer bradicardia e a velocidade da injeção terá de ser abrandada. Uma injeção prolongada ao longo de 1-3 minutos também pode ser viável. - Se os critérios diagnósticos não forem preenchidos após a terceira dose, continuar com a administração da quarta seringa contendo 100 μg de acetilcolina, conforme descrito no Material Suplementar , utilizando a mesma técnica descrita nos passos 5.1.1-5.1.3. Faça uma pausa de 3 minutos entre cada dose.
NOTA: Na dose 4, a maioria dos pacientes relatará alguns sintomas, podem ocorrer alterações isquêmicas no ECG e pode ocorrer alguma redução do diâmetro epicárdico. Em alguns casos, a velocidade da injeção manual terá que ser diminuída. Por exemplo, nas doses 3 e 4, pode ocorrer bradicardia e a velocidade da injeção terá de ser abrandada. Uma injeção prolongada ao longo de 1-3 minutos também pode ser viável.
- Quando os critérios diagnósticos de acordo com COVADIS não forem preenchidos após a etapa 5.1.6 da LAC, continue com a ACD como vaso alvo. Injetar 80 μg de ACH (10 mL, seringa #RCA) em 60 s na artéria coronária direita, monitorando continuamente o ECG e os sintomas do paciente.
NOTA: A prática clínica no teste da ACD pode variar entre os centros, uma vez que o teste rotineiro da ACD é preconizado de acordo com as diretrizes do JCS, uma vez que o vasoespasmo coronariano epicárdico multiarterial está associado a pior prognóstico 2,15. Em contraste, protocolos de provocação de vasoespasmo de centros europeus e norte-americanos não testam rotineiramente a ACD16. A acetilcolina pode induzir bradicardia e pode ser resolvida diminuindo a velocidade da injeção para evitar bradicardia prolongada e/ou assistolia.- Lavar o ACh restante na guia para a artéria coronária esquerda a uma velocidade de injeção semelhante à da própria injeção com contraste usando a seringa de contraste. Realizar angiografia coronária da ACD (realizar angiografia na mesma projeção da angiografia basal).
- Injetar 200 μg de NTG intracoronário em cada vaso-alvo após o teste, ou quando ocorrerem sintomas graves (por exemplo, angina e/ou dispneia), alterações isquêmicas no ECG ou espasmo epicárdico. Monitorar continuamente a VPA e os sintomas do paciente para monitorar o efeito do NTG.
- Realizar angiografia coronariana do vaso-alvo após 1 min ou quando a VPA tiver retornado aos valores basais e não houver sintomas para documentar a reversão do espasmo
6. Recontestação
- No caso de um diagnóstico positivo, aguarde 3 minutos após a administração de NTG até que o paciente esteja livre de sintomas, as alterações no ECG tenham se resolvido e os valores de VPA tenham retornado aos valores basais antes de iniciar a reprovocação.
- Injetar 10 mL da seringa contendo a dose de acetilcolina que previamente induziu vasoespasmo, conforme descrito no Material Suplementar , para orientar. Injetá-lo em 60 s com monitoramento contínuo do ECG, VPA e dos sintomas do paciente (por exemplo, angina e/ou dispneia).
- Lavar o ACh restante na guia para a artéria coronária esquerda a uma velocidade de injeção semelhante à da própria injeção com contraste usando a seringa de contraste. Imagem do vaso-alvo na mesma projeção feita na angiografia basal após a injeção de 10 mL.
- Realizar angiografia coronariana da artéria coronária esquerda injetando 10 mL de contraste no cateter na mesma projeção feita para a coronariografia basal. Marque e imprima um ECG de 12 derivações após cada dose de ACh ou quando ocorrerem sintomas e/ou alterações no ECG.
- Injetar 200 μg de NTG intracoronário em cada vaso-alvo após o teste ou quando ocorrerem sintomas graves (isto é, angina e/ou dispneia), desvios isquêmicos no ECG ou espasmo epicárdico.
- Realizar angiografia coronariana do vaso-alvo após 1 min ou quando a VPA tiver retornado aos valores basais e não houver sintomas para documentar a reversão do espasmo
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Representative Results
A interpretação do teste ACh e do reteste de provocação são baseados em critérios definidos pelo grupo de estudo COVADIS4. Um diagnóstico positivo para CAS é definido como (i) reprodução dos sintomas relatados anteriormente, como dor torácica, falta de ar ou outros sintomas e (ii) indução de alterações isquêmicas no ECG (supradesnivelamento ou depressão do segmento ST ou ondas U) em reação à HAC. (Figura 2). Portanto, é importante registrar um ECG de 12 derivações continuamente durante todo o teste e monitorar alterações isquêmicas durante a administração de ACh ou quando os sintomas são relatados. Finalmente, a distinção entre espasmo epicárdico e microvascular é feita comparando-se a redução do diâmetro coronariano em reação à dose provocadora do espasmo e NTG (Figura 2 e Figura 4). Quando a vasoconstrição epicárdica de >90% é evidente na angiografia, o espasmo epicárdico pode ser diagnosticado e, quando ocorre <90%, é considerado um espasmo microvascular. Além disso, o espasmo epicárdico pode ocorrer dentro dos limites de um segmento coronariano isolado (espasmo focal) ou em ≥2 segmentos coronarianos adjacentes (espasmo difuso)4.
Ao realizar um reteste de ACh, pode ser útil obter um escore VAS na provocação inicial do espasmo e reprovocação para quantificar a melhora dos sintomas. A melhora das alterações provocadas no ECG isquêmico, as alterações na VPA e a gravidade da vasoconstrição na angiografia podem ajudar como uma medida objetiva do efeito preventivo do NTG (Figura 2, Figura 3 e Figura 4).
A avaliação contínua do fluxo Doppler fornece informações valiosas durante a provocação do espasmo. Mais importante, fornece um recurso de segurança, pois as alterações de fluxo ocorrem mais frequentemente antes das alterações no ECG (Figura 5). Isso melhora a conscientização do operador e a segurança do paciente.
Figura 1: Protocolo do fluxograma. A reprovocação de ACh pode ser aplicada a qualquer versão do protocolo e, portanto, pode ser realizada de acordo com o protocolo local. Após a administração de NTG, a dose provocativa de espasmo pode ser readministrada para realizar o redesafio. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Avaliação angiográfica coronariana do reteste de provocação NTG. A cineangiocoronariografia realizada em repouso mostra que não há redução significativa da luz na DA representada pela seta (Repouso). Na quarta dose (ACh) <90%, a redução da luz epicárdica ocorre juntamente com alterações eletrocardiográficas e sintomas reconhecíveis e, portanto, preenche os critérios diagnósticos para vasoespasmo epicárdico. A última imagem mostra o efeito preventivo do NTG quando a artéria coronária é redesafiada após a administração intracoronária de NTG. Agora, ocorre alguma vasoconstrição, embora não haja redução de >90% do lúmen e a gravidade das queixas anginosas seja reduzida. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Exemplo de alterações do VPA durante a provocação do espasmo. Na quarta dose, a vasoconstrição epicárdica causa valores muito elevados de VPA, enquanto o efeito preventivo do NTG causa valores mais baixos de VPA, pois a artéria coronária epicárdica não se contrai. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: Exemplo de um não respondedor. Neste exemplo, o paciente apresenta sintomas anginosos reconhecíveis e alterações isquêmicas no ECG na quarta dose de acetilcolina sem vasoespasmo epicárdico, consistentes com o diagnóstico de espasmo microvascular de acordo com COVADIS (esquerda). Após a administração de nitroglicerina, quando os sintomas desapareceram e as alterações no ECG se normalizaram, iniciou-se a reprovocação com a mesma dose de ACh. Além de alguma vasodilatação epicárdica, o paciente apresentou sintomas e alterações isquêmicas no ECG de gravidade comparável à dose provocativa de espasmo. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: Exemplo de alterações do VPA durante a infusão de ACh em que uma alteração no VPA precede os sintomas ou alterações no ECG e pode ser ouvida como uma mudança no pitch do sinal acústico. Este exemplo é de uma infusão de 3 minutos com acetilcolina. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Material Suplementar: Instruções para preparar as seringas para provocação de espasmo de ACh. Clique aqui para baixar este arquivo.
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Discussion
A utilidade da ACh após reprovocação com NTG mostrou-se dupla: (1) desmascarar a coexistência de espasmo microvascular em pacientes com espasmo epicárdico e (2) avaliar a eficácia preventiva de NTG em nível por paciente, a fim de orientar a terapia medicamentosa12. Independentemente do resultado do teste de provocação de espasmo, NTG intracoronária é sempre administrada rotineiramente no vaso-alvo após o teste ou quando ocorrem sintomas graves, alterações isquêmicas no ECG ou espasmo epicárdico. A adição da provocação de ACh após provocação de espasmo estenderá apenas minimamente a duração total do procedimento. A técnica de reprovocação de ACh pode ser realizada com cada tipo de protocolo, como demonstrado por Seitz e col. uma vez que a subanálise revelou que os resultados do efeito preventivo do NTG durante o redesafio não diferiram entre os centros que utilizaram protocolosdiferentes12.
Um reteste de ACh após NTG pode fornecer informações valiosas sobre o efeito preventivo de NTG em um nível por paciente para orientar o tratamento médico no ambulatório. Por exemplo, quando o NTG previne a ocorrência de vasoespasmo durante a reprovocação e melhora dos sintomas, os medicamentos à base de nitrato têm maior probabilidade de ter um benefício clínico substancial para o paciente. Considerando que quando NTG não ou apenas minimamente previne a re-ocorrência de espasmo, isso provavelmente também se traduzirá em uma diminuição da efetividade clínica de terapias baseadas em nitrato, e outros medicamentos vasoespásticos devem ser considerados. A maioria dos pacientes com espasmo epicárdico é boa respondedora de NTG, enquanto que, em grande parte dos pacientes com espasmo microvascular, o efeito de NTG é limitado na prevenção de espasmo12.
NTG intracoronário de 200 μg pode ser administrado com segurança na maioria dos pacientes; No entanto, se a pressão arterial estiver baixa, uma dose de 100 μg pode ser considerada, tendo em mente que uma dose mais baixa poderia influenciar a resposta. Em alguns pacientes, a administração adicional de NTG e o tempo são necessários para reverter o espasmo e iniciar a reprovocação. Esteja ciente de uma possível queda na pressão arterial ao administrar doses adicionais de NTG. Uma vez que o paciente está livre de sintomas, a reprovocação da ACh pode começar. Levando em consideração a meia-vida curta da ACh, aconselhamos aguardar 3 minutos antes de readministrar a dose vasoespástica de ACh para permitir a resolução de qualquer espasmo. Além disso, um retorno da VPA aos níveis basais também pode ser um sinal de que o vasoespasmo evoluiu.
Ao realizar um reteste de Ach, sugerimos o uso de um fio de fluxo Doppler durante o procedimento, pois permite avaliar melhor todos os domínios vasculares. Como discutido em outra contribuição, o teste de coleta com adenosina usando medidas de velocidade de fluxo Doppler é defendido para avaliar melhor a vasodilatação prejudicada na ANOCA17. Além disso, a função endotelial pode ser medida durante a administração de ACh com fio de fluxo Doppler. O uso de um fio de fluxo Doppler também fornece informações valiosas durante a provocação do espasmo. Mais importante, fornece um recurso de segurança, pois as alterações de fluxo ocorrem mais frequentemente antes das alterações no ECG (Figura 5), melhorando a conscientização do operador e a segurança do paciente. É importante notar que, ao usar um microcateter para estabilizar o fluxo ou combowire na provocação de espasmo, apenas cateteres de 6 Fr devem ser usados para permitir o rápido refluxo e administração de NTG.
No futuro, a técnica de reprovocação de ACh poderá ser aplicada a outras medicações vasoativas além do NTG, que também podem ser administradas intracoronárias com efeito imediato. A vantagem disso é que o redesafio pode ser realizado em um único ambiente, enquanto que com medicação sem efeito imediato isso exigiria dois procedimentos. A principal limitação dessa técnica é que ela não é realizada de forma cega ou cruzada com soro fisiológico.
No entanto, o redesafio da circulação coronariana com a dose vasoespástica de ACh permite orientar ainda mais a terapia-alvo para a CAS e fornecer novos insights sobre o mecanismo fisiopatológico por trás dos distúrbios vasoespásticos em um nível por paciente.
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Disclosures
Os autores não têm nada a revelar.
Acknowledgments
Nenhum
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Cannula (various manufacturers) | BBraun | 4206096 | |
| ComboMap system | Volcano-Philips | Model No. 6800 (Powers Up) | |
| ComboWire XT Guide Wire | Volcano-Philips | 9515 | Doppler guidewire |
| Diagnostic catheter | Boston scientific | 34356-661 | H749343566610/ MODEL-6F MACH 1 JL3.5 |
| Diagnostic catheter | Boston scientific | 34356-686 | H749343566860/MODEL - 6F MACH 1 JR4 |
| FINECROSS MG Coronary Micro-Guide Catheter | Terumo | NC-F863A | |
| Intracoronary NTG | hameln pharma gmbh | RVG 119982 | |
| Lidocaine HCL | Fresenius Kabi | RVG 51673 | |
| Miochol-E Acetylcholine chloride | Bausch & Lomb | NDC 240208-539-20 | |
| Sheath Radialis | Teleflex | AA15611S | |
| Syringe- 10 mL | BBraun | 4606108V | |
| Visipaque | GE Healthcare | RVG 17665 | Iodixanol injectable contrast medium |
References
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