Isolata epatica perfusione come Trattamento di metastasi epatiche di melanoma uveale

Abstract

Isolato perfusione epatica (IHP) è una procedura in cui il fegato è chirurgicamente isolato e perfuso con un'alta concentrazione di melfalan agente chemioterapico. In breve, la procedura inizia con la messa a punto di un veno-venosa bypass percutanea dalla vena femorale alla vena giugulare esterna. Via una laparotomia, cateteri vengono poi inseriti in arteria epatica propria e la vena cava. La vena porta e la vena cava, sia sopra- e infrahepatically, vengono poi bloccato. Il arteriosa e cateteri venosi sono collegati ad una macchina cuore-polmone e fegato vengono perfuse con melfalan (1 mg / kg di peso corporeo) per 60 min. In questo modo è possibile defluire in localmente fegato con una dose elevata di un agente chemioterapico, senza perdite nella circolazione sistemica.

In studi precedenti, inclusi i pazienti con metastasi epatiche isolate di melanoma uveale, un tasso di risposta complessiva del 33-100% e una sopravvivenza media tra i 9 ei 13 mesi,sono stati riportati. L'obiettivo di questo protocollo è quello di fornire una chiara descrizione di come eseguire la procedura e discutere IHP come opzione di trattamento per le metastasi epatiche di melanoma uveale.

Introduction

Il melanoma uveale è il tumore maligno intraoculare primario più comune negli adulti, con l'essere la più alta incidenza nelle popolazioni caucasiche ^1. Trattamento locale si compone di enucleazione o placca locale radioterapia ^2,3. Indipendentemente dal trattamento locale, metastasi in definitiva in circa il 35-50% dei pazienti ^4,5. Il fegato è il sito più comune di metastasi e circa il 50% dei pazienti presentano isolate metastasi epatiche. La sopravvivenza globale mediana (OS) per i pazienti con metastasi epatiche è di 6-12 mesi ^4. Diversi diverse strategie di trattamento sistemici e regionali sono state esplorate, ma i tassi di sopravvivenza non sono migliorati ^2.

Il trattamento con la chemioterapia sistemica, sia singola sostanza (dacarbazina o temozolomide ⁶⁾ o trattamenti di combinazione (regime BOLD ^7, gemcitabina con Treosulfan ^8), mostra tassi di risposta inferiori poi10%. Epatica chemioterapia intra-arteriosa (HIA) ha mostrato un tasso leggermente superiore complessiva risposta rispetto alla chemioterapia sistemica, ma nessun aumento della sopravvivenza globale ^9. Chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) con cisplatino e carboplatino ha mostrato una risposta parziale nel 57% dei pazienti con una sopravvivenza mediana di 9 mesi ^10. Radioterapia interna selettiva (SIRT) ha mostrato una risposta parziale nel 62% dei pazienti con una sopravvivenza mediana di 7 mesi ^11. In uno studio su resezione epatica, inclusi 255 pazienti, è stata riportata una sopravvivenza complessiva di 14 mesi; in 76 dei pazienti in cui una resezione microscopicamente completo è stato possibile, la sopravvivenza era 27 mesi ^12.

Perfusione epatica isolata (IHP) è una opzione di trattamento regionale, originariamente sviluppato da Ryan e Ausman. La logica alla base della tecnica è quello di isolare chirurgicamente e profumato fegato con una dose elevata di un agente chemioterapico, evitando sistemicoxicity ^13. Inoltre, ipertermia concomitante media un maggiore assorbimento dell'agente chemioterapico da variazioni del flusso sanguigno tumorale e la permeabilità delle membrane cellulari ^14. Completo isolamento vascolare è confermata con una tecnica di tracciante radioattivo con Tc-99 etichettata albumina sierica umana ^15. Una retrospettiva studio di fase II ha mostrato un potenziale beneficio di sopravvivenza di 14 mesi (26 vs 12 mesi) per i pazienti sottoposti IHP rispetto ai sopravvissuti più lunghe con metastasi epatiche melanoma uveale in Svezia ^16.

Ecco a voi la tecnica di IHP con una breve rassegna dei risultati attuali e prospettive future.

Protocol

Pazienti hanno fornito consenso informato scritto e lo studio è stato approvato dalla Regione Ethical Review Board presso l'Università di Göteborg.

1. Anestesia

1. Impostare tutto il monitoraggio (ECG, pressione sanguigna bracciale) ^17.
2. Inserire un catetere epidurale in basso a metà livello toracico ^17.
3. Indurre l'anestesia con propofol 2 mg / kg, 150 mg di fentanyl, e Rocuronium 0,6 mg / kg attraverso un catetere venoso periferico precedentemente inserito.
4. Preoxygenate e intubare il paziente. Mantenere l'anestesia con sevoflurano, l'ossigeno e l'aria ^17.
5. Inserire un doppio lume catetere venoso centrale e un catetere arterioso. Monitorare CVP e pressione arteriosa ^17.

2. Isolamento del Fegato e Incannulazione delle navi

1. Somministrare 100 IE / kg di eparina e dare profilassi antibiotica (ad esempio, 160 mg di trimetoprim e 800 mg di Sulfamethoxazole).
2. Utilizzando la tecnica Seldinger percutanea, posizionare un catetere P. 17 nella vena femorale e un padre del catetere 15 nella vena giugulare esterna ^18. Verificare le posizioni dei cateteri dalla fluoroscopia.
3. Eseguire una laparotomia da un'incisione a forma di L dal processo xifoideo lungo la linea mediana e poi esteso a un diritto un'incisione sottocostale ^19.
4. Verificare che non vi siano metastasi extra epatica nell'addome per una completa ispezione e palpazione.
   1. Se vengono rilevati lesioni sospette, verificare malignità da sezioni congelate.
   2. Terminare la procedura se vi è evidenza di manifestazione extraepatica (adenopatia periaortal, metastasi addominali). Linfoadenopatia nel epatico non è considerata una controindicazione.
5. Mobilitare il fegato dividendo il legamento falciforme, il legamento triangolare di sinistra e destra e il legamento coronario ^19.
6. Sezionare il Cavalvenosa partire dalle vene renali fino al diaframma con legatura delle vene tributarie retroperitoneali.
7. Identificare il diritto vena surrenalica e mettere un cappio nave intorno ad esso.
8. Identificare il diritto della vena gonadica. Sezionarlo per 5-10 cm. Collocare una sutura a borsa di intorno all'ingresso della vena cava.
   1. Posizionare una legatura distale sulla vena gonadica. Utilizzando forbici, aprire la vena gonadica 3-5 cm dalla vena cava.
   2. Inserire un 18 Fr catetere filo-rinforzato attraverso il diritto della vena gonadica e posizionare la punta retrohepatically sopra le vene renali.
   3. Inserire una legatura intorno alla vena gonadica per fissare la posizione del catetere.
   4. Verifica ritorno del sangue attraverso il catetere. Eparinizzare il catetere ^18.
9. Sezionare il legamento epatoduodenale e visualizzare l'arteria epatica comune, l'arteria gastroduodenale e l'arteria epatica propria.
   1. Luogo nave loop intorno arte epatico comunery e l'arteria gastrodoudenal.
   2. Sezionare la vena porta e mettere un cappio nave intorno ad esso.
   3. Isolare il resto del legamento contenente il dotto biliare comune e comprendono tutto questo in un ciclo vaso.
10. Sollevare l'arteria gastroduodenale con il ciclo nave. Dopo l'interruzione del flusso arterioso, fare un'incisione con le forbici.
    1. Inserire un 8-12 Fr catetere con la sua punta nell'arteria epatica propria. Fissare la posizione con una legatura intorno all'arteria gastroduodenale.
    2. Verificare ritorno del sangue nel catetere e poi eparinizzare esso ^18.
11. Prime il sistema di perfusione con una unità di eritrociti confezionati, 100 ml di albumina (50 g / L), 100 ml di Tribonat (bicarbonato di sodio), 2500 unità di eparina (5.000 IE / ml) e 250 ml di cristalloidi.
12. Collegare arterioso e cateteri vena cava al sistema di perfusione costituiti da una macchina cuore-polmone dotato di una pompa a rulli e un riscaldatore together con venose sistemi reservoir, ossigenatori e tubi di tipo usa e getta.
13. Collegare i cateteri femorali giugulari ed esterni alla pompa bypass venovenosa costituito da una pompa centrifuga, con un riscaldatore e iniziare bypass.
14. Completare l'isolamento del fegato stringendo un laccio emostatico Rumel intorno alla vena cava infrahepatically sopra le vene renali e bloccare la vena cava suprahepatically utilizzando un morsetto vascolare Klintmalm.
    1. Stringere un laccio emostatico Rumel intorno al dotto biliare comune, la vena porta e la vena surrenalica destra e infine bloccare l'arteria epatica con un morsetto vascolare.

3. La perfusione

1. Avviare la perfusione e controllare manualmente il livello ematico nel serbatoio venoso. Regolare il flusso fino a raggiungere un livello di stato stazionario, di solito una portata tra 500-1,200 ml / min.
2. Mettere sonde termistore nei giusti e fegato lasciato lobi e uno direttamente inil catetere arterioso.
3. Riscaldare il perfusato mira a una temperatura obiettivo di fegato di 40 ^o C. Mantenere questa temperatura per tutta la perfusione.
4. Posizionare una sonda scintillazione sopra la testa della pompa bypass venovenosa.
5. Calibrare il sistema di monitoraggio di dispersione, iniettando una piccola dose di 10 MBq ^99m Tc-albumina (1 ml) nella circolazione sistemica e registrare l'attività basale.
   1. Iniettare un dieci volte più alta dose, 100 MBq ^99m Tc-albumina (1 ml), nell'unità di perfusione epatica.
   2. Registra qualsiasi fuoriuscita dal sistema di perfusione alla circolazione sistemica come un aumento dell'attività misurata dalla sonda scintillazione.
   3. Registra qualsiasi perdita dalla circolazione sistemica al sistema di perfusione come un aumento del volume nel serbatoio venoso.
6. Quando viene stabilita stato stazionario della portata, nessuna perdita è presente e la temperatura del fegato ha raggiunto 40 ° C, iniettare melphalan alla dose di1 mg / kg di peso corporeo nel sistema di perfusione diviso in due dosi somministrate 30 min a parte.

4. Terminare la perfusione e Rimuovi Cateteri

1. Dopo 60 min di perfusione, svuotare il perfusato dal sistema e irrigare il fegato con 1.000 ml di crystalloid.
2. Aggiungere una unità di eritrociti confezionati all'unità perfusione, infondere nel fegato e quindi fermare la perfusione.
3. Rilasciare il morsetto Klintmalm e il laccio emostatico Rumel dalla vena cava.
4. Rilasciare il laccio emostatico Rumel dal legamento epatoduodenale.
5. Rimuovere la legatura dalla arteria gastroduodenale. Rimuovere il catetere e legare il vaso.
6. Rilasciare il morsetto dalla arteria epatica.
7. Rimuovere il catetere dalla vena gonadica e legare il vaso.
8. Fermare la pompa di bypass veno-venosa e scollegare i tubi.
9. Chiudere l'addome con una sutura fasciale ininterrotta e poi una sutura cutanea intracutaneous.
10. Rimuovere la catheters nelle vene giugulari femorali ed esterni e applicare pressione locale per 5 min.

5. Cura postoperatoria

1. Estubare il paziente e il trasferimento di unità di terapia post-operatoria per 24 ore. Mantenere il controllo della pressione venosa centrale e pressione arteriosa.
2. Trasferire il paziente in un reparto di chirurgia per un tipico di 3-7 giorni di cure post-operatorie.
3. Continuare con basso peso molecolare eparina (LMWH) alla dose di 5000 IE / giorno per un totale di 4 settimane.

Representative Results

Una prima relazione comprendeva 22 pazienti trattati con melfalan con o senza TNF-alfa. I risultati hanno mostrato un tasso di risposta globale del 62%, tra cui due pazienti con CR (10%), e una sopravvivenza globale mediana di 11 mesi ^20. Uno studio successivo ha riferito sui risultati di 29 pazienti consecutivi trattati con melfalan solo. Il risultato è stato molto simile, con una risposta globale del 62% di cui 10% di risposta completa e una sopravvivenza media di 12 mesi ^21.

In uno studio di Rizell et al., Sono stati inclusi 20 pazienti con melanoma uveale. I pazienti sono stati divisi in tre differenti epoche di tempo, ei risultati hanno mostrato una diminuzione della mortalità dal 27% allo 0% a causa di una migliore selezione dei pazienti e lo sviluppo tecnico ^22.

La conoscenza IHP si basa principalmente sulla piccola retrospettiva serie singola istituzione, ed i risultati pubblicati sono elencati nella tabella 1. Insintesi, il tasso di risposta globale è 33-100%, compreso un tasso di risposta completa 0-20%. La mortalità post-operatoria è del 6% e la sopravvivenza mediana è di 12 mesi.

Autore	n	Tipo	ORR	CR	La sopravvivenza mediana	Mortalità
Alexander et al., 2000	22	IHP	62%	10%	11 mesi	5%
Alexander et al., 2003	29	IHP	62%	10%	12 mesi	0%
Noter et al., 2003	8	IHP	50%	0%	10 mesi	0%
Pingpank et al. 2005	10	PHP	50%	20%	N / A	0%
Rizell et al. 2008	27	IHP	70%	7%	13 mesi	22%
Verhoef et al. 2008	4	IHHP	100%	0%	9 mesi	0%
van Iersel et al. 2008	12	IHP	33%	0%	10 mesi	0%
van Etten et al., 2009	8	IHHP	37%	0%	11 mesi	0%
Media ponderata	120		59%	7%	12 mesi	6%
Olofsson et al.	34	IHP	68%	12%	24 mesi60;	0%

Tabella 1:. Risultati di perfusione epatica isolata pubblicazioni con risultati clinici riportati in pazienti con metastasi epatiche isolate trattate con diverse modalità di perfusione epatica isolata. ORR = tasso di risposta globale; CR = risposta completa; IHP = isolato perfusione epatica; IHHP = isolato perfusione epatica ipossia; PHP = perfusione epatica percutanea; N / A = Non disponibile.

Figura 1:. Immagine schematica del sistema di bypass veno-venosa e il sistema di perfusione La linea rossa rappresenta il catetere nell'arteria epatica e quello blu rappresenta il catetere nella vena cava. Essi sono collegati ad un sistema di perfusione costituito da un ossigenatore, una pompa rullo e una unità di riscaldamento. Le linee nere rappresentano il venosistema di bypass -venous collegato ad una pompa a rulli.

Discussion

I pazienti con melanoma metastatico uveale hanno poche opzioni terapeutiche. Chemioterapia ^6, immunoterapia ²³ e terapia mirata ²⁴ non sono stati in grado di mostrare una migliore OS. Per i pazienti con poche metastasi epatiche, resezione epatica è un'opzione ^12. Altri trattamenti includono la chemioterapia intra-arteriosa epatica (HIA) ^9, chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) ²⁵ e la terapia selettiva interna di radiazioni (SIRT) ^26.

IHP è un intervento chirurgico importante e complesso e dal momento che la prima relazione Ausman ci sono stati molti sviluppi nella tecnica chirurgica. Nel 2004, Van Etten e colleghi hanno riportato i primi risultati clinici utilizzando la perfusione epatica isolata ipossico (IHHP) tecnica ^27. Nei primi anni 1990, tre gruppi indipendenti hanno sviluppato un nuovo sistema di perfusione epatica percutanea (PHP) utilizzando chemofiltration extracorporea ^28-30. Nessuno studioConfrontando queste tecniche IHP sono stati effettuati. Le relazioni finora non sembrano essere in favore di qualsiasi tecnica specifica.

La selezione dei pazienti è di grande importanza per questo trattamento. Poiché si tratta di un trattamento locale, non ci dovrebbe essere nessuna evidenza di malattia extraepatica. A causa del rischio di sviluppare insufficienza epatica, non più del 50% del volume epatica deve essere sostituito da tumore ^22. I pazienti devono avere una buona performance status (ECOG 0-1) e non di cuore, polmone, di fagiolo, o malattia del fegato che potrebbe aumentare il rischio di grave morbilità dopo l'intervento chirurgico.

In un recente studio di fase II dal nostro gruppo, una sopravvivenza mediana di 26 mesi è stato mostrato, che implica un potenziale beneficio di sopravvivenza di 14 mesi rispetto ad un gruppo di controllo ^16. Per verificare questo risultato, un trial multicentrico randomizzato di fase III tra IHP e Miglior cura alternativa (BAC) ha recentemente avviato in Scandinavia (il processo SCANDIUM, numero ClinicalTrials: NCT01.785.316). Il trattamento BAC può includere tutte le altre opzioni di trattamento, già esistenti o sperimentali, con l'idea che la cross-over non è consentito dal BAC di gruppo IHP. I criteri di inclusione sono biopsia verificato metastasi epatiche e nessuna evidenza di manifestazioni tumorali extra-epatiche da PET-CT. L'endpoint primario è la sopravvivenza globale a 24 mesi con gli endpoint secondari, tra cui il tasso di risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la qualità della vita. L'inclusione previsto è di 78 pazienti durante 5 anni.

In sintesi, non esiste ancora alcun trattamento che in studi di fase III ha mostrato alcun sopravvivenza complessiva prolungata per i pazienti con melanoma uveale metastasi epatiche. IHP è una terapia regionale interessante e promettente, dove i potenziali benefici in termini di sopravvivenza sono attualmente oggetto di indagine in un trial randomizzato (il processo SCANDIUM).

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Wire re-inforced catethers	Medtronic Inc, Minnesota, USA		12-18Fr
Stöckert S5	Sorin Group, Mirandola, Italy		Heart-lung machine
Rotaflow	Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Germany		Centrifugal pump
HU 35	Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Germany		Heater unit
Flexbumin 200 g/l	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Tribonat	Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden
Heparin LEO, 5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Sweden
Ringer Acetate	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Vasculosis	Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, France		99mTc-albumin
MedicView	SystemData AB, Gothenburg, Sweden		Leakage monitoring system
Alkeran	Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Germany		melphalan