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方法文章

抑郁症的动物模型——慢性绝望模型（CDM）

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DOI：

10.3791/62579

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2021年9月23日

 ,  , 
1Department of Psychiatry and Psychotherapy, Medical Center - University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 2Berta-Ottenstein-Programme for Clinician Scientists, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 3Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Strasbourg, Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives, 4Department of Stereotactic and Functional Neurosurgery, Medical Center - University Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 5Center for Basics in Neuromodulation, Faculty of Medicine, University of Freiburg

本文内容

摘要

抑郁的慢性绝望小鼠模型（CDM）包括重复的强迫游泳实验以及另一个延迟的游泳阶段作为检测指标。该模型适用于诱导一种至少持续4周的稳定慢性抑郁样状态，可用于评估亚慢性及急性治疗干预的效果。

摘要

重度抑郁症是最常见的精神疾病之一，给个体带来巨大的痛苦，并造成沉重的社会经济负担。尽管其重要性日益凸显，目前的药物治疗手段仍然有限，迫切需要开发新的治疗方法。在寻找潜在新药的过程中，一个关键因素是在合适的动物模型中评估其抗抑郁效力。经典的Porsolt强迫游泳实验已用于此目的数十年，用以诱导并评估类似抑郁的状态。该方法包括两次短暂的强迫游泳：第一次用于诱导抑郁状态，第二次在次日进行，以评估两次游泳之间给予药物的抗抑郁效果。这一模型可能适合作为潜在抗抑郁药物的筛选工具，但忽略了多种抗抑郁药物起效延迟的特点。最近建立的慢性抑郁模型（CDM）是对经典实验方法的改进，具有显著差异。小鼠需连续5天进行强迫游泳，其理论基础是人类抑郁症通常由慢性应激而非急性应激诱发。在随后数天（1至3周）的静息期中，动物会发展出持续的行为绝望状态。标准的检测方法是在一次延迟进行的游泳测试中测量不动时间，但也提出了多种替代方法，以更全面地评估动物的情绪状态。可采用多种分析工具，针对行为学、分子水平及电生理学变化进行研究。该抑郁表型至少可持续4周，为快速及亚慢性抗抑郁治疗策略提供了足够的时间窗口。此外，该方法还可用于研究类似抑郁状态发展过程中的各种改变。因此，CDM是一种有助于深入理解抑郁症机制并推动新型治疗干预手段开发的有力工具。

引言

情感性障碍（如重度抑郁障碍）是最常见且最具挑战性的精神疾病之一，常伴随严重的个体痛苦1自杀风险的增加2，并造成显著的社会经济负担3 对社会而言，尽管抑郁症影响重大，但治疗选择有限，且由于过去几十年精神药理学领域的创新危机，迫切需要开发新的抗抑郁干预手段。为了理解抑郁症的病理生理机制并测试潜在的新药，亟需合理且有效的动物模型。4近半个世纪以来，经典的强迫游泳实验（FST），最初由Porsolt描述5，用于筛选潜在的新型抗抑郁药物。该实验包括第1天进行5-15分钟的强迫游泳，随后给予一次药物处理，并在次日通过另一轮游泳实验评估小鼠在水中静止不动的时间比例。静止不动时间被认为反映了自然逃避行为的缺失，并被认为与小鼠抑郁样状态的程度相关5.

经典的强迫游泳实验（FST）受到了广泛批评，不仅在科学界6,7,8，也在公共媒体中受到质疑8。围绕FST的大多数争议源于经典范式中诱导和处理期极短，仅为1天。有观点认为，FST更倾向于代表一种急性创伤模型，而非与人类抑郁症状态相类似的表征。此外，Porsolt实验可能适用于潜在抗抑郁药物的初步筛选，但它忽略了多种抗抑郁药物作用起效延迟的特点。

慢性绝望模型（CDM）9,10,11,12,13,14,15源自最初的强迫游泳实验（FST），是一种更适用于抑郁症研究的动物模型。在CDM中，连续5天重复施加游泳应激，以避免急性创伤效应。小鼠因无法逃脱反复且持续的应激环境，被认为会逐渐发展出无助、屈服，最终陷入绝望的状态。与单次急性创伤（通常与创伤后应激障碍的发病相关）相比，该范式更符合当前关于人类抑郁症发生机制的心理学理论。CDM所诱导的类抑郁状态可持续长达4周9，因此为更长时间的治疗干预提供了可能，这更接近临床实际情况——抗抑郁药物通常需要2至4周才能显现疗效16。

对抑郁样状态的评估应是多维度的。测量静止时间（如经典的强迫游泳实验FST）虽有其用途，但不应作为唯一的结局参数。下文所述的各种方法应能够映射抑郁状态的不同维度，与人类抑郁症患者常见的症状相对应。合适的观测指标可包括逃避行为（静止时间9,10,17）、尾悬实验（TST）9、快感缺失（经典的蔗糖偏好实验（SPT）18）、动机导向行为（鼻触蔗糖偏好实验（NPSPT）10）、预期/探索行为（对模糊信号的反应19；Y迷宫实验9）、电生理学（长时程可塑性测量（长时程增强，LTP；长时程抑制，LTD）20）、分子水平评估（即刻早期基因（IEGs）的激活模式；其他应激相关指标21）。

理论上，可以通过重复游泳实验诱导抑郁状态，而无需评估不动时间。然而，强烈建议至少提供一组包含不动时间测量的概念验证实验系列。此外，通过在诱导阶段测量不动时间，慢性抑郁模型（CDM）是评估类抑郁状态发展的合适模型。可利用该方法评估特定小鼠品系或游泳前经处理的小鼠对压力的抵抗性或易感性，以及行为绝望的诱导情况。

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方案

所有实验均遵循欧洲指南（EU 2010/63）和德国动物保护法（TierSchG），并符合FELASA（www.felasa.eu/guidelines.php）以及国家动物福利机构GV-SOLAS（www.gv-solas.de/index.html）关于实验动物护理和使用的指南。实验已获得弗赖堡大学动物福利委员会和斯特拉斯堡动物实验伦理委员会（CREMEAS，CEEA35）以及当地主管部门的批准。实验中使用了10至14周龄（出生后70至98天，PND）的C57Bl6N野生型小鼠，雌雄均有，用于标明为野生型（WT）的实验。作为应激耐受品系，采用了在前脑神经元CaMKII启动子驱动下腺苷A1受体表达增强的转基因小鼠品系9,15。实验结束后，小鼠通过颈椎脱位法处死。

1. 准备

  1. 获取动物实验许可证，并制定详尽的实验计划。
  2. 动物到达：动物到达后，在动物实验设施中进行饲养以开展慢性抑郁模型（CDM）实验。若动物购自外部供应商，应至少给予2周时间以适应新环境。
  3. 饲养条件：饲养动物时，确保笼内动物数量未达最大容纳量，以避免额外应激。必须保证饲养条件符合国际小鼠饲养建议（更多信息参见22），并始终持续维持这些条件。
    注：最重要的标准饲养条件包括使用独立通风笼具（每小时换气25-120次）、12小时光照-黑暗循环、尽可能稳定的温度（至少维持在20-24 °C之间）、尽可能稳定的湿度（至少维持在45%-65%之间）、提供啃咬材料和遮蔽物，禁止单独饲养。
  4. 实验时间点：所有实验应在每天的同一时间进行。
    注：目前尚无直接评估证实昼夜时间对慢性抑郁模型（CDM）的影响，但大多数评估抑郁样状态的行为学测试均显示结果会随一天中的时间变化而变化23,24,25，因此昼夜时间极有可能也会影响CDM的结果。
  5. 筑巢材料：将筑巢材料减少至最低限度。确保笼内不放置跑轮等装置。
    注：富集型环境会阻碍抑郁状态的诱导。
  6. 分组构成：在整个实验过程中保持动物处于相同的群体中。雌性小鼠可来自不同窝次但应合笼饲养；雄性小鼠应仅与同窝雄性合笼饲养。由于雄性小鼠后续可能出现攻击行为，咬伤和理毛行为可能成为问题，因此需特别关注分组构成。应避免单独饲养，因为社会剥夺是一种重要的额外应激源。
  7. 动物品系：可使用不同小鼠品系，尽管已观察到特定差异9,10。常用的小鼠品系为C57Bl6N。应对小鼠进行标记，以便进行配对统计分析（见步骤3.2.4）。
  8. 动物性别：应同等使用雄性和雌性小鼠。
  9. 动物年龄：确保动物至少达到10周龄（70日龄）。由于游泳可能造成耗竭，不应使用更年轻的动物。
  10. 设备：使用一个容量至少为2 L、直径为24-26 cm、最小高度为30 cm的透明玻璃圆筒或烧杯。其他必要设备包括用于检测水温的温度计、纸巾、红光加热灯/加热垫或类似的加热装置、计时器、秒表以及安静的环境。应对游泳过程进行录像，用于离线分析和记录存档。确保录像文件中持续显示日期、时间以及每只动物的识别编号。保存录像文件以供后续分析和参考。应从玻璃圆筒的侧面进行拍摄，而非从上方，以便于后续分析。

2. 诱导阶段

  1. 开始前
    1. 观察动物是否存在异常情况，包括咬伤或理毛行为等迹象。若任一动物出现轻微损伤，应将整个笼舍排除在实验系列之外。确保随时有兽医可提供支持，因为在实验过程中损伤可能加重，且小鼠在应激影响下会变得更加具有攻击性，从而导致实验无法继续进行。
    2. 在开始实验前测量每只动物的体重。确保通常观察到的体重减轻不超过初始体重的20%。对于体重减轻超过20%的动物，应予以剔除并立即实施安乐死，因其可能承受严重痛苦。
    3. 使用室温（22–23 °C）水将烧杯或圆筒注水至底部以上至少20 cm的高度，确保水面与容器上缘之间留有至少10 cm的空间。
  2. 操作步骤
    1. 将动物轻柔地放入水中。在游泳阶段，需持续观察动物以防止溺水。观察时应处于动物无法看见实验人员的位置（例如，通过隔壁房间进行视频记录）。
    2. 实验开始时启动计时器。10分钟后，通过抓取尾巴的方式将动物从水中取出。用纸巾轻轻擦干，并将其置于加热灯下或加热垫上。
    3. 每次仅评估一只动物。确保动物之间无法相互看见（例如，使用隔断板将饲养笼与实验装置分隔在不同区域）。
    4. 每天进行一次强迫游泳实验，每次持续10分钟，连续进行5天。
  3. 实验结束
    1. 完成五次游泳实验后，将动物转移回其原有饲养笼，并让其至少休息2天。随后开始特定的治疗干预。

3. 抗抑郁治疗的评估

  1. 时间进程
    1. 评估 CDM 的急性与亚慢性治疗效果。根据科学问题的不同，调整诱导阶段与读数阶段之间的休息期。
    2. 为评估氯胺酮的急性及快速作用效力，在 CDM 诱导阶段后选择较短的休息期（数天）。给予处理（例如腹腔注射），随后尽快进行评估（额外的游泳实验或其他评估方法）。
    3. 为评估亚慢性治疗的效果，可将治疗期延长至 4 周（目前尚无更长治疗周期的数据）。例如，在诱导阶段结束后连续 4 周对动物给予丙咪嗪口服治疗，之后进行评估。
    4. 在治疗期结束后立即开始评估抑郁状态，例如次日。对照组与实验组应始终选择相同的评估时间间隔。
  2. 不动时间
    1. 概念验证
      1. 若将不动时间作为读数方法，应在诱导阶段的每一天及测试日均进行评估，以完成概念验证（见图 1）。在后续实验系列中，可将评估时间点减少至第 1 天、第 5 天和测试日（见图 1C）。
      2. 对每次实验进行录像。安排两名经过培训且对实验条件设盲的观察者独立进行分析。视频分析可使实验者在不同房间内观察行为，从而最大程度减少对测试的干扰（例如，参见补充材料中的视频文件）。
    2. 行为状态：在游泳测试期间观察并识别三种不同的行为状态：挣扎、游泳和不动。大多数研究者关注不动状态；进一步区分挣扎与游泳通常意义不大，且会显著增加分析的复杂性和耗时。
      1. 挣扎：动物主动试图逃离威胁性情境，表现为头部朝向缸壁并用前肢拍打缸壁，四肢均有运动。水面通常呈现轻微湍动。
      2. 游泳：动物至少使用两只后肢划水，并在水中移动一定距离。动物主动寻找出路，但不试图攀越容器的玻璃壁。游泳时不将前肢抬出水面，身体通常与缸壁平行。在此状态下，动物常转身或做环形运动。
      3. 不动：动物保持静止，呈类似冻结的姿态，完全不移动，或仅轻微摆动尾巴或前肢以维持头部浮于水面。除被动漂浮外不主动移动距离，也未观察到前肢的定向运动。
    3. 追踪分析
      1. 使用离线视频记录进行评估。由两名独立且经验丰富的评估者进行设盲评分，并计算两者评分的平均值。
      2. 若两名评分者的结果差异超过预先设定的范围，则需重复评分。应持续观察小鼠，因为其行为状态常在挣扎、游泳和不动之间频繁转换。
      3. 使用秒表记录小鼠在水中 10 分钟内处于特定状态（通常为不动）的总时间。在切换计时状态时可允许约 1 秒的短暂延迟（例如，若动物保持不动 20 秒，仅短暂移动一次且持续时间不足 1 秒，随后又回到不动状态持续 10 秒，则总不动时间为 30 秒）。
    4. 统计分析：由于个体间标准差相对较高（可能源于笼内等级相关行为向游泳测试的转移），应对动物进行标记或编号，以便后续进行配对（而非非配对）参数检验。评估数据的正态分布情况，并根据具体研究问题，采用方差分析（ANOVA）结合事后 t-检验或配对 t-检验来比较不同组别。可使用不动时间的绝对值（s）或归一化值进行分析。
      1. 绝对值：给出第 1 天至第 5 天及测试日不动时间的平均值 ± SEM（见图 1A）。比较第 1 天与第 5 天的平均值，优先使用配对 t-检验以验证抑郁状态的诱导效果。若第 1 天与第 5 天之间存在显著差异，则进一步比较第 5 天的平均值与测试日的平均结果。确保单次实验中每组动物数量通常为 6 至 10 只，并预期野生型动物在基线与诱导后不动时间之间存在显著差异。若使用绝对值，因基线差异的存在，采用非配对 t-检验比较不同组别较为困难，因此建议使用归一化值。
      2. 相对值/归一化值：将各处理效应相对于个体第 5 天的结果进行归一化处理，然后以第 5 天的百分比形式表达数值（见图 1B）。
    5. 对照实验
      注：游泳表现可能与运动能力相关。引起过度运动的物质可能导致假阳性结果（即不动时间减少）；而镇静类药物则可能人为延长不动时间。
      1. 在进行游泳分析前，应先评估未知物质对运动能力的影响。使用另一组动物进行旷场实验（OFT），观察时间至少为 10 分钟。
      2. 在 OFT 中选择与 CDM 相同的观察时间（10 分钟），以有效检测被测化合物是否存在非特异性的过度运动效应，这些效应可能通过影响不动时间的测量而干扰 CDM 的读数结果。
      3. 若发现显著的过度运动效应，则不应通过游泳实验评估抗抑郁效力，而应改用其他读数方法（例如蔗糖偏好实验、悬尾实验等）。

4. 抑郁样状态发展的评估

  1. 为评估抑郁样行为的发展，在诱导阶段的每一天进行不动时间的测定。
    注：在此情况下，每天不动时间的轻微增加表明具有抗应激能力；而与未经处理或野生型动物相比，不动时间更显著且更早地增加，则提示对压力诱导的绝望状态更为易感。通过在小鼠游泳实验前给予处理，可评估预防性干预措施或转基因小鼠品系对行为绝望发展的影响。

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结果

在CDM诱导阶段的首次游泳实验中，小鼠通常表现出约190秒至230秒的平均静止时间，该时间随着后续每次游泳实验的进行而持续增加（图1A）。这种增长在前3天尤为明显，并在最后2-3天趋于平台期。第5天测得的静止时间可稳定维持长达4周，表明行为绝望状态已趋于稳定。可通过在诱导阶段的最后一天与测试日之间对动物施加干预，评估该干预措施的抗抑郁效果。需注意的是，游泳实验中静止时间的绝对评分具有较大主观性，依赖于实验人员、动物年龄、性别以及所使用的小鼠品系。然而，不同实验之间静止时间的相对变化较为稳定，评分者间的差异较小。

在图1中展示了若干代表性处理方式。丙咪嗪、睡眠剥夺和氯胺酮均显著减少了不动时间，而睡眠剥夺后伴随恢复性睡眠则未显示出抑郁样表型的显著改变。这些结果与所用处理方法具有抗抑郁效应相一致，并且与在人类患者中观察到的效果相似。实验处理...

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讨论

CDM 模型是评估新型干预措施抗抑郁效力的一种相关且成熟的模型，为开展分子或电生理实验以阐明抑郁症病理生理机制提供了更宽的时间窗口。当与其他评估抑郁样状态的方法联合使用时，CDM 模型具有较高的表观效度和构念效度。该模型结合了亚慢性应激与获得性无助诱导方式，可产生持久的抑郁样状态。该模型对单次给予经典抗抑郁药物不敏感，但对亚慢性给药有反应，因而更贴近人类临床情况。在为期4周的时间窗口内，多种不同的抗抑郁干预措施均显示出疗效，包括不同类别的抗抑郁药物、非侵入性脑刺激、睡眠剥夺以及快速起效的抗抑郁药物。9,10,11此外，在诱导阶段测量不动时间可用于评估转基因动物或在诱导阶段前经处理小鼠的应激复原力或易感性。总体而言，慢性抑郁模型（CDM）在成本、耗时、标准化及实验室间可重复性方面均具有经济优势。尽管该操作看似相对简单——"将一只小鼠放入盛水的容器中，10分钟后取出"要获得合理且稳定的结果，必须牢记几个关键要点。大多数问题源于制备或分析过程...

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披露

所有作者均声明无利益冲突。

致谢

本工作由弗赖堡大学医院精神病学与心理治疗科的内部资金以及Berta-Ottenstein临床科学家项目（资助SV）提供支持。TS由法国医学研究基金会（FRM）（项目号AJE201912009450）、斯特拉斯堡大学高等研究院（USIAS）（项目号2020-035）以及法国国家科学研究中心（CNRS）的资助支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
烧杯，2000 mLKimble Kimax14000-2000任何容器 >2000 毫升，直径 24–26 厘米 可行
数字温度计Hanna Instruments846-4708任何可用的数字温度计
200 克电子天平 DipseDIPSEtp200任何可用的电子天平
联想 ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE - 60,5 厘米联想A 908278任何标准的个人计算机均可
罗技 PTZ Pro罗技1000005246尽可能高的分辨率相机
秒表 ROTILABO卡尔·罗斯L423.1任何可用的秒表
Timer ROTILABO卡尔·罗斯A802.1任何可用的计时器

参考文献

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