Summary

Tiermodelle der Depression - Modell der chronischen Verzweiflung (CDM)

Published: September 23, 2021
doi:

Summary

Das chronische Verzweiflungs-Mausmodell (CDM) der Depression besteht aus sich wiederholenden erzwungenen Schwimmeinheiten und einer weiteren verzögerten Schwimmphase als Auslesen. Es stellt ein geeignetes Modell für die Induktion eines chronisch depressiven Zustands dar, der für mindestens 4 Wochen stabil ist und zur Bewertung subchronischer und akuter Behandlungsinterventionen geändert werden kann.

Abstract

Major Depression ist eine der häufigsten Formen von psychischen Erkrankungen und verursacht enormes individuelles Leid und sozioökonomische Belastung. Trotz ihrer Bedeutung ist die derzeitige pharmakologische Behandlung begrenzt und neuartige Behandlungsmöglichkeiten werden dringend benötigt. Ein Schlüsselfaktor bei der Suche nach potenziellen neuen Medikamenten ist die Bewertung ihrer antidepressiven Wirksamkeit in geeigneten Tiermodellen. Der klassische Porsolt-Zwangsschwimmtest wurde zu diesem Zweck jahrzehntelang eingesetzt, um einen depressiven Zustand zu induzieren und zu beurteilen. Es besteht aus zwei kurzen Perioden des erzwungenen Schwimmens: die erste, um einen depressiven Zustand zu induzieren, und die zweite am folgenden Tag, um die antidepressive Wirkung des Mittels zu bewerten, das zwischen den beiden Schwimmsitzungen verabreicht wird. Dieses Modell könnte sich als Screening-Instrument für potenzielle Antidepressiva eignen, ignoriert jedoch den verzögerten Wirkungseintritt vieler Antidepressiva. Das CDM wurde kürzlich etabliert und stellte eine Modifikation des klassischen Tests mit bemerkenswerten Unterschieden dar. Mäuse sind gezwungen, an 5 aufeinanderfolgenden Tagen zu schwimmen, nach der Idee, dass Depressionen beim Menschen eher durch chronischen als durch akuten Stress induziert werden. In einer Ruhephase von mehreren Tagen (1-3 Wochen) entwickeln Tiere anhaltende Verhaltensverzweiflung. Die Standard-Auslesemethode ist die Messung der Immobilitätszeit in einer zusätzlichen verzögerten Schwimmsitzung, aber es werden mehrere alternative Methoden vorgeschlagen, um einen breiteren Überblick über den Stimmungsstatus des Tieres zu erhalten. Mehrere Analysewerkzeuge können verwendet werden, um Verhaltens-, molekulare und elektrophysiologische Veränderungen zu erreichen. Der depressive Phänotyp ist für mindestens 4 Wochen stabil und bietet ein Zeitfenster für schnelle, aber auch subchronische Antidepressiva-Behandlungsstrategien. Darüber hinaus können Veränderungen in der Entwicklung eines depressiven Zustands mit diesem Ansatz angegangen werden. CDM stellt daher ein nützliches Werkzeug dar, um Depressionen besser zu verstehen und neuartige Behandlungsinterventionen zu entwickeln.

Introduction

Affektive Störungen, wie schwere depressive Störungen, gehören zu den häufigsten und herausforderndsten psychischen Erkrankungen und sind mit hohem individuellem Leiden1, einem Anstieg des Suizidrisikos2 und einer erheblichen sozioökonomischen Belastung3 für die Gesellschaft verbunden. Trotz ihrer Auswirkungen sind die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt, und es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung neuartiger antidepressiver Interventionen, insbesondere aufgrund der Innovationskrise in der Psychopharmakologie in den letzten Jahrzehnten. Um die Pathophysiologie von Depressionen zu verstehen und potenzielle neue Wirkstoffe zu testen, sind rationale und valide Tiermodelle dringend erforderlich4. Fast ein halbes Jahrhundert lang wurde der klassische erzwungene Schwimmtest (FST), der ursprünglich von Porsolt5 beschrieben wurde, als Induktion und Auslese für das Screening potenzieller neuartiger Antidepressiva verwendet. Es besteht aus einer erzwungenen Schwimmperiode für 5-15 Minuten am Tag 1, anschließender einmaliger Medikamentenanwendung und der Bewertung des Teils, den Mäuse in einer anderen Schwimmperiode am folgenden Tag unbeweglich im Wasser verbringen. Die Immobilitätszeit wurde als ein fehlendes natürliches Fluchtverhalten angesehen und es wurde angenommen, dass sie mit dem Grad eines depressionsähnlichen Zustands bei den Mäusen korreliert5.

Die klassische FST wurde stark kritisiert, nicht nur in der wissenschaftlichen Gemeinschaft6,7,8, sondern auch in den öffentlichen Medien8. Die meisten Kontroversen um die FST sind auf die kurzen Induktions- und Behandlungszeiten von nur 1 Tag im klassischen Paradigma zurückzuführen. Es wurde argumentiert, dass FST eher ein akutes Traumamodell darstellt als einen Zustand, der mit der menschlichen Depression vergleichbar ist. Darüber hinaus könnte der Porsolt-Test als Screening-Instrument für potenzielle Antidepressiva geeignet sein, ignoriert jedoch den verzögerten Wirkungseintritt vieler Antidepressiva.

Das Modell der chronischen Verzweiflung (CDM) 9,10,11,12,13,14,15, das vom ursprünglichen FST abgeleitet ist, stellt ein geeigneteres Tiermodell für Depressionen dar. Bei CDM vermeidet wiederholter Schwimmstress an 5 aufeinanderfolgenden Tagen akute traumatische Auswirkungen. Indem sie einer wiederholten und anhaltenden Stresssituation nicht entkommen, wird angenommen, dass Mäuse einen Zustand der Hilflosigkeit, Hingabe und letztendlich Verzweiflung entwickeln. Dieses Paradigma ist besser vergleichbar mit aktuellen psychologischen Theorien zur Entstehung von Depressionen beim Menschen als ein einzelnes akutes Trauma, das häufig zu Beginn einer posttraumatischen Belastungsstörung auftritt. Der daraus resultierende depressionsähnliche Zustand bei CDM ist bis zu 4 Wochen stabil9 und eröffnet daher die Möglichkeit für längere Behandlungszeiten, die besser mit klinischen Zuständen vergleichbar sind, bei denen Antidepressiva in der Regel 2-4 Wochen benötigen, um einen Nutzen zu zeigen16.

Die Bewertung des depressiven Zustandes sollte dann mehrdimensional sein. Die Messung der Immobilitätszeit, wie in der klassischen FST, ist nützlich, sollte aber nicht als einziger Ergebnisparameter verwendet werden. Verschiedene Methoden, die im Folgenden beschrieben werden, sollten in der Lage sein, verschiedene Dimensionen eines depressiven Zustands im Einklang mit Symptomen abzubilden, die normalerweise bei depressiven Menschen auftreten. Geeignete Auslesebeurteilungen könnten Fluchtverhalten (Immobilitätszeit9,10,17), Schwanzfederungstest (TST)9, Anhedonie (klassischer Saccharose-Präferenztest (SPT)18), motivationsorientiertes Verhalten (Nose-Poke-Saccharose-Präferenztest (NPSPT)10), Erwartungs-/Explorationsverhalten (Reaktion auf mehrdeutiges Signal19; Y-Labyrinth-Test9), Elektrophysiologie (Messungen der Langzeitplastizität (Langzeitpotenzierung, LTP; Langzeitdepression, LTD)20), molekulare Abschätzungen (Aktivierungsmuster unmittelbarer früher Gene (IEGs); weitere Stressmuster21).

Theoretisch kann ein wiederholter Schwimmtest verwendet werden, um einen depressiven Zustand ohne Bewertung der Immobilitätszeit zu induzieren. Es wird jedoch dringend empfohlen, zumindest eine Proof-of-Concept-Versuchsreihe mit Immobilitätszeiten zur Verfügung zu stellen. Darüber hinaus stellt CDM ein geeignetes Modell dar, um die Entwicklung eines depressiven Zustands durch Messung der Immobilitätszeit während der Induktionsphase zu beurteilen. Bestimmte Mausstämme oder Mäuse, die vor dem Schwimmen behandelt werden, können hinsichtlich der Widerstandsfähigkeit oder Anfälligkeit für Stress und der Induktion von Verhaltensverzweiflung bewertet werden.

Protocol

Alle Versuche wurden in Übereinstimmung mit den europäischen Richtlinien (EU 2010/63) und in Übereinstimmung mit dem deutschen Tierschutzgesetz (TierSchG), FELASA (www.felasa.eu/guidelines.php), dem Leitfaden der nationalen Tierschutzbehörde GV-SOLAS (www.gv-solas.de/index.html) für die Pflege und Verwendung von Versuchstieren durchgeführt und vom Tierschutzausschuss der Universität Freiburg und vom Comite d’Ethique en Matiere d’Experimentation Animale de Strasbourg (CREMEAS, CEEA35) sowie lokale Behörden. Beide…

Representative Results

In der ersten Schwimmsitzung der Induktionsphase von CDM zeigen Mäuse in der Regel eine mittlere Immobilitätszeit zwischen 190 s und 230 s, die mit jeder zusätzlichen Schwimmsitzung stetig ansteigt (Abbildung 1A). Dieser Anstieg ist in den ersten 3 Tagen ausgeprägter und erreicht in den letzten 2-3 Tagen eine plateauartige Phase. Die an Tag 5 gemessene Immobilitätszeit bleibt über bis zu 4 Wochen stabil, was auf eine stabile Verhaltensverzweiflung hinwe…

Discussion

Das CDM-Modell stellt ein relevantes und etabliertes Modell zur Erprobung der antidepressiven Wirksamkeit neuer Interventionen dar und öffnet ein erweitertes Zeitfenster für molekulare oder elektrophysiologische Experimente zur Aufklärung der Pathophysiologie von Depressionen. Besonders in Kombination mit anderen Tests zur Beurteilung eines depressionsähnlichen Zustands hat CDM ein hohes Gesicht und eine hohe Konzeptvalidität. Es kombiniert subchronischen Stress und erworbene Hilflosigkeit für die Induktion und erz…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Diese Arbeit wurde aus internen Mitteln des Universitätsklinikums Freiburg, der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie und des Berta-Ottenstein-Programms für klinische Wissenschaftler (bis SV) finanziert. TS wird durch die Zuschüsse der Medical Research Foundation (FRM) (AJE201912009450) und des Institute of Advance Studies (USIAS) der Universität Straßburg (2020-035) sowie des Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Frankreich, finanziert.

Materials

Beaker, 2000 mL Kimble Kimax 14000-2000 any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible
Digital Thermometer Hanna Instruments 846-4708 any digital thermometer possible
Digitalwaage 200 g Dipse DIPSE tp200 any digital scale possible
Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm Lenovo A 908278 any standard Personalcomputer possible
Logitech PTZ Pro Logitech 1000005246 any high resolution camera possible
Stopwatch ROTILABO Carl Roth L423.1 any stopwatch possible
Timer ROTILABO Carl Roth A802.1 any timer possible

References

  1. James, S. L., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).
  2. Aleman, A., Denys, D. Mental health: A road map for suicide research and prevention. Nature. 509 (7501), 421-423 (2014).
  3. Greenberg, P. E., Fournier, A. -. A., Sisitsky, T., Pike, C. T., Kessler, R. C. The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). The Journal of Clinical Psychiatry. 76 (2), 155-162 (2015).
  4. Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal Models of Neuropsychiatric Disorders. Nature Neuroscience. 13 (10), 1161-1169 (2010).
  5. Porsolt, R. D., Le Pichon, M., Jalfre, M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 266 (5604), 730-732 (1977).
  6. Can, A., et al. The mouse forced swim test. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (59), e3638 (2012).
  7. Chatterjee, M., Jaiswal, M., Palit, G. Comparative evaluation of forced swim test and tail suspension test as models of negative symptom of schizophrenia in rodents. ISRN Psychiatry. 2012, 595141 (2012).
  8. Reardon, S. Depression researchers rethink popular mouse swim tests. Nature. 571 (7766), 456-457 (2019).
  9. Serchov, T., et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depressive-like behavior via induction of Homer1a. Neuron. 87 (3), 549-562 (2015).
  10. Holz, A., et al. Enhanced mGlu5 signaling in excitatory neurons promotes rapid antidepressant effects via AMPA receptor activation. Neuron. 104 (2), 338-352 (2019).
  11. Sun, P., et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: A transcranial magnetic stimulation study. Journal of Neuroscience. 31 (45), 16464-16472 (2011).
  12. Hellwig, S., et al. Altered microglia morphology and higher resilience to stress-induced depression-like behavior in CX3CR1-deficient mice. Brain, Behavior, and Immunity. 55, 126-137 (2016).
  13. Serchov, T., Heumann, R., van Calker, D., Biber, K. Signaling pathways regulating Homer1a expression: implications for antidepressant therapy. Biological Chemistry. 397 (3), 207-214 (2016).
  14. van Calker, D., Serchov, T., Normann, C., Biber, K. Recent insights into antidepressant therapy: Distinct pathways and potential common mechanisms in the treatment of depressive syndromes. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 88, 63-72 (2018).
  15. Serchov, T., et al. Enhanced adenosine A1 receptor and Homer1a expression in hippocampus modulates the resilience to stress-induced depression-like behavior. Neuropharmacology. 162, 107834 (2020).
  16. Quitkin, F. M., Rabkin, J. G., Ross, D., Stewart, J. W. Identification of true drug response to antidepressants. Use of pattern analysis. Archives of General Psychiatry. 41 (8), 782-786 (1984).
  17. Normann, C., et al. Antidepressants rescue stress-induced disruption of synaptic plasticity via serotonin transporter-independent inhibition of L-type calcium channels. Biological Psychiatry. 84 (1), 55-64 (2018).
  18. Zanos, P., et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533 (7604), 481-486 (2016).
  19. Alboni, S., et al. Fluoxetine effects on molecular, cellular, and behavioral endophenotypes of depression are driven by the living environment. Molecular Psychiatry. 22 (4), 552-561 (2017).
  20. Niehusmann, P., et al. Coincidence detection and stress modulation of spike time-dependent long-term depression in the hippocampus. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 30 (18), 6225-6235 (2010).
  21. Schreiber, S. S., Tocco, G., Shors, T. J., Thompson, R. F. Activation of immediate early genes after acute stress. Neuroreport. 2 (1), 17-20 (1991).
  22. . National centre for the replacement refinement and reduction of animals in research Available from: https://www.nc3rs.org.uk (2021)
  23. Loss, C. M., et al. Influence of environmental enrichment vs. time-of-day on behavioral repertoire of male albino Swiss mice. Neurobiology of Learning and Memory. 125, 63-72 (2015).
  24. Walker, W. H., Walton, J. C., DeVries, A. C., Nelson, R. J. Circadian rhythm disruption and mental health. Translational Psychiatry. 10 (1), 1-13 (2020).
  25. Merrow, M., Spoelstra, K., Roenneberg, T. The circadian cycle: daily rhythms from behaviour to genes. EMBO Reports. 6 (10), 930-935 (2005).
  26. Holderbach, R., Clark, K., Moreau, J. -. L., Bischofberger, J., Normann, C. Enhanced long-term synaptic depression in an animal model of depression. Biological Psychiatry. 62 (1), 92-100 (2007).
  27. Nissen, C., et al. Learning as a model for neural plasticity in major depression. Biological Psychiatry. 68 (6), 544-552 (2010).
  28. Kuhn, M., et al. State-dependent partial occlusion of cortical LTP-like plasticity in major depression. Neuropsychopharmacology. 41 (6), 1521-1529 (2016).
  29. Schwabe, L. Stress and the engagement of multiple memory systems: integration of animal and human studies. Hippocampus. 23 (11), 1035-1043 (2013).
  30. Ballan, R., Gabay, Y. Does acute stress impact declarative and procedural learning. Frontiers in Psychology. 11, 342 (2020).

Play Video

Cite This Article
Vestring, S., Serchov, T., Normann, C. Animal Models of Depression – Chronic Despair Model (CDM). J. Vis. Exp. (175), e62579, doi:10.3791/62579 (2021).

View Video