Depresyonun Hayvan Modelleri - Kronik Umutsuzluk Modeli (CDM)
Summary
Depresyonun kronik umutsuzluk fare modeli (CDM), tekrarlayan zorla yüzme seanslarından ve bir okuma olarak başka bir gecikmeli yüzme aşamasından oluşur. Subkronik ve akut tedavi müdahalelerini değerlendirmek için değiştirilebilen, en az 4 hafta boyunca stabil olan kronik depresif benzeri bir durumun indüksiyonu için uygun bir modeli temsil eder.
Abstract
Majör depresif bozukluk, akıl hastalıklarının en yaygın biçimlerinden biridir ve muazzam bireysel acılara ve sosyoekonomik yüke neden olur. Önemine rağmen, mevcut farmakolojik tedavi sınırlıdır ve acilen yeni tedavi seçeneklerine ihtiyaç duyulmaktadır. Potansiyel yeni ilaçların araştırılmasında kilit faktörlerden biri, uygun hayvan modellerinde anti-depresif potansiyellerinin değerlendirilmesidir. Klasik Porsolt zorla yüzme testi, depresif benzeri bir durumu teşvik etmek ve değerlendirmek için onlarca yıldır bu amaçla kullanılmıştır. İki kısa süreli zorla yüzmeden oluşur: birincisi depresif bir duruma neden olmak ve ikincisi ertesi gün iki yüzme seansı arasında verilen ajanın antidepresan etkisini değerlendirmek. Bu model, potansiyel antidepresif ajanlar için bir tarama aracı olarak uygun olabilir, ancak birçok antidepresanın etkisinin gecikmeli başlangıcını göz ardı eder. CDM yakın zamanda kuruldu ve klasik testin dikkate değer farklılıklarla bir modifikasyonunu temsil etti. Fareler, insanlarda depresyonun akut stresten ziyade kronik tarafından indüklendiği fikrini takiben, art arda 5 gün boyunca yüzmeye zorlanırlar. Birkaç günlük (1-3 hafta) bir dinlenme döneminde, hayvanlar sürekli davranışsal umutsuzluk geliştirir. Standart okuma yöntemi, ek bir gecikmeli yüzme seansında hareketsizlik süresinin ölçülmesidir, ancak hayvanın ruh hali durumu hakkında daha geniş bir görüş elde etmek için birkaç alternatif yöntem önerilmektedir. Davranışsal, moleküler ve elektrofizyolojik değişiklikleri hedefleyen çoklu analiz araçları kullanılabilir. Depresif fenotip, en az 4 hafta boyunca stabildir ve hızlı ama aynı zamanda subkronik antidepresan tedavi stratejileri için bir zaman aralığı sağlar. Ayrıca, depresif benzeri bir durumun gelişimindeki değişiklikler bu yaklaşım kullanılarak ele alınabilir. Bu nedenle CDM, depresyonu daha iyi anlamak ve yeni tedavi müdahaleleri geliştirmek için yararlı bir araçtır.
Introduction
Majör depresif bozukluk gibi duygulanım bozuklukları en sık görülen ve zorlayıcı ruhsal hastalıklar arasındadır ve yüksek bireysel acı1, intihar riskinin artması2 ile ilişkilidir ve toplum için önemli bir sosyoekonomik yüke3 neden olur. Etkisine rağmen, tedavi seçenekleri sınırlıdır ve özellikle son yıllarda psikofarmakolojideki yenilik krizi nedeniyle, yeni antidepresif müdahalelerin geliştirilmesine acil bir ihtiyaç vardır. Depresyonun patofizyolojisini anlamak ve potansiyel yeni ajanları test etmek için rasyonel ve geçerli hayvan modellerine acilen ihtiyaç vardır4. Neredeyse yarım yüzyıl boyunca, orijinal olarak Porsolt5 tarafından tanımlanan klasik zorla yüzme testi (FST), potansiyel yeni antidepresanların taranması için indüksiyon ve okuma olarak kullanıldı. 1. günde 5-15 dakika boyunca zorla yüzme süresi, ardından bir kerelik ilaç uygulaması ve ertesi gün başka bir yüzme döneminde farelerin suda hareketsiz geçirdiği kısmın değerlendirilmesinden oluşur. Hareketsizlik zamanının eksik bir doğal kaçış davranışını temsil ettiği düşünülüyordu ve farelerde depresyon benzeri bir durumun derecesiyle ilişkili olduğu düşünülüyordu5.
Klasik FST, sadece bilimsel toplulukta değil6,7,8 aynı zamanda kamu medyasında da ağır bir şekilde eleştirilmiştir8. FST ile ilgili tartışmaların çoğu, klasik paradigmada sadece 1 günlük kısa indüksiyon ve tedavi sürelerinden kaynaklanmaktadır. FST’nin insan depresyonuyla karşılaştırılabilir bir durumdan ziyade akut bir travma modelini temsil ettiği iddia edildi. Dahası, Porsolt testi potansiyel antidepresif ajanlar için bir tarama aracı olarak uygun olabilir, ancak birçok antidepresanın etkisinin gecikmeli başlangıcını görmezden gelir.
Orijinal FST’den türetilen kronik umutsuzluk modeli (CDM)9,10,11,12,13,14,15, depresyon için daha uygun bir hayvan modelini temsil eder. CDM’de, art arda 5 gün boyunca tekrarlanan yüzme stresi akut travmatik etkileri önler. Tekrarlanan ve devam eden stresli bir durumdan kaçmayı başaramayarak, farelerin çaresizlik, teslim olma ve nihayetinde umutsuzluk durumu geliştirdiği düşünülmektedir. Bu paradigma, insanlarda depresyonun gelişimi için mevcut psikolojik teorilerle, travma sonrası stres bozukluğunun başlangıcında yaygın olarak yaşanan tek bir akut travmadan daha karşılaştırılabilir. CDM’de ortaya çıkan depresyon benzeri durum 4 haftaya kadar stabildir9 ve bu nedenle antidepresanların fayda göstermesi için genellikle 2-4 haftaya ihtiyaç duyduğu klinik koşullarla daha iyi karşılaştırılabilir daha uzun tedavi süreleri olasılığını ortaya çıkarır16.
Depresif benzeri durumun değerlendirilmesi o zaman çok boyutlu olmalıdır. Klasik FST’de olduğu gibi hareketsizlik süresinin ölçülmesi yararlıdır, ancak tek sonuç parametresi olarak kullanılmamalıdır. Aşağıda açıklanan çeşitli yöntemler, genellikle depresif insanlarda bulunan semptomlar doğrultusunda depresif bir durumun farklı boyutlarını haritalayabilmelidir. Uygun okuma değerlendirmeleri arasında kaçış davranışı (hareketsizlik süresi9,10,17), kuyruk süspansiyon testi (TST)9, anhedoni (klasik sakkaroz tercih testi (SPT)18), motivasyon odaklı davranış (burun dürtme sakkaroz tercih testi (NPSPT)10), beklenti/keşif-davranış (belirsiz sinyale yanıt19; Y-labirent testi9), elektrofizyoloji (uzun süreli plastisite ölçümleri (uzun süreli potansiyel, LTP; uzun süreli depresyon, LTD)20), moleküler değerlendirmeler (acil erken genlerin aktivasyon paternleri (IEG’ler); daha fazla stres paternleri21).
Teorik olarak, tekrarlanan bir yüzme testi, hareketsizlik süresinin herhangi bir değerlendirmesi olmadan depresif bir durumu indüklemek için kullanılabilir. Bununla birlikte, hareketsizlik sürelerine sahip en azından bir kavram kanıtı deney serisi sağlanması şiddetle tavsiye edilir. Ek olarak, CDM, indüksiyon aşamasında hareketsizlik süresini ölçerek depresif benzeri bir durumun gelişimini değerlendirmek için uygun bir modeli temsil eder. Yüzmeden önce tedavi edilen belirli fare suşları veya fareler, strese karşı esneklik veya kırılganlık ve davranışsal umutsuzluğun indüksiyonu açısından değerlendirilebilir.
Protocol
Representative Results
Discussion
CDM modeli, yeni müdahalelerin anti-depresif gücünü test etmek için ilgili ve yerleşik bir modeli temsil eder ve depresyonun patofizyolojisini aydınlatmak için moleküler veya elektrofizyolojik deneyler için uzun bir zaman penceresi açar. Özellikle depresyon benzeri bir durumu değerlendirmek için diğer testlerle birleştirildiğinde, CDM yüksek bir yüze ve kavram geçerliliğine sahiptir. Subkronik stresi ve indüksiyon için edinilmiş çaresizliği birleştirir ve uzun süreli depresif benzeri bir durum…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma, Freiburg Üniversitesi Kliniği, Psikiyatri ve Psikoterapi Bölümü ve Berta-Ottenstein Klinisyen Bilim İnsanları Programı’nın (SV’ye) iç fonları tarafından finanse edildi. TS, Tıbbi Araştırma Vakfı (FRM) (AJE201912009450) ve Strazburg Üniversitesi İleri Araştırmalar Enstitüsü (USIAS) (2020-035) ve Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Fransa hibeleri tarafından finanse edilmektedir.
Materials
| Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
| Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
| Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
| Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
| Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
| Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
| Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |
References
- James, S. L., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).
- Aleman, A., Denys, D. Mental health: A road map for suicide research and prevention. Nature. 509 (7501), 421-423 (2014).
- Greenberg, P. E., Fournier, A. -. A., Sisitsky, T., Pike, C. T., Kessler, R. C. The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). The Journal of Clinical Psychiatry. 76 (2), 155-162 (2015).
- Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal Models of Neuropsychiatric Disorders. Nature Neuroscience. 13 (10), 1161-1169 (2010).
- Porsolt, R. D., Le Pichon, M., Jalfre, M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 266 (5604), 730-732 (1977).
- Can, A., et al. The mouse forced swim test. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (59), e3638 (2012).
- Chatterjee, M., Jaiswal, M., Palit, G. Comparative evaluation of forced swim test and tail suspension test as models of negative symptom of schizophrenia in rodents. ISRN Psychiatry. 2012, 595141 (2012).
- Reardon, S. Depression researchers rethink popular mouse swim tests. Nature. 571 (7766), 456-457 (2019).
- Serchov, T., et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depressive-like behavior via induction of Homer1a. Neuron. 87 (3), 549-562 (2015).
- Holz, A., et al. Enhanced mGlu5 signaling in excitatory neurons promotes rapid antidepressant effects via AMPA receptor activation. Neuron. 104 (2), 338-352 (2019).
- Sun, P., et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: A transcranial magnetic stimulation study. Journal of Neuroscience. 31 (45), 16464-16472 (2011).
- Hellwig, S., et al. Altered microglia morphology and higher resilience to stress-induced depression-like behavior in CX3CR1-deficient mice. Brain, Behavior, and Immunity. 55, 126-137 (2016).
- Serchov, T., Heumann, R., van Calker, D., Biber, K. Signaling pathways regulating Homer1a expression: implications for antidepressant therapy. Biological Chemistry. 397 (3), 207-214 (2016).
- van Calker, D., Serchov, T., Normann, C., Biber, K. Recent insights into antidepressant therapy: Distinct pathways and potential common mechanisms in the treatment of depressive syndromes. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 88, 63-72 (2018).
- Serchov, T., et al. Enhanced adenosine A1 receptor and Homer1a expression in hippocampus modulates the resilience to stress-induced depression-like behavior. Neuropharmacology. 162, 107834 (2020).
- Quitkin, F. M., Rabkin, J. G., Ross, D., Stewart, J. W. Identification of true drug response to antidepressants. Use of pattern analysis. Archives of General Psychiatry. 41 (8), 782-786 (1984).
- Normann, C., et al. Antidepressants rescue stress-induced disruption of synaptic plasticity via serotonin transporter-independent inhibition of L-type calcium channels. Biological Psychiatry. 84 (1), 55-64 (2018).
- Zanos, P., et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533 (7604), 481-486 (2016).
- Alboni, S., et al. Fluoxetine effects on molecular, cellular, and behavioral endophenotypes of depression are driven by the living environment. Molecular Psychiatry. 22 (4), 552-561 (2017).
- Niehusmann, P., et al. Coincidence detection and stress modulation of spike time-dependent long-term depression in the hippocampus. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 30 (18), 6225-6235 (2010).
- Schreiber, S. S., Tocco, G., Shors, T. J., Thompson, R. F. Activation of immediate early genes after acute stress. Neuroreport. 2 (1), 17-20 (1991).
- . National centre for the replacement refinement and reduction of animals in research Available from: https://www.nc3rs.org.uk (2021)
- Loss, C. M., et al. Influence of environmental enrichment vs. time-of-day on behavioral repertoire of male albino Swiss mice. Neurobiology of Learning and Memory. 125, 63-72 (2015).
- Walker, W. H., Walton, J. C., DeVries, A. C., Nelson, R. J. Circadian rhythm disruption and mental health. Translational Psychiatry. 10 (1), 1-13 (2020).
- Merrow, M., Spoelstra, K., Roenneberg, T. The circadian cycle: daily rhythms from behaviour to genes. EMBO Reports. 6 (10), 930-935 (2005).
- Holderbach, R., Clark, K., Moreau, J. -. L., Bischofberger, J., Normann, C. Enhanced long-term synaptic depression in an animal model of depression. Biological Psychiatry. 62 (1), 92-100 (2007).
- Nissen, C., et al. Learning as a model for neural plasticity in major depression. Biological Psychiatry. 68 (6), 544-552 (2010).
- Kuhn, M., et al. State-dependent partial occlusion of cortical LTP-like plasticity in major depression. Neuropsychopharmacology. 41 (6), 1521-1529 (2016).
- Schwabe, L. Stress and the engagement of multiple memory systems: integration of animal and human studies. Hippocampus. 23 (11), 1035-1043 (2013).
- Ballan, R., Gabay, Y. Does acute stress impact declarative and procedural learning. Frontiers in Psychology. 11, 342 (2020).
