Modelos Animais de Depressão - Modelo de Desespero Crônico (MDL)
Summary
O modelo de rato de desespero crônico (MDL) da depressão consiste em sessões repetitivas de natação forçada e outra fase de natação retardada como leitura. Representa um modelo adequado para a indução de um estado crônico depressivo estável por pelo menos 4 semanas, para avaliar intervenções de tratamento subcrático e agudo.
Abstract
O transtorno depressivo maior é uma das formas mais prevalentes de doenças mentais e causa um tremendo sofrimento individual e carga socioeconômica. Apesar de sua importância, o tratamento farmacológico atual é limitado, e novas opções de tratamento são urgentemente necessárias. Um fator-chave na busca de potenciais novos medicamentos é avaliar sua potência antidepressivo em modelos animais adequados. O clássico teste de natação forçado porsolt foi usado para este fim durante décadas para induzir e avaliar um estado depressivo. Consiste em dois curtos períodos de natação forçada: o primeiro a induzir um estado deprimido e o segundo no dia seguinte para avaliar o efeito antidepressivo do agente dado entre as duas sessões de natação. Este modelo pode ser adequado como uma ferramenta de triagem para potenciais agentes antidepressivos, mas ignora o início atrasado da ação de muitos antidepressivos. O MDL foi recentemente estabelecido e representou uma modificação do teste clássico com diferenças notáveis. Camundongos são forçados a nadar por 5 dias consecutivos, seguindo a ideia de que em humanos, a depressão é induzida por estresse crônico e não agudo. Em um período de descanso de vários dias (1-3 semanas), os animais desenvolvem desespero comportamental sustentado. O método padrão de leitura é a medição do tempo de imobilidade em uma sessão adicional de natação atrasada, mas vários métodos alternativos são propostos para obter uma visão mais ampla do estado de humor do animal. Várias ferramentas de análise podem ser usadas visando alterações comportamentais, moleculares e eletrofisiológicas. O fenótipo deprimido é estável por pelo menos 4 semanas, fornecendo uma janela de tempo para estratégias rápidas, mas também subcronicas de tratamento antidepressivo. Além disso, alterações no desenvolvimento de um estado depressivo podem ser abordadas por meio dessa abordagem. O MDL, portanto, representa uma ferramenta útil para entender melhor a depressão e desenvolver novas intervenções de tratamento.
Introduction
Os transtornos afetivos, como o transtorno depressivo maior, estão entre as doenças mentais mais frequentes e desafiadoras e estão associados ao alto sofrimento individual1, aumento do risco de suicídio2, e causam uma carga socioeconômica considerável3 para a sociedade. Apesar do impacto, as opções de tratamento são limitadas, e há uma necessidade urgente para o desenvolvimento de novas intervenções antidepressivas, especialmente devido à crise de inovação na psicofarmacologia nas últimas décadas. Para entender a fisiopatologia da depressão e testar potenciais novos agentes, são urgentemente necessários modelos animais racionais e válidos4. Por quase meio século, o teste clássico de natação forçada (FST), originalmente descrito por Porsolt5, foi usado como indução e leitura para triagem de potenciais antidepressivos novos. Consiste em um período de natação forçada por 5-15 min no dia 1, subsequente aplicação de drogas únicas, e avaliação da porção que os ratos passam imóveis na água em outro período de natação no dia seguinte. O tempo de imobilidade foi considerado como um comportamento de fuga natural ausente e foi pensado para se correlacionar com o grau de um estado semelhante à depressão nos camundongos5.
O FST clássico tem sido fortemente criticado, não só na comunidade científica6,7,8, mas também na mídia pública8. A maioria das controvérsias em torno do FST se deve aos curtos períodos de indução e tratamento de apenas 1 dia no paradigma clássico. Argumentou-se que o FST representa um modelo de trauma agudo do que um estado comparável à depressão humana. Além disso, o teste de Porsolt pode ser adequado como uma ferramenta de triagem para potenciais agentes antidepressivos, mas ignora o início atrasado da ação de muitos antidepressivos.
O modelo de desespero crônico (MDL)9,10,11,12,13,14,15, derivado do FST original, representa um modelo animal mais adequado para a depressão. No MDL, o estresse repetido na natação ao longo de 5 dias consecutivos evita efeitos traumáticos agudos. Ao não escapar de uma situação estressante repetida e contínua, acredita-se que os ratos desenvolvam um estado de desamparo, rendição e, finalmente, desespero. Esse paradigma é mais comparável às teorias psicológicas atuais para o desenvolvimento da depressão em humanos do que um único trauma agudo, que é comumente experimentado no início de um transtorno de estresse pós-traumático. O estado resultante da depressão no MDL é estável por até 4 semanas9 e, portanto, abre a possibilidade de períodos de tratamento mais longos, que são mais comparáveis às condições clínicas, onde os antidepressivos geralmente precisam de 2-4 semanas para mostrar um benefício16.
A avaliação do estado depressivo deve então ser multidimensional. A medição do tempo de imobilidade, como no FST clássico, é útil, mas não deve ser usada como o único parâmetro de desfecho. Vários métodos, descritos abaixo, devem ser capazes de mapear diferentes dimensões de um estado depressivo em consonância com os sintomas geralmente encontrados em humanos deprimidos. As avaliações adequadas de leitura podem incluir comportamento de fuga (tempo de imobilidade9,10,17), teste de suspensão de cauda (TST)9, anedonia (teste de preferência de sacarose clássica (SPT)18), comportamento orientado à motivação (teste de preferência de sacarose (NPSPT)10), expectativa/comportamento de exploração (resposta ao sinal ambíguo19; Teste de labirinto Y9), eletrofisiologia (medidas de plasticidade de longo prazo (potencialização a longo prazo, LTP; depressão de longo prazo, LTD)20), avaliações moleculares (padrões de ativação de genes precoces imediatos (IEGs); padrões de estresse adicionais21).
Teoricamente, um teste de natação repetido pode ser usado para induzir um estado deprimido sem qualquer avaliação do tempo de imobilidade. No entanto, é fortemente recomendado fornecer pelo menos uma série experimental de prova de conceito com tempos de imobilidade. Além disso, o MDL representa um modelo adequado para avaliar o desenvolvimento de um estado depressivo, medindo o tempo de imobilidade durante a fase de indução. Cepas específicas de camundongos ou camundongos tratados antes da natação podem ser avaliados com relação à resiliência ou vulnerabilidade ao estresse e à indução do desespero comportamental.
Protocol
Representative Results
Discussion
O modelo de MDL representa um modelo relevante e estabelecido para testar a potência antidepressivo de novas intervenções e abre uma janela de tempo estendida para experimentos moleculares ou eletrofisiológicos para elucidar a fisiopatologia da depressão. Especialmente quando combinado com outros testes para avaliar um estado semelhante à depressão, o MDL tem uma alta validade facial e conceitual. Combina estresse subcrônico e desamparo adquirido para indução e produz um estado depressivo de longa duração. É…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Este trabalho foi financiado por fundos internos da Clínica Universitária Freiburg, Departamento de Psiquiatria e Psicoterapia e do Programa Berta-Ottenstein para Cientistas Clínicos (para SV). O TS é financiado pelas bolsas da Medical Research Foundation (FRM) (AJE201912009450) e do Instituto de Estudos Avançados da Universidade de Estrasburgo (USIAS) (2020-035), bem como do Centre National de la Recherche Scientifiquei (CNRS), frança.
Materials
| Beaker, 2000 mL | Kimble Kimax | 14000-2000 | any vessel >2000ml and diameter of 24-26 cm possible |
| Digital Thermometer | Hanna Instruments | 846-4708 | any digital thermometer possible |
| Digitalwaage 200 g Dipse | DIPSE | tp200 | any digital scale possible |
| Lenovo ThinkCentre V50a-24IMB AiO 11FJ00DVGE – 60,5 cm | Lenovo | A 908278 | any standard Personalcomputer possible |
| Logitech PTZ Pro | Logitech | 1000005246 | any high resolution camera possible |
| Stopwatch ROTILABO | Carl Roth | L423.1 | any stopwatch possible |
| Timer ROTILABO | Carl Roth | A802.1 | any timer possible |
References
- James, S. L., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet. 392 (10159), 1789-1858 (2018).
- Aleman, A., Denys, D. Mental health: A road map for suicide research and prevention. Nature. 509 (7501), 421-423 (2014).
- Greenberg, P. E., Fournier, A. -. A., Sisitsky, T., Pike, C. T., Kessler, R. C. The economic burden of adults with major depressive disorder in the United States (2005 and 2010). The Journal of Clinical Psychiatry. 76 (2), 155-162 (2015).
- Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal Models of Neuropsychiatric Disorders. Nature Neuroscience. 13 (10), 1161-1169 (2010).
- Porsolt, R. D., Le Pichon, M., Jalfre, M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 266 (5604), 730-732 (1977).
- Can, A., et al. The mouse forced swim test. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (59), e3638 (2012).
- Chatterjee, M., Jaiswal, M., Palit, G. Comparative evaluation of forced swim test and tail suspension test as models of negative symptom of schizophrenia in rodents. ISRN Psychiatry. 2012, 595141 (2012).
- Reardon, S. Depression researchers rethink popular mouse swim tests. Nature. 571 (7766), 456-457 (2019).
- Serchov, T., et al. Increased signaling via adenosine A1 receptors, sleep deprivation, imipramine, and ketamine inhibit depressive-like behavior via induction of Homer1a. Neuron. 87 (3), 549-562 (2015).
- Holz, A., et al. Enhanced mGlu5 signaling in excitatory neurons promotes rapid antidepressant effects via AMPA receptor activation. Neuron. 104 (2), 338-352 (2019).
- Sun, P., et al. Increase in cortical pyramidal cell excitability accompanies depression-like behavior in mice: A transcranial magnetic stimulation study. Journal of Neuroscience. 31 (45), 16464-16472 (2011).
- Hellwig, S., et al. Altered microglia morphology and higher resilience to stress-induced depression-like behavior in CX3CR1-deficient mice. Brain, Behavior, and Immunity. 55, 126-137 (2016).
- Serchov, T., Heumann, R., van Calker, D., Biber, K. Signaling pathways regulating Homer1a expression: implications for antidepressant therapy. Biological Chemistry. 397 (3), 207-214 (2016).
- van Calker, D., Serchov, T., Normann, C., Biber, K. Recent insights into antidepressant therapy: Distinct pathways and potential common mechanisms in the treatment of depressive syndromes. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 88, 63-72 (2018).
- Serchov, T., et al. Enhanced adenosine A1 receptor and Homer1a expression in hippocampus modulates the resilience to stress-induced depression-like behavior. Neuropharmacology. 162, 107834 (2020).
- Quitkin, F. M., Rabkin, J. G., Ross, D., Stewart, J. W. Identification of true drug response to antidepressants. Use of pattern analysis. Archives of General Psychiatry. 41 (8), 782-786 (1984).
- Normann, C., et al. Antidepressants rescue stress-induced disruption of synaptic plasticity via serotonin transporter-independent inhibition of L-type calcium channels. Biological Psychiatry. 84 (1), 55-64 (2018).
- Zanos, P., et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. 533 (7604), 481-486 (2016).
- Alboni, S., et al. Fluoxetine effects on molecular, cellular, and behavioral endophenotypes of depression are driven by the living environment. Molecular Psychiatry. 22 (4), 552-561 (2017).
- Niehusmann, P., et al. Coincidence detection and stress modulation of spike time-dependent long-term depression in the hippocampus. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 30 (18), 6225-6235 (2010).
- Schreiber, S. S., Tocco, G., Shors, T. J., Thompson, R. F. Activation of immediate early genes after acute stress. Neuroreport. 2 (1), 17-20 (1991).
- . National centre for the replacement refinement and reduction of animals in research Available from: https://www.nc3rs.org.uk (2021)
- Loss, C. M., et al. Influence of environmental enrichment vs. time-of-day on behavioral repertoire of male albino Swiss mice. Neurobiology of Learning and Memory. 125, 63-72 (2015).
- Walker, W. H., Walton, J. C., DeVries, A. C., Nelson, R. J. Circadian rhythm disruption and mental health. Translational Psychiatry. 10 (1), 1-13 (2020).
- Merrow, M., Spoelstra, K., Roenneberg, T. The circadian cycle: daily rhythms from behaviour to genes. EMBO Reports. 6 (10), 930-935 (2005).
- Holderbach, R., Clark, K., Moreau, J. -. L., Bischofberger, J., Normann, C. Enhanced long-term synaptic depression in an animal model of depression. Biological Psychiatry. 62 (1), 92-100 (2007).
- Nissen, C., et al. Learning as a model for neural plasticity in major depression. Biological Psychiatry. 68 (6), 544-552 (2010).
- Kuhn, M., et al. State-dependent partial occlusion of cortical LTP-like plasticity in major depression. Neuropsychopharmacology. 41 (6), 1521-1529 (2016).
- Schwabe, L. Stress and the engagement of multiple memory systems: integration of animal and human studies. Hippocampus. 23 (11), 1035-1043 (2013).
- Ballan, R., Gabay, Y. Does acute stress impact declarative and procedural learning. Frontiers in Psychology. 11, 342 (2020).
