右心室衰竭和功能性三尖瓣反流的慢性绵羊模型
Summary
右心室衰竭和功能性三尖瓣反流与左侧心脏病和肺动脉高压有关，这可显著降低患者的发病率和死亡率。建立慢性绵羊模型来研究右心室衰竭和功能性三尖瓣反流将有助于了解其机制、进展和可能的治疗方法。
Abstract
与右心室功能障碍相关的严重功能性三尖瓣反流 （FTR） 的病理生理学知之甚少，导致临床结果欠佳。我们着手建立FTR和右心衰竭的慢性绵羊模型，以研究FTR的机制。20只成年雄性绵羊（6-12月龄，62±7公斤）接受了左胸切开术和基线超声心动图。在主肺动脉 （PA） 周围放置并收紧肺动脉束带 （PAB），使收缩期肺动脉压 （SPAP） 至少翻倍，诱发右心室 （RV） 压力超负荷和右心室扩张体征。PAB将SPAP从21±2毫米汞柱急剧增加到62±2毫米汞柱。对动物进行8周随访，用利尿剂治疗心力衰竭症状，并使用监测超声心动图评估胸腔和腹部积液。三只动物在随访期间因中风、出血和急性心力衰竭而死亡。2个月后，进行正中胸骨切开术和心外膜超声心动图。在存活的17只动物中，3只发生轻度三尖瓣反流，3只发生中度三尖瓣反流，11只发生严重三尖瓣反流。八周的肺动脉束带治疗导致右心室功能障碍和显著FTR的稳定慢性绵羊模型。该大型动物平台可用于进一步研究右心室衰竭和功能性三尖瓣反流的结构和分子基础。
Introduction
右心室衰竭（RVF）被认为是导致心脏病患者发病率和死亡率的重要因素。裂谷热最常见的病因是左侧心脏病和肺动脉高压1。在裂谷热进展期间，右心室功能障碍、瓣环扩张和瓣膜下重塑可能引起功能性三尖瓣反流（FTR）。中度至重度 FTR 是死亡率的独立预测指标2，3，据估计，80%-90% 的三尖瓣反流病例本质上是功能性的4。FTR 本身可能通过影响后负荷或预负荷来促进不良心室重塑5.三尖瓣历来被认为是被遗忘的瓣膜6，人们认为治疗左侧心脏病将解决相关的右心室病理和FTR7。最近的数据显示，这是一种错误的策略，目前的临床指南提倡对FTR4采取更积极的方法。然而，与右心室功能障碍相关的严重FTR的病理生理学仍然知之甚少，导致临床结果欠佳8。目前可用的裂谷热大型动物模型基于压力、体积或混合过载。我们之前曾描述过裂谷热和TR的大型动物模型，但仅在急性情况下9。
目前的研究重点是肺动脉束带（PAB）的慢性绵羊模型，以增加右心室后负荷（压力超负荷）并诱导右心室功能障碍和FTR。与肺动脉高压模型相比，后负荷模型可靠且可重复，肺动脉高压模型的微脉管系统变化更难预测，更可能10。该研究的目的是开发一种裂谷热和FTR的慢性大型动物模型，该模型将最准确地模拟左侧心脏病和肺动脉高压患者的右心室压力超负荷。建立这样的模型将允许深入研究与右心室功能障碍和三尖瓣功能不全相关的心室和瓣膜重塑的病理生理学。选择绵羊模型是基于我们之前对二尖瓣的工作以及支持人类和绵羊心脏之间解剖学和生理学相似性的已发表文献11，12，13。
在这项研究中，20只成年绵羊（62±7公斤）接受了左胸切开术和主肺动脉束带（PAB），使收缩期肺动脉压（SPAP）至少翻倍，从而诱发右心室压力超负荷。对动物进行8周随访，当临床上明显时，用利尿剂治疗心力衰竭的症状。定期进行超声心动图监测，以评估右心室功能和瓣膜能力。在完成模型开发实验方案（8周）后，将动物带回手术室进行正中胸骨切开术，并在心外膜和心内结构上植入超声显微镜晶体。该手术使用心跳的体外循环和双腔控制进行。在稳定的稳态血流动力学环境中使动物脱离体外循环或获取超声测微数据没有问题，而无需正性肌力药物进行右心支持。我们预计在不久的将来，在终末期和生存实验中使用右胸切开术方法进行三尖瓣环成形术和其他右心手术。目前的经验使我们相信，有可能毫无困难地使动物脱离体外循环，并且长期存活是可行的。因此，我们相信该模型将允许进行临床相关的心脏手术。以下是为执行绵羊实验方案而执行的步骤（围手术期和手术期）的描述。
Protocol
Representative Results
Discussion
在该模型中，8 周的肺动脉束带导致右心室功能障碍的稳定慢性绵羊模型，并且在大多数情况下，显着的 FTR。所提出的慢性PAB模型的优点包括在手术过程中精确的后负荷调整，尽管其对RV反应的影响可能不同。该模型适用于评估不同程度的右心室衰竭或FTR，其严重程度由肺动脉收缩程度调节。此外，与肺动脉高压模型不同，在主PA水平上应用固定和稳定的阻力，排除了肺血管床变化对后负荷的影响…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
该研究由Spectrum Health的Meijer心脏和血管研究所的内部资助资助。
Materials
| Anesthesia Machine Drager Narkomed MRI-2 | Drager | 4116091-001 | |
| angiocatheter | BD | BD382268 | 14GAx8.25cm |
| BD ChloraPrep Scrub Teal 26 ml applicator with a sterile solution | |||
| Blade #11 | Bard-Parker | 371111 | |
| Buprenorphine | HIKMA | ||
| cefazolin 1.0g | Hikma | 0143-9924-90 | |
| Diprivan 200mg/20ml | 63323-0269-29 | FRESENIUS KABI | |
| Electrosurgical generator Valleylab Force FX | Valleylab | CF5L44233A | |
| Gentamicin Sulfate 40 mg / mL | Fresenius | 406365 | |
| i-Stat Blood analyzer MN 300 | Abbott | ||
| Lidocaine HCl 1% | Pfizer | 243243 | |
| Open ligating clip appliers Horizon Medium | Teleflex | 237061 | |
| PERMAHAND Silk Suture | PERMA HAND | SA 63H | |
| Pinnacle Introducer sheath | Terrumo | RSS102 | sheath length 10cm |
| Prolene 3-0 | ETHICON | 8684H | |
| Titanium Clips Medium | Teleflex | 2200 | |
| Umbilical tape | Ethicon | EFA 1165 | |
| VICRYL 2 coated undyed 1X54" TP-1 | ETHICON | J 880T | |
| Vicryl 2-0 | ETHICON | J269H |
References
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