מודל שחלה כרונית של אי ספיקת חדר ימין ורגורגיטציה טריקוספידית תפקודית
Summary
אי ספיקת חדר ימין ורגורגיטציה טריקוספידית תפקודית קשורים למחלות לב בצד שמאל וליתר לחץ דם ריאתי, התורמות באופן משמעותי לתחלואה ולתמותה בחולים. הקמת מודל שחלות כרוני לחקר אי ספיקת חדר ימין ורגורגיטציה טריקוספידית תפקודית תסייע בהבנת המנגנונים שלהם, התקדמותם וטיפולים אפשריים.
Abstract
הפתופיזיולוגיה של רגורגיטציה טריקוספידית תפקודית חמורה (FTR) הקשורה לתפקוד לקוי של החדר הימני אינה מובנת, מה שמוביל לתוצאות קליניות לא אופטימליות. יצאנו להקים מודל שחלתי כרוני של FTR ואי ספיקת לב ימין כדי לחקור את המנגנונים של FTR. עשרים כבשים זכרים בוגרים (בני 6-12 חודשים, 62 ± 7 ק”ג) עברו ניתוח לכריתת בית החזה השמאלית ואקו לב בסיסי. רצועת עורק ריאתי (PAB) הונחה ונחתכה סביב עורק הריאה הראשי (PA) כדי לפחות להכפיל את לחץ עורק הריאה הסיסטולי (SPAP), מה שגרם לעומס יתר בלחץ החדר הימני (RV) ולסימנים של התרחבות RV. PAB הגדיל בחריפות את ה-SPAP מ-21 ±-2 מ”מ כספית ל-62 ±-2 מ”מ כספית. בעלי החיים היו במעקב במשך 8 שבועות, סימפטומים של אי ספיקת לב טופלו עם משתנים, אקוקרדיוגרפיה מעקב שימש כדי להעריך עבור איסוף נוזל pleural ו בטן. שלושה בעלי חיים מתו במהלך תקופת המעקב עקב שבץ, דימום ואי ספיקת לב חריפה. לאחר חודשיים בוצעו אסטרנוטומיה חציונית ואקוקרדיוגרפיה אפיקרדיאלית. מתוך 17 בעלי החיים ששרדו, 3 פיתחו רגורגיטציה טריקוספידית קלה, 3 פיתחו רגורגיטציה טריקוספידית בינונית, ו-11 פיתחו רגורגיטציה טריקוספידית חמורה. שמונה שבועות של חבישת עורק ריאתי הביאו למודל שחלות כרוני יציב של תפקוד לקוי של החדר הימני ו- FTR משמעותי. ניתן להשתמש בפלטפורמה גדולה זו של בעלי חיים כדי להמשיך לחקור את הבסיס המבני והמולקולרי של כשל RV ורגורגיטציה טריקוספידית תפקודית.
Introduction
אי ספיקת חדר ימין (RVF) מוכרת כגורם חשוב התורם לתחלואה ולתמותה של חולי לב. הגורמים השכיחים ביותר ל- RVF הם מחלת לב בצד שמאל ויתר לחץ דם ריאתי1. במהלך ההתקדמות של RVF, רגורגיטציה טריקוספידית תפקודית (FTR) עלולה להתעורר כתוצאה מתפקוד לקוי של החדר הימני (RV), התרחבות טבעתית ושיפוץ תת-מסתמי. FTR בינוני עד חמור הוא מנבא עצמאי לתמותה2,3, וההערכה היא כי 80%-90% ממקרי הרגורגיטציה הטריקוספידית הם פונקציונלייםבטבע 4. FTR עצמו עשוי לקדם עיצוב מחדש של חדרים שליליים על ידי השפעה על עומס לאחר או עומס מראש5. המסתם הטריקוספיד נחשב היסטורית לשסתוםהנשכח 6, והאמינו כי הטיפול במחלת לב בצד שמאל יפתור את פתולוגיית RV הקשורה ו- FTR7. נתונים אחרונים הראו שזו אסטרטגיה שגויה, וההנחיות הקליניות הנוכחיות תומכות בגישה הרבה יותר אגרסיבית ל-FTR4. עם זאת, הפתופיזיולוגיה של FTR חמור הקשור לתפקוד לקוי של החדר הימני עדיין אינה מובנת, מה שמוביל לתוצאות קליניות לא אופטימליות8. דגמי בעלי החיים הגדולים הזמינים כיום של RVF מבוססים על לחץ, נפח או עומס יתר מעורב. תיארנו בעבר מודל של בעלי חיים גדולים של RVF ו-TR, אבל רק בסביבה חריפה9.
המחקר הנוכחי מתמקד במודל שחלתי כרוני של רצועות עורק ריאתי (PAB) כדי להגדיל את עומס הלוואי של RV (עומס יתר בלחץ) ולגרום לתפקוד לקוי של RV ו- FTR. מודל העומס הוא אמין וניתן לשחזור בהשוואה למודלים של יתר לחץ דם ריאתי, שבהם השינויים בכלי הדם הזעירים פחות צפויים ויותר סבירים10. מטרת המחקר הייתה לפתח מודל כרוני של בעלי חיים גדולים של RVF ו-FTR שיחקה בצורה המדויקת ביותר עומס לחץ RV בחולים עם מחלת לב בצד שמאל ויתר לחץ דם ריאתי. הקמת מודל כזה תאפשר מחקרים מעמיקים על הפתופיזיולוגיה של עיצוב מחדש של החדרים והמסתמים הקשורים לתפקוד לקוי של RV ואי ספיקה טריקוספידית. מודל השחלה נבחר על סמך עבודתנו הקודמת על המסתם המיטרלי והספרות שפורסמה התומכת בדמיון האנטומי והפיזיולוגי בין לב האדם ללב השחלה11,12,13.
במחקר זה, 20 כבשים בוגרות (62 ± 7 ק”ג) עברו ניתוח לכריתת עורק בית החזה השמאלי ועורק הריאה הראשי (PAB) כדי להכפיל לפחות את לחץ עורק הריאה הסיסטולי (SPAP), ובכך גרמו לעומס יתר בלחץ RV. בעלי החיים היו במעקב במשך 8 שבועות, ואת הסימפטומים של אי ספיקת לב טופלו עם משתנים כאשר נראה קלינית. אקוקרדיוגרפיה מעקב בוצעה מעת לעת כדי להעריך את תפקוד RV ואת היכולת מסתמית. לאחר השלמת פרוטוקול הניסוי לפיתוח המודל (8 שבועות), הוחזרו בעלי החיים לחדר הניתוח לצורך עצם החזה והשתלת גבישי סונומיקרומטריה על המבנה האפיקרדיאלי והתוך-לבבי. הליך זה בוצע באמצעות מעקף cardiopulmonary עם פעימות הלב עם שליטה bicaval. לא היו בעיות בגמילה של בעלי החיים ממעקף לב-ריאה או בהשגת נתוני הסונומיקרומטריה בסביבה המודינמית יציבה ויציבה ללא צורך באינוטרופים לתמיכה בלב ימין. אנו צופים ביצוע annuloplasty טבעת טריקוספיד ופרוצדורות לב ימין אחרות בעתיד הקרוב באמצעות גישה של בית החזה הימני הן בניסויים סופניים והן בניסויים הישרדותיים. הניסיון הנוכחי מוביל אותנו להאמין כי ניתן יהיה לגמול את בעלי החיים ממעקף לב ריאה ללא קושי וכי הישרדות לטווח ארוך היא אפשרית. ככזה, אנו מאמינים כי המודל יאפשר ביצוע של הליכים לבביים רלוונטיים מבחינה קלינית. להלן תיאור השלבים (פריאופרטיביים ואופרטיביים) שבוצעו לביצוע פרוטוקול ניסוי השחלות.
Protocol
Representative Results
Discussion
במודל זה, 8 שבועות של חבישת עורק ריאתי הביאו למודל שחלות כרוני יציב של תפקוד לקוי של החדר הימני, וברוב המקרים, FTR משמעותי. נקודות החוזק של מודל PAB הכרוני המוצג כוללות את התאמת העומס המדויק במהלך ההליך, אם כי השפעתו על תגובות הקרוואנים עשויה להיות שונה. המודל מתאים להערכת דרגות שונות של כשל RV א?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
המחקר מומן על ידי מענק פנימי ממכון הלב וכלי הדם Meijer ב-Spectrum Health.
Materials
| Anesthesia Machine Drager Narkomed MRI-2 | Drager | 4116091-001 | |
| angiocatheter | BD | BD382268 | 14GAx8.25cm |
| BD ChloraPrep Scrub Teal 26 ml applicator with a sterile solution | |||
| Blade #11 | Bard-Parker | 371111 | |
| Buprenorphine | HIKMA | ||
| cefazolin 1.0g | Hikma | 0143-9924-90 | |
| Diprivan 200mg/20ml | 63323-0269-29 | FRESENIUS KABI | |
| Electrosurgical generator Valleylab Force FX | Valleylab | CF5L44233A | |
| Gentamicin Sulfate 40 mg / mL | Fresenius | 406365 | |
| i-Stat Blood analyzer MN 300 | Abbott | ||
| Lidocaine HCl 1% | Pfizer | 243243 | |
| Open ligating clip appliers Horizon Medium | Teleflex | 237061 | |
| PERMAHAND Silk Suture | PERMA HAND | SA 63H | |
| Pinnacle Introducer sheath | Terrumo | RSS102 | sheath length 10cm |
| Prolene 3-0 | ETHICON | 8684H | |
| Titanium Clips Medium | Teleflex | 2200 | |
| Umbilical tape | Ethicon | EFA 1165 | |
| VICRYL 2 coated undyed 1X54" TP-1 | ETHICON | J 880T | |
| Vicryl 2-0 | ETHICON | J269H |
References
- Haddad, F., Hunt, S. A., Rosenthal, D. N., Murphy, D. J. Right ventricular function in cardiovascular disease, part I: Anatomy, physiology, aging, and functional Assessment of the right ventricle. Circulation. 117 (11), 1436-1448 (2008).
- Taramasso, M., et al. The growing clinical importance of secondary tricuspid regurgitation. Journal of the American College of Cardiology. 59 (8), 703-710 (2012).
- Mangieri, A., et al. Mechanism and implications of the tricuspid regurgitation: From the pathophysiology to the current and future therapeutic options. Circulation: Cardiovascular Interventions. 10 (7), 005043 (2017).
- Otto, C. M., et al. 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 143 (5), 35-71 (2021).
- Vonk-Noordegraaf, A., et al. Right heart adaptation to pulmonary arterial hypertension: physiology and pathobiology. Journal of the American College of Cardiology. 62, 22-33 (2013).
- Yoganathan, A., et al. Tricuspid valve diseases: Interventions on the forgotten heart valve. Journal of Cardiac Surgery. 36 (1), 219-228 (2021).
- Vachiéry, J. L., et al. Pulmonary hypertension due to left heart diseases. Journal of the American College of Cardiology. 62, 100-108 (2013).
- Chin, K. M., Coghlan, G. Characterizing the right ventricle: Advancing our knowledge. American Journal of Cardiology. 110, 3-8 (2012).
- Malinowski, M., et al. Large animal model of acute right ventricular failure with functional tricuspid regurgitation. International Journal of Cardiology. 264, 124-129 (2018).
- Borgdorff, M. A., Dickinson, M. G., Berger, R. M., Bartelds, B. Right ventricular failure due to chronic pressure load: What have we learned in animal models since the NIH working group statement. Heart Failure Review. 20 (4), 475-491 (2015).
- Andersen, A., et al. Animal models of right heart failure. Cardiovascular Diagnosis and Therapy. 10 (5), 1561-1579 (2020).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure: A critical link in the translation of basic science to clinical practice. Circulation: Heart Failure. 2 (3), 262-271 (2009).
- Miyagi, C., et al. Large animal models of heart failure with preserved ejection fraction. Heart Failure Review. 27 (2), 595-608 (2022).
- Sato, H., et al. Large animal model of chronic pulmonary hypertension. American Society for Artificial Internal Organs Journal. 54 (4), 396-400 (2008).
- Bogaard, H. J., et al. Chronic pulmonary artery pressure elevation is insufficient to explain right heart failure. Circulation. 120 (20), 1951-1960 (2009).
- Xie, X. J., et al. Tricuspid leaflet resection in an open beating heart for the creation of a canine tricuspid regurgitation model. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 22 (2), 149-154 (2016).
- Hoppe, H., et al. Percutaneous technique for creation of tricuspid regurgitation in an ovine model. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 18, 133-136 (2007).
- Malinowski, M., et al. Large animal model of functional tricuspid regurgitation in pacing induced end-stage heart failure. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 24 (6), 905-910 (2017).
- Ukita, R., et al. A large animal model for pulmonary hypertension and right ventricular failure: Left pulmonary artery ligation and progressive main pulmonary artery banding in sheep. Journal of Visualized Experiments. (173), e62694 (2021).
- Dufva, M. J., et al. Pulmonary arterial banding in mice may be a suitable model for studies on ventricular mechanics in pediatric pulmonary arterial hypertension. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 23 (1), 66 (2021).
- Verbelen, T., et al. Mechanical support of the pressure overloaded right ventricle: An acute feasibility study comparing low and high flow support. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 309 (4), 615-624 (2015).
