Sağ Ventrikül Yetmezliği ve Fonksiyonel Triküspid Yetersizliğinin Kronik Ovine Modeli
Summary
Sağ ventrikül yetmezliği ve fonksiyonel triküspid yetersizliği sol taraflı kalp hastalığı ve pulmoner hipertansiyon ile ilişkilidir ve hastalarda morbidite ve mortaliteye önemli ölçüde katkıda bulunur. Sağ ventrikül yetmezliği ve fonksiyonel triküspid yetersizliğini incelemek için kronik bir küçükbaş hayvan modeli oluşturmak, mekanizmalarını, ilerlemelerini ve olası tedavilerini anlamada yardımcı olacaktır.
Abstract
Sağ ventrikül disfonksiyonu ile ilişkili ağır fonksiyonel triküspid yetersizliğinin (FTR) patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır ve suboptimal klinik sonuçlara yol açmaktadır. FTR’nin mekanizmalarını araştırmak için FTR ve sağ kalp yetmezliğinin kronik küçükbaş hayvan modelini oluşturmak için yola çıktık. Yirmi yetişkin erkek koyuna (6-12 aylık, 6±2-7 kg) sol torakotomi ve başlangıç ekokardiyografisi yapıldı. Ana pulmoner arterin (PA) etrafına bir pulmoner arter bandı (PAB) yerleştirildi ve sistolik pulmoner arter basıncını (SPAP) en az iki katına çıkaracak şekilde kıstırıldı, sağ ventrikül (RV) basıncının aşırı yüklenmesine ve RV dilatasyon bulgularına neden oldu. PAB, SPAP’ı 21 ± 2 mmHg’den 62 ± 2 mmHg’ye yükseltti. Hayvanlar 8 hafta boyunca takip edildi, kalp yetmezliği semptomları diüretiklerle tedavi edildi ve plevral ve abdominal sıvı toplanmasını değerlendirmek için sürveyans ekokardiyografisi kullanıldı. Takip döneminde üç hayvan inme, kanama ve akut kalp yetmezliği nedeniyle öldü. 2 ay sonra medyan sternotomi ve epikardiyal ekokardiyografi yapıldı. Hayatta kalan 17 hayvandan 3’ünde hafif triküspid yetersizliği, 3’ünde orta derecede triküspid yetersizliği ve 11’inde ciddi triküspid yetersizliği gelişti. Sekiz haftalık pulmoner arter bandı, sağ ventrikül disfonksiyonunun stabil kronik koyun modeli ve anlamlı FTR ile sonuçlandı. Bu büyük hayvan platformu, RV başarısızlığının ve fonksiyonel triküspid yetersizliğinin yapısal ve moleküler temelini daha fazla araştırmak için kullanılabilir.
Introduction
Sağ ventrikül yetmezliği (RVF), kardiyak hastalarda morbidite ve mortaliteye katkıda bulunan önemli bir faktör olarak kabul edilmektedir. RVF’nin en sık nedenleri sol taraflı kalp hastalığı ve pulmoner hipertansiyondur1. RVF’nin ilerlemesi sırasında, sağ ventrikül (RV) disfonksiyonu, halka şeklindeki dilatasyon ve subvalvüler yeniden şekillenmenin bir sonucu olarak fonksiyonel triküspid yetersizliği (FTR) ortaya çıkabilir. Orta ila şiddetli FTR, mortalite 2,3’ün bağımsız bir belirleyicisidir ve triküspid yetersizliği olgularının %80-90’ının doğada fonksiyonel olduğu tahmin edilmektedir4. FTR’nin kendisi, son yükü veya ön yük5’i etkileyerek olumsuz ventrikül yeniden şekillenmesini teşvik edebilir. Triküspid kapak tarihsel olarak unutulmuş kapak6 olarak kabul edilmiştir ve sol taraflı kalp hastalığının tedavisinin ilişkili RV patolojisini ve FTR7’yi çözeceğine inanılmaktadır. Son veriler bunun hatalı bir strateji olduğunu göstermiştir ve mevcut klinik kılavuzlar FTR4’e çok daha agresif bir yaklaşımı savunmaktadır. Bununla birlikte, sağ ventrikül disfonksiyonu ile ilişkili şiddetli FTR’nin patofizyolojisi hala tam olarak anlaşılamamıştır ve bu da suboptimal klinik sonuçlara yol açmaktadır8. Şu anda mevcut olan RVF’nin büyük hayvan modelleri basınç, hacim veya karışık aşırı yüke dayanmaktadır. Daha önce RVF ve TR’nin büyük bir hayvan modelini tanımladık, ancak sadece akut bir ortamda9.
Bu çalışma, RV arter yükünü (aşırı basınç yükü) arttırmak ve RV disfonksiyonunu ve FTR’yi indüklemek için kronik bir pulmoner arter bandı (PAB) koyun modeline odaklanmaktadır. Yük sonrası model, mikrovaskülatürdeki değişikliklerin daha az öngörülebilir ve daha muhtemel olduğu pulmoner hipertansiyon modellerine kıyasla güvenilir ve tekrarlanabilirdir10. Çalışmanın amacı, sol taraflı kalp hastalığı ve pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda RV basıncı aşırı yüklenmesini en doğru şekilde taklit edecek kronik büyük bir RVF ve FTR hayvan modeli geliştirmekti. Böyle bir modelin oluşturulması, RV disfonksiyonu ve triküspid yetmezliği ile ilişkili ventriküler ve kapak remodelinginin patofizyolojisi üzerine derinlemesine çalışmalara izin verecektir. Küçükbaş hayvan modeli, mitral kapak üzerindeki önceki çalışmalarımıza ve insan ve küçükbaş hayvan kalpleri arasındaki anatomik ve fizyolojik benzerlikleri destekleyen yayınlanmış literatüre dayanarak seçildi11,12,13.
Bu çalışma için, 20 yetişkin koyuna (62 ± 7 kg), sistolik pulmoner arter basıncını (SPAP) en az iki katına çıkarmak için sol torakotomi ve ana pulmoner arter bandı (PAB) uygulandı ve böylece RV basıncı aşırı yüklendi. Hayvanlar 8 hafta boyunca takip edildi ve kalp yetmezliği semptomları klinik olarak belirgin olduğunda diüretiklerle tedavi edildi. RV fonksiyonunu ve kapak yeterliliğini değerlendirmek için periyodik olarak sürveyans ekokardiyografisi yapıldı. Model geliştirme için deneysel protokolün tamamlanmasının ardından (8 hafta), hayvanlar medyan sternotomi ve sonomikrometri kristallerinin epikardiyal ve intrakardiyak yapılara implantasyonu için ameliyathaneye geri alındı. Bu prosedür kardiyopulmoner bypass kullanılarak kalp atışı ve bikaval kontrol ile yapıldı. Hayvanların kardiyopulmoner bypasstan ayrılmasında veya sağ kalp desteği için inotroplara ihtiyaç duymadan stabil bir kararlı durum hemodinamik ortamında sonomikrometri verilerinin elde edilmesinde herhangi bir sorun yoktu. Yakın gelecekte triküspid halka annüloplastisi ve diğer sağ kalp prosedürlerinin hem terminal hem de sağkalım deneylerinde sağ torakotomi yaklaşımı kullanılarak gerçekleştirilmesini öngörüyoruz. Mevcut deneyim, hayvanları kardiyopulmoner bypasstan zorluk çekmeden ayırmanın mümkün olacağına ve uzun süreli hayatta kalmanın mümkün olduğuna inanmamızı sağlıyor. Bu nedenle, modelin klinik olarak ilgili kardiyak prosedürlerin performansına izin vereceğine inanıyoruz. Aşağıda, küçükbaş hayvan deney protokolünü gerçekleştirmek için gerçekleştirilen adımların (perioperatif ve operatif) bir açıklaması bulunmaktadır.
Protocol
Representative Results
Discussion
Bu modelde, 8 haftalık pulmoner arter bandı, sağ ventrikül disfonksiyonunun stabil bir kronik koyun modeli ve çoğu durumda anlamlı FTR ile sonuçlandı. Sunulan kronik PAB modelinin güçlü yönleri, prosedür sırasında hassas son yük ayarlamasını içerir, ancak RV yanıtları üzerindeki etkisi farklı olabilir. Model, değişen derecelerde RV yetmezliğini veya FTR’yi değerlendirmek için uygundur ve şiddet, pulmoner arter daralma derecesine göre modüle edilir. Ayrıca, pulmoner hipertansiyon modelleri…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Çalışma, Spectrum Health’teki Meijer Kalp ve Damar Enstitüsü’nden dahili bir hibe ile finanse edildi.
Materials
| Anesthesia Machine Drager Narkomed MRI-2 | Drager | 4116091-001 | |
| angiocatheter | BD | BD382268 | 14GAx8.25cm |
| BD ChloraPrep Scrub Teal 26 ml applicator with a sterile solution | |||
| Blade #11 | Bard-Parker | 371111 | |
| Buprenorphine | HIKMA | ||
| cefazolin 1.0g | Hikma | 0143-9924-90 | |
| Diprivan 200mg/20ml | 63323-0269-29 | FRESENIUS KABI | |
| Electrosurgical generator Valleylab Force FX | Valleylab | CF5L44233A | |
| Gentamicin Sulfate 40 mg / mL | Fresenius | 406365 | |
| i-Stat Blood analyzer MN 300 | Abbott | ||
| Lidocaine HCl 1% | Pfizer | 243243 | |
| Open ligating clip appliers Horizon Medium | Teleflex | 237061 | |
| PERMAHAND Silk Suture | PERMA HAND | SA 63H | |
| Pinnacle Introducer sheath | Terrumo | RSS102 | sheath length 10cm |
| Prolene 3-0 | ETHICON | 8684H | |
| Titanium Clips Medium | Teleflex | 2200 | |
| Umbilical tape | Ethicon | EFA 1165 | |
| VICRYL 2 coated undyed 1X54" TP-1 | ETHICON | J 880T | |
| Vicryl 2-0 | ETHICON | J269H |
References
- Haddad, F., Hunt, S. A., Rosenthal, D. N., Murphy, D. J. Right ventricular function in cardiovascular disease, part I: Anatomy, physiology, aging, and functional Assessment of the right ventricle. Circulation. 117 (11), 1436-1448 (2008).
- Taramasso, M., et al. The growing clinical importance of secondary tricuspid regurgitation. Journal of the American College of Cardiology. 59 (8), 703-710 (2012).
- Mangieri, A., et al. Mechanism and implications of the tricuspid regurgitation: From the pathophysiology to the current and future therapeutic options. Circulation: Cardiovascular Interventions. 10 (7), 005043 (2017).
- Otto, C. M., et al. 2020 ACC/AHA Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 143 (5), 35-71 (2021).
- Vonk-Noordegraaf, A., et al. Right heart adaptation to pulmonary arterial hypertension: physiology and pathobiology. Journal of the American College of Cardiology. 62, 22-33 (2013).
- Yoganathan, A., et al. Tricuspid valve diseases: Interventions on the forgotten heart valve. Journal of Cardiac Surgery. 36 (1), 219-228 (2021).
- Vachiéry, J. L., et al. Pulmonary hypertension due to left heart diseases. Journal of the American College of Cardiology. 62, 100-108 (2013).
- Chin, K. M., Coghlan, G. Characterizing the right ventricle: Advancing our knowledge. American Journal of Cardiology. 110, 3-8 (2012).
- Malinowski, M., et al. Large animal model of acute right ventricular failure with functional tricuspid regurgitation. International Journal of Cardiology. 264, 124-129 (2018).
- Borgdorff, M. A., Dickinson, M. G., Berger, R. M., Bartelds, B. Right ventricular failure due to chronic pressure load: What have we learned in animal models since the NIH working group statement. Heart Failure Review. 20 (4), 475-491 (2015).
- Andersen, A., et al. Animal models of right heart failure. Cardiovascular Diagnosis and Therapy. 10 (5), 1561-1579 (2020).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure: A critical link in the translation of basic science to clinical practice. Circulation: Heart Failure. 2 (3), 262-271 (2009).
- Miyagi, C., et al. Large animal models of heart failure with preserved ejection fraction. Heart Failure Review. 27 (2), 595-608 (2022).
- Sato, H., et al. Large animal model of chronic pulmonary hypertension. American Society for Artificial Internal Organs Journal. 54 (4), 396-400 (2008).
- Bogaard, H. J., et al. Chronic pulmonary artery pressure elevation is insufficient to explain right heart failure. Circulation. 120 (20), 1951-1960 (2009).
- Xie, X. J., et al. Tricuspid leaflet resection in an open beating heart for the creation of a canine tricuspid regurgitation model. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 22 (2), 149-154 (2016).
- Hoppe, H., et al. Percutaneous technique for creation of tricuspid regurgitation in an ovine model. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 18, 133-136 (2007).
- Malinowski, M., et al. Large animal model of functional tricuspid regurgitation in pacing induced end-stage heart failure. Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery. 24 (6), 905-910 (2017).
- Ukita, R., et al. A large animal model for pulmonary hypertension and right ventricular failure: Left pulmonary artery ligation and progressive main pulmonary artery banding in sheep. Journal of Visualized Experiments. (173), e62694 (2021).
- Dufva, M. J., et al. Pulmonary arterial banding in mice may be a suitable model for studies on ventricular mechanics in pediatric pulmonary arterial hypertension. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 23 (1), 66 (2021).
- Verbelen, T., et al. Mechanical support of the pressure overloaded right ventricle: An acute feasibility study comparing low and high flow support. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 309 (4), 615-624 (2015).
