والمباشر، المرحلة المبكرة بروتوكول Guanidinylation لتوليف مجمع تحتوي على أمينوغوانيدين المنتجات الطبيعية
Summary
Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.
Abstract
المجموعة الوظيفية غوانيدين، ابرزها ظهر في أرجينين من الأحماض الأمينية، واحدة من اللبنات الأساسية للحياة، هو العنصر الهيكلي المهم وجدت في العديد من المنتجات والمستحضرات الصيدلانية الطبيعية المعقدة. نظرا لاكتشاف مستمر من المنتجات الطبيعية التي تحتوي على غوانيدين جديدة وجزيئات صغيرة مصممة وطرق guanidinylation سريعة وفعالة وتحظى باهتمام كبير من علماء الكيمياء العضوية الاصطناعية والطبية. لأن nucleophilicity وقاعدية guanidines يمكن أن تؤثر التحولات الكيميائية اللاحقة، ومتابعة عادة تقليدية، guanidinylation غير مباشرة. عادة يستخدمون أساليب غير مباشرة خطوات حماية متعددة تنطوي على السلائف أمين الكامنة، مثل أزيد، phthalimide، أو الكرباماتية. من خلال الالتفاف على هذه الطرق الملتوية وتوظيف رد فعل guanidinylation المباشر في وقت مبكر من تسلسل الاصطناعية، وكان من الممكن أن نحقق معا غوانيدين محطة الخطية التي تحتوي على العمود الفقري للclavatadine ولتحقيقخلاصة قصيرة ومبسطة من هذا العامل قويا شيا المانع. في الممارسة العملية، وضعت جوانيداين هيدروكلوريد مع مجموعة وحماية بعناية على أكمل وجه من أجل البقاء الخطوات الاصطناعية قادمة. في إعداد clavatadine A، guanidinylation مباشرة من ديامين المتاحة تجاريا على اثنين من الخطوات غير الضرورية من تركيبه. إلى جانب مجموعة واسعة من جماعات حماية غوانيدين معروف، guanidinylation مباشرة يبرهن على العملية مقتضبة وكفاءة الأصيل في الأساليب التي عثور على منزل في الأدوات الكيميائي الاصطناعية ل.
Introduction
والهدف من هذا الفيديو هو لاظهار كيف تستخدم طريقة guanidinylation المباشر والمبكر لجعل هيكل غوانيدين المحطة هو أكثر عملية وسريعة وفعالة من وسائل guanidinylation التقليدية في التركيب العضوي. المجموعة الوظيفية غوانيدين، وجدت على أرجينين من الأحماض الأمينية، هي العنصر الهيكلي الرئيسي في العديد من المنتجات والمستحضرات الصيدلانية الطبيعية المعقدة. اكتشاف وتصميم غوانيدين جديدة تحتوي على المنتجات الطبيعية والجزيئات الصغيرة إنشاء الحاجة إلى وجود طريقة guanidinylation أكثر كفاءة. يتميز النهج ملتويا التي يشيع استخدامها في إدخال تمهيدا غوانيدين الكامنة التي كشف النقاب في مرحلة متأخرة في التوليف. في المقابل، تكتيك بسيط يثبت غوانيدين محمية الصعود إلى أمين أولي في وقت مبكر في طريق الاصطناعية.
طبيعة رد الفعل من guanidines يمنع عموما لهم من الاستخدام الروتيني دون استراتيجية مناسبة مجموعة حماية. تقليديا، طرقلإضافة غوانيدين شملت مجموعة وظيفية نهجا غير المباشرة التي تنطوي على خطوات حماية متعددة تليها إضافة غوانيدين في نهاية التوليف. اثنين من توليفات الأخيرة توضح السلبيات الكامنة في 1،2 guanidinylation غير مباشر. الطريقة المباشرة ذكرت هنا ينطوي على رد فعل كاشف غوانيدين محمية بكلمة أمين أولي في وقت مبكر في تركيب جزيء معين، وبعد ذلك deprotecting عليه في نهاية عملية التوليف. وقد تم نشر هذه الاستراتيجية بنجاح في التركيب الكلي الأخير للقلويدات البحرية النشطة بيولوجيا clavatadine ألف وphidianidine ألف وباء 3،4.
ورغم ما لهذه الطريقة guanidinylation المباشر مزاياه أكثر الطرق التقليدية في guanidinylation أنه لا يزال لديه عيوبه. الظروف الكيميائية التي غوانيدين محمية يمكن البقاء على قيد الحياة سوف تعتمد على مجموعة حماية العاملين. وعلى الرغم من هذه العيوب المحتملة، وطريقة guanidinylation المباشر هو استراتيجية تمكينلإضافة guanidines محطة لالأمينات الأولية لاستخدامها في تركيب الجزيئات العضوية المعقدة.
Protocol
Representative Results
Discussion
الجهود الأولية لإعداد clavatadine وجند لذلك، النهج غير المباشر التقليدي لguanidinylation من السلائف أمين مناسبة، والتي كانت في هذه الحالة أزيد المحطة. الوسطى إلى هذا الجهد كان اتحاد شطري جزيء لبناء شاردة الكارباماتية. للأسف، كانت جميع المحاولات لتحقيق تخفيض أزيد تحسبا من التخط?…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We thank Dr. John Greaves and Ms. Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, for mass spectrometric analyses. We also thank Mr. Jacob Buchanan for helpful discussions, as well as Miss Stephanie J. Conn, Mrs. Shannon M. Huffman (Vreeland), and Miss Alexandra N. Wexler for early stage work on this project. Partial funding was provided by the Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M), the CWU Seed Grant Program, and the CWU Faculty Research Program.
Materials
| Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 612200-100G | 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| Dimethylsulfoxide-d6 | 185965-50G | 99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane | |
| sodium thiosulfate pentahydrate | Sigma-Aldrich | S8503-2.5KG | |
| sodium sulfate, anhydrous | Sigma-Aldrich | 238597-2.5KG | |
| silica gel | Fisher Scientific | S825-25 | Merck, Grade 60, 230-400 mesh |
| washed sea sand | Sigma-Aldrich | 274739-5KG | |
| hexane | Sigma-Aldrich | 178918-20L | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 319902-4L | |
| methylene chloride | Sigma-Aldrich | D65100-4L | |
| sodium chloride | Sigma-Aldrich | S9888-10KG | |
| sodium bicarbonate | Sigma-Aldrich | S6014-2.5KG | |
| acetic acid | Sigma-Aldrich | 695092-2.5L | |
| hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 258248-2.5L | Caution: Corrosive |
| bromine | Sigma-Aldrich | 470864-50G | >99.99% trace metals basis Caution: Corrosive, causes severe burns |
| hydrobromic acid | Sigma-Aldrich | 244260-500ML | 48% aqueous, Caution: Corrosive |
| 2,5-dimethoxyphenylacetic acid | ChemImpex | 26909 | |
| chloroform | Sigma-Aldrich | 132950-4L | Caution: Toxic |
| tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 360589-4x4L | Caution: highly flammable |
| N,N-diisopropylethylamine | Sigma-Aldrich | D125806-500ML | Caution: Corrosive |
| triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886-1L | Caution: Corrosive |
| 3 Angstrom molecular sieves | Sigma-Aldrich | 208574-1KG | |
| calcium hydride | Sigma-Aldrich | 213268-100G | Caution: Corrosive, reacts violently with water |
| ammonium molybdate | Sigma-Aldrich | 431346-50G | |
| phosphomolybdic acid | Sigma-Aldrich | 221856-100G | |
| cerium (IV) sulfate | Sigma-Aldrich | 359009-25G | |
| 1-butanol | Sigma-Aldrich | 537993-1L | |
| 1,4-butanediamine | Sigma-Aldrich | D13208-100G | Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use |
| triphosgene | VWR | 200015-064 | Caution: Highly Toxic |
| methanol | Sigma-Aldrich | 646377-4X4L | |
| sodium acetate | Sigma-Aldrich | 241245-100G | |
| Dimethylsulfoxide-d6 | Sigma-Aldrich | 570672-50G | Anhydrous, 99.9% D |
| sodium hydroxide | Sigma-Aldrich | 221465-500G | Caution: Corrosive |
| guanidine hydrochloride | Sigma-Aldrich | G4505-25G | Caution: Toxic, Corrosive |
| di-tert-butyl dicarbonate | VWR | 200002-018% | Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use |
| trifluoromethanesulfonic anhydride | Fisher Scientific | 50-206-771 | 98%, anhydrous, Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive |
Referenzen
- Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors. J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).
- Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B. Total Synthesis of Aeruginosin 98B. J. Am. Chem. Soc. 134 (46), 18944-18947 (2012).
- Conn, S. J., Vreeland, S. M., Wexler, A. N., Pouwer, R. H., Quinn, R. J., Chamberland, S. Total Synthesis of Clavatadine. A. J. Nat. Prod. 78, 120-124 (2014).
- Buchanan, J. C., Petersen, B. P., Chamberland, S. Concise Total Synthesis of Phidianidine A and B. Tetrahedron Lett. 54, 6002-6004 (2013).
- . . Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , (2012).
- Castagnolo, D., Raffi, F., Giorgi, G., Botta, M. Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines Related to Guazatine Components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas. Eur. J. Org. Chem. 2009 (3), 334-337 (2009).
- Zubrick, J. W. . The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student’s Guide to Techniques. , (2012).
- Pirrung, M. C. . The Synthetic Organic Chemist’s Companion. , (2007).
- Padias, A. B. . Making the Connections 2: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques, Second Edition. , (2011).
- . . Digital Lab Techniques Manual: Volumetric Techniques. , (2007).
- Baker, T. J., Tomioka, M., Goodman, M. Preparation and Use of N,N’-Di-Boc-N"-Triflylguanidine. Org. Synth. 78, 91-98 (2002).
- Baker, T. J. Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines. Synthesis. S1, 1423-1426 (1999).
- . . Digital Lab Techniques: Using a Balance. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up I: Extraction, Washing, and Drying. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Filtration. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up II: Using the Rotovap. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Column Chromatography. , (2007).
- . . Flash Chromatography 101. , (2015).
- . . Digital Lab Techniques Manual: TLC – The Basics. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: TLC – Advanced. , (2007).
- Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry Instrumentation Facility. . NMR Tips and Tricks. , (2015).
- Krohn, K. Synthese des Bactereostatischen 2.4-Dibrom-homogentisinsäure – Amids und Verwandter Verbindungen. Tetrahedron Lett. 16 (52), 4667-4668 (1975).
- Wolkowitz, H., Dunn, M. S. Homogentisic Acid. Biochem. Prep. 4, 6-11 (1955).
- Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H. L., Goodman, M. Diprotected Triflylguanidines: A New Class of Guanidinylation Reagents. J. Org. Chem. 63, 3804-3805 (1998).
- Ariza, X., Urpì, F., Vilarrasa, J. A practical procedure for the preparation of carbamates from azides. Tetrahedron Lett. 40, 7515-7517 (1999).
- Ariza, X., Urpì, F., Viladomat, C., Vilarrasa, J. One-Pot Conversion of Azides to Boc-Protected Amines with Trimethylphosphine and Boc-ON. Tetrahedron Lett. 39, 9101-9102 (1998).
- Snider, B. B., Song, F., Foxman, B. M. Total Syntheses of (±)-Anchinopeptolide D and (±)-Cycloanchinopeptolide. D. J. Org. Chem. 65 (3), 793-800 (2000).
- Barykina, O., Snider, B. B. Synthesis of (+-)-Eusynstyelamide A. Org. Lett. 12 (11), 2664-2667 (2010).
- Yu, M., Pochapsky, S. S., Snider, B. B. Synthesis of (±)-Bistellettadine A. Org. Lett. 12 (4), 828-831 (2010).
- Expòsito, A., Fernández-Suárez, M., Iglesias, T., Muñoz, L., Riguera, R. Total Synthesis and Absolute Configuration of Minalemine A, a Guanidine Peptide from the Marine Tunicate Didemnum rodriguesi. J. Org. Chem. 66, 4206-4213 (2001).
- Wuts, P. G. M., Greene, T. W. . Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. , (2007).
- Malmberg, C. E., Chamberland, S. Total synthesis of clavatadine A analogues to produce a viable reversible inhibitor for factor XIa. , (2015).
- Bhonde, V. R., Looper, R. E. A Stereocontrolled Synthesis of (+)-Saxitoxin. J. Am. Chem. Soc. 133, 20172-20174 (2011).
- Lin, H. Y., Snider, B. B. Synthesis of Phidianidines A and B. J. Org. Chem. 77, 4832-4836 (2012).
- Hickey, S. M., Ashton, T. D., Pfeffer, F. M. Facile Synthesis of Guanidine Functionalised Building Blocks. Asian J. Org. Chem. 4 (4), 320-326 (2015).
- Looper, R. E., Haussener, T. J., Mack, J. B. C. Chlorotrimethylsilane Activation of Acylcyanamides for the Synthesis of Mono-N-acylguanidines. J. Org. Chem. 76, 6967-6971 (2011).
- Shimokawa, J., Ishiwata, T., et al. Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and (+)-Batzelladine D, and Identification of Their Target Protein. Chem. Eur. J. 11, 6878-6888 (2005).
- Katritzky, A. R., Rogovoy, B. V. Recent Developments in Guanylating Agents. ARKIVOC. iv, 49-87 (2005).
- Berlinck, R. G. S., Trindade-Silva, A. E., Santos, M. F. C. The chemistry and biology of organic guanidine derivatives. Nat. Prod. Rep. 29, 1382-1406 (2012).
- Ebada, S., Proksch, P. Chemical and Pharmacological Significance of Natural Guanidines from Marine Invertebrates. Mini-Rev. Med. Chem. 11 (3), 225-246 (2011).
