ישיר, בשלבים מוקדמים Guanidinylation פרוטוקול לסינתזה של מוצרים טבעיים Aminoguanidine המכיל קומפלקס
Summary
Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.
Abstract
קבוצת guanidine הפונקציונלית, המוצגת ביותר בהבלטת ארגינין חומצת אמינו, אחת מאבני הבניין הבסיסיים של חיים, היא מרכיב מבני חשוב נמצא הרבה מוצרים ותרופות טבע מורכבים. בשל הגילוי המתמיד של מוצרים טבעיים guanidine המכיל חדשים ומולקולות קטנות נועדו, שיטות guanidinylation מהירות ויעילות הן עניין להוט כימאים אורגניים סינטטיים מרפאים. מכיוון nucleophilicity ו הבסיסי של guanidines יכולים להשפיע טרנספורמציות כימי עוקבות מסורתי, guanidinylation העקיף הוא נרדף בדרך כלל. שיטות עקיפות להעסיק צעדי הגנה מרובים נפוצות מעורבים מבשר אמין סמוי, כגון יזיד, phthalimide, או carbamate. תוך עקיפת שיטות עוקפות אלה והעסקת תגובה guanidinylation ישירה מוקדם ברצף סינתטי, ניתן היה לזייף את guanidine מסוף לינארי המכיל עמוד השדרה של clavatadine לממשסינתזה קצרה ויעילה של מעכב שיה גורם זה חזק. בפועל, hydrochloride guanidine מעובד באמצעות מערך הגנה שנבנה בקפידה כי הוא מותאם כדי לשרוד את השלבים הסינתטיים לבוא. בעריכת א clavatadine, guanidinylation הישירה של diamine הזמין מסחרי בוטלה שני צעדים מיותרים מן הסינתזה שלה. יחד עם המגוון הרחב של קבוצות הגנת guanidine הידוע, guanidinylation הישירה הצטיינה פרקטית תמציתית ויעילות הטמון לשיטות למצוא הביתה של ארגז כלי כימאי סינטטי.
Introduction
המטרה של הווידאו הזה היא להראות כיצד בשיטת guanidinylation ישירה והתחילה לעשות מבנה guanidine מסוף הוא מעשית יותר, מהיר, ויעיל יותר מאשר שיטות מסורתיות guanidinylation בסינתזה אורגנית. הקבוצה guanidine פונקציונלי, נמצא על ארגינין חומצה אמינית, היא אלמנט מבני מפתח מוצרים רבים ותרופות טבע מורכבים. התגלית ועיצוב guanidine חדשה המכילה מוצרים טבעיים ומולקולות קטנות להקים את צורך שיטת guanidinylation יעילה יותר. הגישה העוקפת הנפוצה כולל ההקדמה של מבשר guanidine סמוי כי הוא חשף בשלב מאוחר בסינתזה. לעומת זאת, טקטיקה פשוטה מתקינה guanidine מוגן על גבי אמין עיקרי מוקדם מסלול סינטטי.
אופי תגובתי של guanidines בדרך כלל מונע מהם שימוש שגרתי ללא אסטרטגיה קבוצת הגנה מתאימה. באופן מסורתי, שיטותקבוצה להוסיף guanidine תפקודית כללה גישה עקיפה שכלל צעדי הגנה מרובים ואחריו הוספת guanidine בסוף הסינתזה. שני סינתזות האחרונות ממחישות את החסרונות הגלומים 1,2 guanidinylation עקיף. השיטה ישיר דיווחה בזאת כרוכה להגיב ריאגנט guanidine מוגן עם אמין ראשוני בשלב המוקדם של הסינתזה של מולקולת נתונה ולאחר מכן deprotecting אותו בסוף של הסינתזה. אסטרטגיה זו נפרסה בהצלחה בסינתזה כוללת האחרונה של אלקלואידים ימיים פעילים ביולוגי clavatadine A A ו phidianidine ו- B 3,4.
אמנם שיטת guanidinylation ישירה זה יש יתרונות על פני שיטות מסורתיות של guanidinylation זה עדיין יש חסרונות. התנאים הכימיים כי guanidine המוגן יכול לשרוד יהיה תלוי בקבוצה להגן מועסקים. למרות החסרונות הפוטנציאליים הללו, שיטת guanidinylation הישירה היא אסטרטגיה המאפשרתלהוסיף guanidines מסוף אמין ראשונית לשימוש בסינתזה של מולקולות אורגניות מורכבות.
Protocol
Representative Results
Discussion
מאמצים ראשוניים להכין clavatadine גייס גישה מסורתית, עקיפת guanidinylation מ מבשר אמין מתאים, אשר במקרה זה היה יזיד סופנית. בלב המאמץ הזה היה האיחוד של שני החצאים של המולקולה לבנות מחצית carbamate. למרבה הצער, כל הניסיונות לממש הפחתה תזיד בציפיית guanidinylation בשלב מאוחר מתוכנן לא צלחו. 25…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We thank Dr. John Greaves and Ms. Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, for mass spectrometric analyses. We also thank Mr. Jacob Buchanan for helpful discussions, as well as Miss Stephanie J. Conn, Mrs. Shannon M. Huffman (Vreeland), and Miss Alexandra N. Wexler for early stage work on this project. Partial funding was provided by the Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M), the CWU Seed Grant Program, and the CWU Faculty Research Program.
Materials
| Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 612200-100G | 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| Dimethylsulfoxide-d6 | 185965-50G | 99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane | |
| sodium thiosulfate pentahydrate | Sigma-Aldrich | S8503-2.5KG | |
| sodium sulfate, anhydrous | Sigma-Aldrich | 238597-2.5KG | |
| silica gel | Fisher Scientific | S825-25 | Merck, Grade 60, 230-400 mesh |
| washed sea sand | Sigma-Aldrich | 274739-5KG | |
| hexane | Sigma-Aldrich | 178918-20L | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 319902-4L | |
| methylene chloride | Sigma-Aldrich | D65100-4L | |
| sodium chloride | Sigma-Aldrich | S9888-10KG | |
| sodium bicarbonate | Sigma-Aldrich | S6014-2.5KG | |
| acetic acid | Sigma-Aldrich | 695092-2.5L | |
| hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 258248-2.5L | Caution: Corrosive |
| bromine | Sigma-Aldrich | 470864-50G | >99.99% trace metals basis Caution: Corrosive, causes severe burns |
| hydrobromic acid | Sigma-Aldrich | 244260-500ML | 48% aqueous, Caution: Corrosive |
| 2,5-dimethoxyphenylacetic acid | ChemImpex | 26909 | |
| chloroform | Sigma-Aldrich | 132950-4L | Caution: Toxic |
| tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 360589-4x4L | Caution: highly flammable |
| N,N-diisopropylethylamine | Sigma-Aldrich | D125806-500ML | Caution: Corrosive |
| triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886-1L | Caution: Corrosive |
| 3 Angstrom molecular sieves | Sigma-Aldrich | 208574-1KG | |
| calcium hydride | Sigma-Aldrich | 213268-100G | Caution: Corrosive, reacts violently with water |
| ammonium molybdate | Sigma-Aldrich | 431346-50G | |
| phosphomolybdic acid | Sigma-Aldrich | 221856-100G | |
| cerium (IV) sulfate | Sigma-Aldrich | 359009-25G | |
| 1-butanol | Sigma-Aldrich | 537993-1L | |
| 1,4-butanediamine | Sigma-Aldrich | D13208-100G | Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use |
| triphosgene | VWR | 200015-064 | Caution: Highly Toxic |
| methanol | Sigma-Aldrich | 646377-4X4L | |
| sodium acetate | Sigma-Aldrich | 241245-100G | |
| Dimethylsulfoxide-d6 | Sigma-Aldrich | 570672-50G | Anhydrous, 99.9% D |
| sodium hydroxide | Sigma-Aldrich | 221465-500G | Caution: Corrosive |
| guanidine hydrochloride | Sigma-Aldrich | G4505-25G | Caution: Toxic, Corrosive |
| di-tert-butyl dicarbonate | VWR | 200002-018% | Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use |
| trifluoromethanesulfonic anhydride | Fisher Scientific | 50-206-771 | 98%, anhydrous, Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive |
Referenzen
- Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors. J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).
- Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B. Total Synthesis of Aeruginosin 98B. J. Am. Chem. Soc. 134 (46), 18944-18947 (2012).
- Conn, S. J., Vreeland, S. M., Wexler, A. N., Pouwer, R. H., Quinn, R. J., Chamberland, S. Total Synthesis of Clavatadine. A. J. Nat. Prod. 78, 120-124 (2014).
- Buchanan, J. C., Petersen, B. P., Chamberland, S. Concise Total Synthesis of Phidianidine A and B. Tetrahedron Lett. 54, 6002-6004 (2013).
- . . Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents. , (2012).
- Castagnolo, D., Raffi, F., Giorgi, G., Botta, M. Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines Related to Guazatine Components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas. Eur. J. Org. Chem. 2009 (3), 334-337 (2009).
- Zubrick, J. W. . The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student’s Guide to Techniques. , (2012).
- Pirrung, M. C. . The Synthetic Organic Chemist’s Companion. , (2007).
- Padias, A. B. . Making the Connections 2: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques, Second Edition. , (2011).
- . . Digital Lab Techniques Manual: Volumetric Techniques. , (2007).
- Baker, T. J., Tomioka, M., Goodman, M. Preparation and Use of N,N’-Di-Boc-N"-Triflylguanidine. Org. Synth. 78, 91-98 (2002).
- Baker, T. J. Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines. Synthesis. S1, 1423-1426 (1999).
- . . Digital Lab Techniques: Using a Balance. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up I: Extraction, Washing, and Drying. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Filtration. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up II: Using the Rotovap. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: Column Chromatography. , (2007).
- . . Flash Chromatography 101. , (2015).
- . . Digital Lab Techniques Manual: TLC – The Basics. , (2007).
- . . Digital Lab Techniques: TLC – Advanced. , (2007).
- Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry Instrumentation Facility. . NMR Tips and Tricks. , (2015).
- Krohn, K. Synthese des Bactereostatischen 2.4-Dibrom-homogentisinsäure – Amids und Verwandter Verbindungen. Tetrahedron Lett. 16 (52), 4667-4668 (1975).
- Wolkowitz, H., Dunn, M. S. Homogentisic Acid. Biochem. Prep. 4, 6-11 (1955).
- Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H. L., Goodman, M. Diprotected Triflylguanidines: A New Class of Guanidinylation Reagents. J. Org. Chem. 63, 3804-3805 (1998).
- Ariza, X., Urpì, F., Vilarrasa, J. A practical procedure for the preparation of carbamates from azides. Tetrahedron Lett. 40, 7515-7517 (1999).
- Ariza, X., Urpì, F., Viladomat, C., Vilarrasa, J. One-Pot Conversion of Azides to Boc-Protected Amines with Trimethylphosphine and Boc-ON. Tetrahedron Lett. 39, 9101-9102 (1998).
- Snider, B. B., Song, F., Foxman, B. M. Total Syntheses of (±)-Anchinopeptolide D and (±)-Cycloanchinopeptolide. D. J. Org. Chem. 65 (3), 793-800 (2000).
- Barykina, O., Snider, B. B. Synthesis of (+-)-Eusynstyelamide A. Org. Lett. 12 (11), 2664-2667 (2010).
- Yu, M., Pochapsky, S. S., Snider, B. B. Synthesis of (±)-Bistellettadine A. Org. Lett. 12 (4), 828-831 (2010).
- Expòsito, A., Fernández-Suárez, M., Iglesias, T., Muñoz, L., Riguera, R. Total Synthesis and Absolute Configuration of Minalemine A, a Guanidine Peptide from the Marine Tunicate Didemnum rodriguesi. J. Org. Chem. 66, 4206-4213 (2001).
- Wuts, P. G. M., Greene, T. W. . Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. , (2007).
- Malmberg, C. E., Chamberland, S. Total synthesis of clavatadine A analogues to produce a viable reversible inhibitor for factor XIa. , (2015).
- Bhonde, V. R., Looper, R. E. A Stereocontrolled Synthesis of (+)-Saxitoxin. J. Am. Chem. Soc. 133, 20172-20174 (2011).
- Lin, H. Y., Snider, B. B. Synthesis of Phidianidines A and B. J. Org. Chem. 77, 4832-4836 (2012).
- Hickey, S. M., Ashton, T. D., Pfeffer, F. M. Facile Synthesis of Guanidine Functionalised Building Blocks. Asian J. Org. Chem. 4 (4), 320-326 (2015).
- Looper, R. E., Haussener, T. J., Mack, J. B. C. Chlorotrimethylsilane Activation of Acylcyanamides for the Synthesis of Mono-N-acylguanidines. J. Org. Chem. 76, 6967-6971 (2011).
- Shimokawa, J., Ishiwata, T., et al. Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and (+)-Batzelladine D, and Identification of Their Target Protein. Chem. Eur. J. 11, 6878-6888 (2005).
- Katritzky, A. R., Rogovoy, B. V. Recent Developments in Guanylating Agents. ARKIVOC. iv, 49-87 (2005).
- Berlinck, R. G. S., Trindade-Silva, A. E., Santos, M. F. C. The chemistry and biology of organic guanidine derivatives. Nat. Prod. Rep. 29, 1382-1406 (2012).
- Ebada, S., Proksch, P. Chemical and Pharmacological Significance of Natural Guanidines from Marine Invertebrates. Mini-Rev. Med. Chem. 11 (3), 225-246 (2011).
