Eine direkte, Early Stage Guanidinylierung Protokoll zur Synthese von komplexen Aminoguanidin haltige Naturprodukte
Summary
Here, we present a protocol for direct, early stage guanidinylation that enables rapid total synthesis of aminoguanidine-containing small organic molecules. An advanced synthetic intermediate used in the synthesis of a blood coagulation factor XIa inhibitor was prepared using this protocol.
Abstract
Die funktionellen Guanidingruppe, zeigte am deutlichsten in der Aminosäure Arginin, einer der fundamentalen Bausteine des Lebens, ist ein wichtiges Strukturelement in vielen komplexen Naturstoffen und Pharmazeutika gefunden. Aufgrund der kontinuierlichen Entdeckung neuer Guanidin haltige Naturprodukte und entwickelt, um kleine Moleküle, die schnelle und effiziente Guanidinylierung Methoden sind von großem Interesse für synthetische und medizinische organischen Chemiker. Da die Nucleophilie und Basizität von Guanidinen nachfolgenden chemischen Umwandlungen beeinflussen können, traditionell, indirekte Guanidinylierung wird in der Regel verfolgt. Indirekte Verfahren verwenden häufig mehrere Schritte Schutz eines latenten Aminvorstufe, wie ein Azid, Phthalimid oder Carbamat beteiligt sind. Durch diese weitschweifigen Methoden zu umgehen und eine direkte Reaktion Guanidinylierung früh in der Synthesesequenz verwendet wird, war es möglich, den linearen endständigen Guanidin enthält Rückgrat der clavatadine A zu schmieden zu realisiereneine kurze und schlanke Synthese dieses potenten Faktor XIa-Inhibitor. In der Praxis wird Guanidin-Hydrochlorid mit einem sorgfältig konstruierten Schutz Array ausgearbeitet, die die Syntheseschritte zu überleben kommen optimiert ist. Bei der Herstellung von clavatadine A, eliminiert direkten Guanidinylierung eines kommerziell erhältlichen Diamins zwei unnötige Schritte von seiner Synthese. Gepaart mit der großen Vielzahl bekannter Guanidin Schutzgruppen, evinces direkte Guanidinylierung eine prägnante und effiziente Praktikabilität inhärent Methoden, die ein Haus in Synthetikers Toolbox finden.
Introduction
Das Ziel dieses Video ist zu zeigen, wie eine direkte und frühen Guanidinylierung Verfahren unter Verwendung einer terminalen Guanidin-Struktur zu machen ist praktischer, schneller und effizienter als herkömmliche Guanidinylierung Methoden in der organischen Synthese. Die funktionellen Guanidingruppe, auf der Aminosäure Arginin gefunden, ist ein zentrales Strukturelement in vielen komplexen Naturstoffen und Pharmazeutika. Die Entdeckung und Design von neuen Guanidin enthaltenden Naturstoffen und kleinen Molekülen herzustellen, die Notwendigkeit für eine effizientere Guanidinylierung Methode. Die am häufigsten verwendete circuitous Ansatz kennzeichnet die Einführung eines latenten Guanidin-Vorstufe, die in einem späten Stadium in der Synthese entlarvt wird. Im Gegensatz dazu installiert eine einfache Taktik ein geschütztes Guanidin auf einem primären Amin in einem frühen Syntheseroute.
Die reaktive Natur von Guanidinen schließt sie im Allgemeinen von den Routineeinsatz ohne eine entsprechende Schutzgruppenstrategie. Traditionell Methodenhinzuzufügen umfasste eine funktionellen Guanidingruppe einen indirekten Ansatz, der am Ende der Synthese durch Zugabe des Guanidins mehrere Schutz Schritten gefolgt beteiligt. Zwei neue Synthesen zeigen die Nachteile der indirekten Guanidinylierung 1,2. Das direkte Verfahren berichtet hierin beinhaltet ein geschütztes Guanidin Reagens mit einem primären Amin früh in der Synthese eines gegebenen Moleküls und Entschützen es dann am Ende der Synthese. Diese Strategie wurde im Einsatz erfolgreich in den letzten Totalsynthese von biologisch aktiven marinen Alkaloide clavatadine A und phidianidine A und B 3,4.
Während diese direkte Guanidinylierung Verfahren seine Vorteile hat gegenüber herkömmlichen Methoden der Guanidinylierung hat es noch seine Nachteile. Die chemischen Bedingungen, die die geschützte Guanidin überleben können, werden eingesetzt auf der Schutzgruppe abhängen. Trotz dieser möglichen Nachteile, ist die direkte Guanidinylierung Verfahren ein FreigabestrategieTerminal Guanidine primäre Amine zur Verwendung in der Synthese von komplexen organischen Molekülen Verwendung hinzuzufügen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Erste Versuche zur Vorbereitung clavatadine A eingetragen eine traditionelle, indirekte Annäherung an Guanidinylierung aus einem geeigneten Aminvorstufe, die in diesem Fall ein Terminal Azid war. Im Mittelpunkt dieser Bemühungen war die Vereinigung der beiden Hälften des Moleküls Carbamate zu konstruieren. Leider sind alle Versuche , ein Azid Reduktion im Vorgriff auf eine geplante Spätstadium Guanidinylierung zu realisieren , waren nicht erfolgreich. 25,26 Diese Rückschläge inspiriert die Ausübung de…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We thank Dr. John Greaves and Ms. Soroosh Sorooshian, Department of Chemistry, University of California, Irvine Mass Spectrometry Facility, for mass spectrometric analyses. We also thank Mr. Jacob Buchanan for helpful discussions, as well as Miss Stephanie J. Conn, Mrs. Shannon M. Huffman (Vreeland), and Miss Alexandra N. Wexler for early stage work on this project. Partial funding was provided by the Central Washington University (CWU) School of Graduate Studies (C.E.M), the CWU Seed Grant Program, and the CWU Faculty Research Program.
Materials
| Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 612200-100G | 99.8% D, 0.05% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| Dimethylsulfoxide-d6 | 185965-50G | 99.9% D, 1% v/v tetramethylsilane | |
| sodium thiosulfate pentahydrate | Sigma-Aldrich | S8503-2.5KG | |
| sodium sulfate, anhydrous | Sigma-Aldrich | 238597-2.5KG | |
| silica gel | Fisher Scientific | S825-25 | Merck, Grade 60, 230-400 mesh |
| washed sea sand | Sigma-Aldrich | 274739-5KG | |
| hexane | Sigma-Aldrich | 178918-20L | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 319902-4L | |
| methylene chloride | Sigma-Aldrich | D65100-4L | |
| sodium chloride | Sigma-Aldrich | S9888-10KG | |
| sodium bicarbonate | Sigma-Aldrich | S6014-2.5KG | |
| acetic acid | Sigma-Aldrich | 695092-2.5L | |
| hydrochloric acid | Sigma-Aldrich | 258248-2.5L | Caution: Corrosive |
| bromine | Sigma-Aldrich | 470864-50G | >99.99% trace metals basis Caution: Corrosive, causes severe burns |
| hydrobromic acid | Sigma-Aldrich | 244260-500ML | 48% aqueous, Caution: Corrosive |
| 2,5-dimethoxyphenylacetic acid | ChemImpex | 26909 | |
| chloroform | Sigma-Aldrich | 132950-4L | Caution: Toxic |
| tetrahydrofuran | Sigma-Aldrich | 360589-4x4L | Caution: highly flammable |
| N,N-diisopropylethylamine | Sigma-Aldrich | D125806-500ML | Caution: Corrosive |
| triethylamine | Sigma-Aldrich | T0886-1L | Caution: Corrosive |
| 3 Angstrom molecular sieves | Sigma-Aldrich | 208574-1KG | |
| calcium hydride | Sigma-Aldrich | 213268-100G | Caution: Corrosive, reacts violently with water |
| ammonium molybdate | Sigma-Aldrich | 431346-50G | |
| phosphomolybdic acid | Sigma-Aldrich | 221856-100G | |
| cerium (IV) sulfate | Sigma-Aldrich | 359009-25G | |
| 1-butanol | Sigma-Aldrich | 537993-1L | |
| 1,4-butanediamine | Sigma-Aldrich | D13208-100G | Caution: Corrosive / warm in hot water bath to melt prior to use |
| triphosgene | VWR | 200015-064 | Caution: Highly Toxic |
| methanol | Sigma-Aldrich | 646377-4X4L | |
| sodium acetate | Sigma-Aldrich | 241245-100G | |
| Dimethylsulfoxide-d6 | Sigma-Aldrich | 570672-50G | Anhydrous, 99.9% D |
| sodium hydroxide | Sigma-Aldrich | 221465-500G | Caution: Corrosive |
| guanidine hydrochloride | Sigma-Aldrich | G4505-25G | Caution: Toxic, Corrosive |
| di-tert-butyl dicarbonate | VWR | 200002-018% | Caution: Toxic / may warm in hot water bath to melt prior to use |
| trifluoromethanesulfonic anhydride | Fisher Scientific | 50-206-771 | 98%, anhydrous, Caution: toxic, corrosive, extremely moisture sensitive |
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