压力过载诱导中度重塑和收缩功能障碍的大鼠模型，而不是过度收缩性心力衰竭
Summary
我们描述了压力过载诱导中度重塑和早期收缩功能障碍的大鼠模型的创建，其中在启动改造过程过程中涉及的信号转导通路被激活。这种动物模型将有助于确定分子靶点，用于应用早期治疗性抗重塑策略治疗心力衰竭。
Abstract
为了对损伤（如心肌梗死、长期高血压或心毒性剂）的反应，心脏最初通过激活信号转导途径进行适应，在短期内抵消心脏肌细胞损失或壁应力的增加。然而，这些通路的长期激活变得有害，导致心脏重塑的开始和传播，导致左心室几何形状的变化和左心室体积的增加;在收缩性心力衰竭 （HF） 患者中看到的现象型。在这里，我们描述了一个大鼠模型的压力过载诱导适度重塑和早期收缩功能障碍（MOD），通过上升主动脉带（AAB）通过血管夹与2毫米2.手术在200克斯普拉格-道利大鼠中进行。MOD HF 表型在 AAB 后 8-12 周发展，通过回声心动图进行非侵入性特征。先前的研究表明，激活信号转导途径，改变基因表达和后转化后蛋白质在MOD HF表型模仿那些在人类收缩HF看到;因此，使MOD HF表型成为转化研究的合适模型，以识别和测试HF中潜在的治疗性抗重塑靶点。MOD HF 表型与表状收缩HF表型相比的优点是，它允许识别早期重塑过程和早期应用治疗干预的分子靶点。MOD HF 表型的局限性是，它可能无法模仿导致人类收缩HF的疾病谱。此外，这是一个具有挑战性的表型创建，因为AAB手术与高死亡率和失败率相关，只有20%的手术大鼠开发所需的HF表型。
Introduction
心力衰竭（HF）是一种普遍的疾病，与高发病率和死亡率1相关。由上升或横向主动脉带带产生的HF的啮齿动物压载过载（PO）模型通常用于探索导致HF的分子机制和测试HF中潜在的新治疗靶点。他们还模仿人类HF继发到长期全身性高血压或严重主动脉狭窄的变化。PO 之后，左心室 （LV） 壁的厚度逐渐增加，这个过程称为同心 LV 肥大 （LVH），以补偿和适应 LV 壁应力的增加。然而，这与一些不适应信号通路的激活有关，这导致钙循环和平衡、代谢和细胞外基质重塑和基因表达变化的紊乱的发生，以及增强的凋亡和自噬2,2，3，4，5，6。3,4,5,6这些分子变化构成心肌重塑启动和传播的触发因素，并转化为补偿性HF表型。
尽管使用近亲啮齿动物菌株和标准化的夹大小和手术技术，有巨大的阴极变异在LV室结构和功能在主动脉带模型77，8，9。8,9大鼠PO后遇到的比世变异性，斯普拉格-道利菌株，被描述在其他地方10，11。10,其中，两种HF表型遇到心肌重塑和信号转导通路激活导致氧化应激升高状态的证据。这与代谢重塑、基因表达改变和蛋白质的翻译后修饰变化有关，在重塑过程10、12,12中完全发挥作用。第一种是中度重塑和早期收缩功能障碍 （MOD） 的表型，第二种是表型收缩HF （HFrEF）。
HF的PO模型优于HF的心肌梗塞（MI）模型，因为PO诱导的环壁和经间壁应力均匀分布于心肌的所有段。然而，这两种模型在PO10、11和梗死大小1113、14,14的严重程度上都存在变异性，在梗死部位15处伴有强烈的炎症和疤痕，胸壁和周围组织也附着，这在HF的MI模型中观察到。,此外，大鼠PO诱导HF模型是具有挑战性的创造，因为它与高死亡率和失败率10相关，只有20%的手术大鼠开发MODHF表型10。
MOD是一个有吸引力的HF表型，构成传统创建的HFrEF表型的演变，因为它允许早期瞄准信号转导通路，在心肌重塑中发挥作用，特别是当它涉及到线粒体动力学和功能的扰动，心肌代谢，钙循环和细胞外基质重塑。这些病理生理学过程在MOD HF表型11中非常明显。在本手稿中，我们描述了如何创建 MOD 和 HFrEF 表型，并在执行提升主动脉带 （AAB） 过程时解决陷阱。我们还详细介绍了如何通过回声心动法来最好地描述两种高频表型，MOD和HFrEF，以及如何将它们与其他未开发严重PO或开发严重PO和同心重塑但无显著偏心重塑的表型区分开来。
Protocol
Representative Results
Discussion
在大鼠中与AAB相关的PO之后，LV通过增加LV壁厚（称为同心LVH）进行同心重塑，作为补偿机制，以抵消LV壁应力的增加。在 AAB 之后的第一周，LV 壁厚度的增加变得明显，并在 AAB 后 2-3 周内达到其最大厚度。在此期间，不自适应信号转导通路的激活导致LV逐渐扩大，LV体积增加，这个过程称为偏心肥大或重塑。预计大鼠的HF表型在大多数动物中出现AAB后8周左右，其中很少在AAB之后的第12周出现HF。根据…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
NIH 向 P.D 授予 HL070241。
Materials
| Adson forceps | F.S.T. | 11019-12 | surgical tool |
| Alm chest retractor with blunt teeth | ROBOZ | RS-6510 | surgical tool |
| Graefe forceps, curved | F.S.T. | 11152-10 | surgical tool |
| Halsted-Mosquito Hemostats, straight | F.S.T. | 13010-12 | surgical tool |
| Hardened fine iris scissors, straight | Fine Science Tools F.S.T. | 14090-11 | surgical tool |
| hemoclip traditional-stainless steel ligating clips | Weck | 523435 | surgical tool |
| Mayo-Hegar needle holder | F.S.T. | 12004-18 | surgical tool |
| mechanical ventilator | CWE inc | SAR-830/AP | mechanical ventilator for small animals |
| Weck stainless steel Hemoclip ligation | Weck | 533140 | surgical tool |
Referenzen
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