過圧過負荷のラットモデルは、過小収縮期心不全とは対照的に中程度のリモデリングと収縮期機能不全を誘発した
Summary
我々は、リモデリングプロセスの開始に関与するシグナル伝達経路が活性化される中程度のリモデリングおよび初期の収縮機能不全を誘発した圧力過負荷のラットモデルの作成について述べている。この動物モデルは、心不全に対する早期治療用抗モデリング戦略を適用するための分子標的の同定に役立つ。
Abstract
心筋梗塞、長期高血圧、心毒性剤などの傷害に対して、心臓は最初にシグナル伝達経路の活性化を通じて適応し、短期的には心臓筋細胞喪失およびまたは壁ストレスの増加に対抗する。しかし、これらの経路の長時間の活性化は、心臓リモデリングの開始および伝播に悪影響を及ぼし、左心室の幾何学的形状の変化および左心室容積の増加をもたらす。収縮期心不全(HF)患者に見られる表現型。ここでは、2mm2の内部領域を有する血管クリップを介して大動脈バンディング(AAB)を昇順させることにより、中程度のリモデリングおよび初期の収縮期機能不全(MOD)を誘発した圧力過負荷2のラットモデルの作成について説明する。手術は200gスプレイグドーリーラットで行われます。MOD HF表現型はAAB後8~12週で発現し、心エコーによる非侵襲的特徴である。これまでの研究では、ヒトシストリックHFに見られるものを模倣するMOD HF表現型におけるシグナル伝達経路および遺伝子発現の変化および翻訳後修飾の活性化を示唆している。従って、MOD HF表現型を、HFにおける潜在的な治療用抗モデリング標的を同定し、試験するための翻訳研究に適したモデルにする。MOD HF表現型の利点は、初期のリモデリングプロセスに関与する分子標的の同定と治療介入の早期適用を可能にすることです。MOD HF表現型の制限は、ヒトにおける収縮期HFに至る疾患のスペクトルを模倣しないかもしれないということである。さらに、AAB手術は、所望のHF表現型を発症する手術ラットのわずか20%で高い死亡率と失敗率に関連しているので、作成することは困難な表現型です。
Introduction
心不全(HF)は流行している疾患であり、高い罹患率および死亡率1に関連している。昇順または横大通り大動脈バンディングによって生成されるHFのげっ歯類圧力過負荷(PO)モデルは、HFにつながる分子メカニズムを探求し、HFの潜在的な新しい治療標的をテストするために一般的に使用される。彼らはまた、長期の全身性高血圧または重度の大動脈狭窄にヒトHF二次的に見られる変化を模倣する。POに続いて、左心室(LV)壁は徐々に厚さが増加し、同心円LV肥大(LVH)として知られるプロセスで、LV壁応力の増加を補い、適応させる。しかし、これは、カルシウムサイクリングおよび恒常性、代謝および細胞外マトリックスのリモデリングおよび遺伝子発現の変化、ならびに増強されたアポトーシスおよびオートファジー22、3、4、5、63,4,における不適応シグナル伝達経路の活性化に関連している。5,6これらの分子変化は、心筋リモデリングの開始と伝播の引き金となり、非補償HF表現型への移行を行う。
近親交配げっ歯類株の使用およびクリップサイズおよび外科技術の標準化にもかかわらず、大動脈バンディングモデル77、8、98,9におけるLVチャンバー構造および機能には驚異的な平種変動がある。ラットのPO後に遭遇した表現性の変動性は、スプレイグ・ドーリー株、他の10,11,11に記載されている。そのうち2つのHFの型は、心筋リモデリングの証拠と、酸化ストレスの高まりにつながるシグナル伝達経路の活性化に遭遇する。これは、代謝リモデリング、遺伝子発現の変化、およびタンパク質の翻訳後修飾の変化と関連しており、全てリモデリングプロセス10,12,12において役割を果たす。1つ目は中程度のリモデリングと初期の収縮機能不全(MOD)の表現型であり、第2は、アプトシストリックHF(HFrEF)の表現型である。
HFのPOモデルは、PO誘導周波および経後壁応力が心筋のすべてのセグメントに均一に分布しているため、HFの心筋梗塞(MI)モデルよりも有利である。しかし、いずれのモデルも、HFのMIモデルで観察される胸壁および周囲組織への密着性と同様に、梗塞部位15における激しい炎症および瘢痕化と共に,、PO10、11および梗塞サイズ10,1113、14の重症度の変動に苦しんでいる。1314さらに、ラットPO誘導HFモデルは、高い死亡率および障害率10に関連し、手術ラットの20%だけがMOD HF表現型10を発症するので、作成するのが困難である。
MODは魅力的なHF表現型であり、特にミトコンドリアダイナミクスおよび機能の摂動、心筋代謝、カルシウム循環および細胞外マトリックスモデリングにおける摂動に関連する場合、心筋リモデリングに役割を果たすシグナル伝達経路の早期ターゲティングを可能にする従来のHFrEF表現型の進化を構成する。これらの病態生理学的プロセスは、MOD HF表現型11において非常に明らかである。本稿では、MODおよびHFrEF表現型の作成方法を説明し、昇順大動脈バンディング(AAB)手順を実行する際の落とし穴に対処する。また、2つのHFフェノタイプであるMODとHFrEFを心エコーで最もよく特徴付ける方法と、重度のPOを開発できない他の型や、重度のPOと同心円状のリモデリングを開発するが、有意な偏心リモデリングを行わない他の型と区別する方法についても詳しく述べています。
Protocol
Representative Results
Discussion
ラットのAABに関連するPOに続いて、LVは、LV壁応力の増加に対抗するための補償機構として、同心LVHとして知られているLV壁厚を増加させることによって同心円リモデリングを行う。LV壁厚の増加はAABに続く最初の週の間に顕著になり、AAB後2-3週間で最大厚さに達する。この期間中、不適応なシグナル伝達経路の活性化は、LVボリュームの増加に伴うLVの進行性の拡大、偏心肥大またはリモデリ?…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
NIHはHL070241をP.D.に付与します。
Materials
| Adson forceps | F.S.T. | 11019-12 | surgical tool |
| Alm chest retractor with blunt teeth | ROBOZ | RS-6510 | surgical tool |
| Graefe forceps, curved | F.S.T. | 11152-10 | surgical tool |
| Halsted-Mosquito Hemostats, straight | F.S.T. | 13010-12 | surgical tool |
| Hardened fine iris scissors, straight | Fine Science Tools F.S.T. | 14090-11 | surgical tool |
| hemoclip traditional-stainless steel ligating clips | Weck | 523435 | surgical tool |
| Mayo-Hegar needle holder | F.S.T. | 12004-18 | surgical tool |
| mechanical ventilator | CWE inc | SAR-830/AP | mechanical ventilator for small animals |
| Weck stainless steel Hemoclip ligation | Weck | 533140 | surgical tool |
Referenzen
- McMurray, J. J., Petrie, M. C., Murdoch, D. R., Davie, A. P. Clinical epidemiology of heart failure: public and private health burden. European Heart Journal. 19 (Suppl P), P9-P16 (1998).
- Berk, B. C., Fujiwara, K., Lehoux, S. ECM remodeling in hypertensive heart disease. Journal of Clinical Investigation. 117 (3), 568-575 (2007).
- Frey, N., Olson, E. N. Cardiac hypertrophy: the good, the bad, and the ugly. Annual Review of Physiology. 65, 45-79 (2003).
- Hill, J. A., Olson, E. N. Cardiac plasticity. New England Journal of Medicine. 358 (13), 1370-1380 (2008).
- Kehat, I., Molkentin, J. D. Molecular pathways underlying cardiac remodeling during pathophysiological stimulation. Circulation. 122 (25), 2727-2735 (2010).
- Rothermel, B. A., Hill, J. A. Autophagy in load-induced heart disease. Circulation Research. 103 (12), 1363-1369 (2008).
- Barrick, C. J., et al. Parent-of-origin effects on cardiac response to pressure overload in mice. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 297 (3), H1003-H1009 (2009).
- Barrick, C. J., Rojas, M., Schoonhoven, R., Smyth, S. S. Cardiac response to pressure overload in 129S1/SvImJ and C57BL/6J mice: temporal- and background-dependent development of concentric left ventricular hypertrophy. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 292 (5), H2119-H2130 (2007).
- Lygate, C. A., et al. Serial high resolution 3D-MRI after aortic banding in mice: band internalization is a source of variability in the hypertrophic response. Basic Research in Cardiology. 101 (1), 8-16 (2006).
- Chaanine, A. H., Hajjar, R. J. Characterization of the Differential Progression of Left Ventricular Remodeling in a Rat Model of Pressure Overload Induced Heart Failure. Does Clip Size Matter?. Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.). 1816, 195-206 (2018).
- Chaanine, A. H., et al. Mitochondrial Integrity and Function in the Progression of Early Pressure Overload-Induced Left Ventricular Remodeling. Journal of the American Heart Association. 6 (6), (2017).
- Chaanine, A. H., et al. Potential role of BNIP3 in cardiac remodeling, myocardial stiffness, and endoplasmic reticulum: mitochondrial calcium homeostasis in diastolic and systolic heart failure. Circulation: Heart Failure. 6 (3), 572-583 (2013).
- Takagawa, J., et al. Myocardial infarct size measurement in the mouse chronic infarction model: comparison of area- and length-based approaches. Journal of Applied Physiology (Bethesda, Md. : 1985). 102 (6), 2104-2111 (2007).
- Vietta, G. G., et al. Early use of cardiac troponin-I and echocardiography imaging for prediction of myocardial infarction size in Wistar rats. Life Sciences. 93 (4), 139-144 (2013).
- Frangogiannis, N. G. The inflammatory response in myocardial injury, repair, and remodelling. Nature Reviews. Cardiology. 11 (5), 255-265 (2014).
- Doggrell, S. A., Brown, L. Rat models of hypertension, cardiac hypertrophy and failure. Cardiovascular Research. 39 (1), 89-105 (1998).
