Préparation d’énoprures aziridines non activées et synthèse de biémamide B, D et d’épiallo-isomuscarine

Summary

Dans cette étude, nous préparons les deux énantiomères de l’aziridine-2-carboxylate, qui sont utilisés dans la synthèse asymétrique d’alcaloïdes, y compris le biémamide B et D, et la (-)-épiallo-isomuscarine.

Abstract

Les hétérocycles aziridines contenant de l’azote sont synthétiquement très précieux pour la préparation de molécules azacycliques et acycliques. Cependant, il est très difficile et laborieux de fabriquer des aziridines sous des formes optiquement pures à grande échelle pour appliquer une synthèse asymétrique de composés d’aza. Heureusement, nous avons réussi à obtenir à la fois des énantiomères (2R) et (2S)-aziridine-2-carboxylates avec le groupe α-méthylbenzyle donneur d’électrons au niveau de l’azote en anneau sous forme d’aziridines non activées. Ces aziridines de départ ont deux groupes fonctionnels distincts: un anneau à trois membres hautement réactif et un carboxylate polyvalent. Ils sont applicables dans l’ouverture de l’anneau ou la transformation de l’anneau avec l’aziridine et dans la transformation du groupe fonctionnel à d’autres à partir du carboxylate. Ces deux énantiomères ont été utilisés dans la préparation de composés aminés acycliques et/ou aza-hétérocycliques biologiquement importants de manière asymétrique. Plus précisément, ce rapport décrit la première synthèse asymétrique opportune des deux énantiomères de produits naturels marins de type 5, 6-dihydrouracile, le biémamide B et D, en tant qu’inhibiteurs potentiels du TGF-β. Cette synthèse consistait en une réaction d’ouverture de l’anneau régio- et stéréosélective de l’aziridine-2-carboxylate et de la formation ultérieure de 4-aminotérastérahydropyrimidine-2,4-dione. Un autre exemple dans ce protocole portait sur une réaction de Mukaiyama hautement stéréosélective d’aziridine-2-carboxylate et d’éther d’énol de silyle, suivant l’ouverture intramoléculaire de l’anneau aziridine pour fournir un accès facile et facile à l'(-)-épiallo-isomuscarine.

Introduction

De petits anneaux constitués de cyclopropanes, d’oxiranes et d’aziridines se trouvent dans divers composés tels que les produits naturels et les médicaments ^1,2. Ils sont principalement utilisés comme matières premières exploitant leur souche annulaire. Parmi les composés à trois anneaux, l’aziridine a été étudiée de manière moins approfondie en raison de son instabilité et de sa réactivité incontrôlable³. Comme le montrent les cartes de potentiel électrostatique (Figure 1), un groupe attaché à l’azote-cycle aziridine, qu’il donne ou attire des électrons, rend la basicité de l’azote différente. Cette différence offre un contraste frappant avec la réactivité et la sélectivité des aziridines correspondantes.

Figure 1 : Structures chimiques des aziridines « activées » et « non activées » et cartes du potentiel électrostatique de leurs exemples représentatifs N-méthylaziridine et N-acétylaziridine⁴. Cette figure a été modifiée avec la permission de Ranjith et ^al.4. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Lorsque l’azote annulaire a un groupe de retrait d’électrons, tel que le sulfonate, le phosphonate et le carbamate, nous l’appelons aziridine « activée ». Ceci est facilement réactif avec les nucléophiles pour compenser son instabilité avec une portée limitée de régiochimie. Ces aziridines activées sont préparées par diverses méthodes catalytiques et utilisées comme matière première. Une grande partie de la chimie récente de l’aziridine a traité de ces aziridines activées. Cependant, les aziridines activées souffrent de certaines restrictions résultant de leur instabilité et de la portée de réaction limitée de l’ouverture de l’anneau. D’autre part, les aziridines portant des substituants donneurs d’électrons, comme les groupes alkyle ou alkyle substitué, au niveau de l’azote en anneau appelé « non activé»⁴, sont relativement stables dans la plupart des circonstances et peuvent être laissées sur le banc pendant une longue période sans décomposition significative. Les réactions nucléophiles d’ouverture de cycle de l’aziridine non activée se produisent via la formation d’ions aziridinium. La plupart des réactions d’ouverture de cycle d’aziridine et de transformations d’anneaux se déroulent de manière hautement régiochimique. Cependant, très peu de rapports de littérature traitent de la préparation d’aziridines optiquement pures non activées avec des substituants aux positions C2 ou C3 ^5,6.

Cet article montre la préparation réussie de dérivés chiraux d’aziridine-2-carboxylate contenant du groupe α-méthylbenzyle, en particulier des dérivés de (-)-mentholyl(1R)-phényléthylaziridine-2-carboxylates comme mélange diastéréomérique, à partir de la réaction du 2,3-dibromopropionate et de la (1R)-phényléthylamine. À partir de ce mélange diastéréomérique, des énantiopures (1R)-phényléthyl-(2R)- et (2S)-aziridine-2-carboxylates sous forme d’esters (-)-mentholyliques ont été obtenus sous des formes optiquement pures par recristallisation sélective à partir de MeOH et de n-pentane sur des échelles de plusieurs centaines de kilos (Figure 1)⁷. Ces esters (-)-mentholyliques peuvent être facilement convertis en leurs esters éthyliques ou méthyliques par transestérification en présence de carbonate de magnésium ou de potassium⁷. Ces composés peuvent également être préparés facilement à l’échelle du laboratoire à partir des réactions des alkyl 2,3-dibromopropionates ou du triflate vinylique du α-cétoester avec la 2-phényléthylamine chirale suivie de la séparation du mélange diastéréomérique par simple chromatographie sur colonne flash⁸.

Une fois que nous avons énantiopure chiral aziridine-2-carboxylate, nous pouvons synthétiser diverses molécules cibles cycliques et acycliques contenant de l’azote biologiquement importantes sur la base de transformations de groupes fonctionnels de carboxylate et de réactions d’ouverture de cycle aziridine hautement régio- et stéréosélectives ^6,9,10. La première synthèse asymétrique expéditive a été appliquée aux deux énantiomères de produits naturels marins de type 5, 6-dihydrouracile, le biémamide B et D, en tant qu’inhibiteurs potentiels du TGF-β^11,12. Deuxièmement, la synthèse diastéréosélective des β-(aziridin-2-yl)-β-hydroxycétones a été réalisée par réaction d’aldol mukaiyama de 1-(1-phényléthyl)-aziridine-2-carboxaldéhyde optiquement pure et de divers silanes énols en présence de ZnCl2, à haut rendement (>82%) avec une stéréosélectivité presque parfaite (98:2 dr) via un état de transition contrôlé par chélation. Ceux-ci ont été utilisés pour la synthèse asymétrique des alcaloïdes épiallo-isomuscarine 13,14,15.

Protocol

1. Synthèse du mélange diastéréomérique de dérivé de l’ester chiral d’aziridine (-)-mentholyl (1) Ajouter l’ester 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 équiv) et une barre d’agitation magnétique de 250 mL séchée au four sous atmosphère d’azote (N2). Ajouter l’acétonitrile anhydre (60 mL) à la fiole réactionnelle à l’aide d’une seringue hermétique. Refroidir ensuite le mélange réactionnel à 0 °C à l’aide d’un bain de glace et remuer le …

Representative Results

Ici, nous rapportons la synthèse d’énantiopure aziridine-2-carboxylates. Le mélange diastéréomérique de (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (2) et de (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (3) (4,1 g, 90 %) a été préparé en rendement quantitatif à partir de l’ester de 2,3-dibromopropane (-)-…

Discussion

Les aziridines en tant qu’hétérocycles à trois membres contenant de l’azote ont un énorme potentiel pour les martiaux de départ synthétiques ou les intermédiaires pour préparer des molécules organiques riches en azote. Sur la base du groupe portant à l’anneau l’azote, elles sont classées comme aziridines « activées » et « non activées » dont la réactivité chimique et la sélectivité sont différentes. Cependant, des méthodes très limitées sont disponibles pour préparer cette précieuse…

Materials

(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98%	Sigma-Aldrich	57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester	Sigma-Aldrich	57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride	TCI	424331-25 g	CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane	SAMCHUN	D0654-1 kg	CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate	Aldrich	219-989-7-50 g	CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine	Alfa Aesar	A10478-AP, 500 mL	CAS No: 108-48-5
Acetonitrile	SAMCHUN	A0127-18  L	CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3	Cambridge Isotope Laboratories,	15G-744-25 g	CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate	Aldrich	231-208-1, 500 g	CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer	Bruker	NA
Chloroform-d	Cambridge Isotope Laboratories,	100 g	CAS No: 865-49-6
Dichloromethane	SAMCHUN	M0822-18 L	CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6	Cambridge Isotope Laboratories,	25 g	CAS No: 2206-27-1
Ethanol	EMSURE	1009831000,1L	CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate	SAMCHUN	E0191-18 L	CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry	AB SCIEX	4800 Plus	High resolution mass spectra
JASCO P-2000	JASCO	P-2000	For optical rotation
Lithium aluminum hydride	TCI	L0203-100 g	CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF	Acros	176451000, 100 mL	CAS No: 38721-52-7
Methanol	SAMCHUN	M0585-18 L	CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine	TCI	F08825G-5 g	CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine	Aldrich	230-392-0, 100 mL	CAS No: 7087-68-5
n-Hexane	SAMCHUN	H0114-18 L	CAS No: 110-54-3
Ninhydrin	Alfa Aesar	A10409-250 g	CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde	aldrich	A88107-5 g	CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate	TCI	P1910-100 g	CAS No: 51429-74-4
Sodium azide	D.S.P	703301-500 g	CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil	Sigma-Aldrich	452912-100 G	CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide	DUKSAN	A31226-1 kg	CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate	SAMCHUN	S1011-1 kg	CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC)	Merck	100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98%	Aldrich	274-102-0, 25 g	CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran	SAMCHUN	T0148-18 L	CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine	DAEJUNG	8556-4400-1 L	CAS No: 121-44-8
UV light	Korea Ace Sci	TN-4C	254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+%	Alfa Aesar	A16281-22100 g	CAS No : 7646-85-7