הכנת אזירידינים לא פעילים של אננטיופור וסינתזה של ביאמאמיד B, D ואפיאלו-איזומוסקרין
Summary
במחקר זה אנו מכינים את שני האננטיומרים של אזירידין-2-קרבוקסילאט, המשמשים בסינתזה האסימטרית של אלקלואידים, כולל ביאממיד B ו-D, ו-(-)-אפיאלו-איזומוסקרין.
Abstract
אזירידינים הטרוציקלים המכילים חנקן הם בעלי ערך רב מבחינה סינתטית להכנת מולקולות אזציקליות ואציקליות. עם זאת, קשה מאוד ומייגע לעשות אזירידינים בצורות טהורות אופטית בקנה מידה גדול כדי ליישם סינתזה אסימטרית של תרכובות אזה. למרבה המזל, השגנו בהצלחה גם את האננטיומרים (2R)- וגם את (2S)-אזירידין-2-קרבוקסילאטים עם קבוצת α-מתילבנזיל התורמת אלקטרונים בחנקן הטבעתי כאזירידינים שאינם מופעלים. לאזירידינים ההתחלתיים האלה יש שתי קבוצות פונקציונליות נפרדות – טבעת תלת-איברית תגובתית מאוד וקרבוקסילאט רב-תכליתי. הם ישימים בפתיחת טבעת או בהתמרת טבעת עם אזירידין ובטרנספורמציה קבוצתית פונקציונלית לאחרים מקרבוקסילאט. שני האננטיומרים הללו שימשו להכנת תרכובות אמינו-ציקליות חשובות מבחינה ביולוגית ו/או אזה-הטרוציקליות באופן אסימטרי. באופן ספציפי, דו”ח זה מתאר את הסינתזה האסימטרית המהירה הראשונה של שני האננטיומרים של מוצרים טבעיים ימיים מסוג 5, 6-dihydrouracil, ביאמאמיד B ו-D כמעכבי TGF-β פוטנציאליים. סינתזה זו כללה רג’יו- ותגובת פתיחת הטבעת הסטריאו-סלקטיבית של אזירידין-2-קרבוקסילאט ולאחר מכן היווצרות של 4-אמינוטטראהירופירימידין-2,4-דיון. דוגמה נוספת בפרוטוקול זה עסקה בתגובת מוקיאמה סטריאו-סלקטיבית מאוד של אתר אזירידין-2-קרבוקסילאט וסליל אנול, בעקבות פתיחת טבעת אזירידין תוך-מולקולרית כדי לספק גישה קלה ופאזית ל-(-)-epiallo-isomuscarine.
Introduction
טבעות קטנות המורכבות מציקלופרופנים, אוקסירנים ואזירידינים נמצאות בתרכובות שונות כגון מוצרים טבעיים ותרופות 1,2. הם משמשים בעיקר כחומרי התחלה המנצלים את זן הטבעת שלהם. בין התרכובות בעלות שלוש הטבעות, אזירידין נחקר פחות בהרחבה בשל חוסר היציבות והתגובתיות הבלתי נשלטת שלו3. כפי שניתן לראות במפות הפוטנציאל האלקטרוסטטי (איור 1), קבוצה המחוברת לטבעת-חנקן אזירידין, בין אם היא תורמת אלקטרונים או מושכת אלקטרונים, הופכת את הבסיס של חנקן לשונה. הבדל זה מספק ניגוד בולט לתגובתיות ולסלקטיביות של האזירידינים המתאימים.
איור 1: מבנים כימיים של אזירידינים “פעילים” ו”לא מופעלים” ומפות פוטנציאל אלקטרוסטטיות של הדוגמאות הייצוגיות שלהם N-מתיללייזרידין ו-N-אצטילאזירידין4. נתון זה שונה באישורם של Ranjith et al.4. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של נתון זה.
כאשר לחנקן הטבעתי יש קבוצה מושכת אלקטרונים, כגון סולפונט, פוספונאט וקרבמט, אנו קוראים לו אזירידין “מופעל”. זה מגיב בקלות עם נוקליאופילים כדי לפצות על חוסר היציבות שלה עם היקף מוגבל של regiochemistry. אזירידינים פעילים אלה מוכנים בשיטות קטליטיות שונות ומשמשים כחומר מוצא. הרבה מהכימיה של אזירידין לאחרונה עסקה באזירידינים המופעלים האלה. עם זאת, אזירידינים פעילים סובלים ממגבלות מסוימות הנובעות מחוסר היציבות שלהם ומהיקף התגובה המוגבל של פתח הטבעת. מצד שני, אזירידינים הנושאים תחליפים התורמים אלקטרונים, כמו אלקיל או קבוצות אלקיל חלופיות, בטבעת חנקן הנקראת “לא מופעלת”4, הם יציבים יחסית ברוב הנסיבות וניתן להשאירם על הספסל במשך זמן רב ללא פירוק משמעותי. תגובות פתיחת הטבעת הנוקלאופיליות של אזירידין שאינו מופעל מתרחשות באמצעות היווצרות יוני אזירידיניום. רוב התגובות של פתיחת טבעת אזירידין וטרנספורמציות טבעת מתנהלות באופן רג’יכימי מאוד. עם זאת, מעט מאוד דיווחי ספרות דנים בהכנת אזירידינים טהורים אופטית שאינם מופעלים עם תחליפים במיקומי C2 או C3 5,6.
מאמר זה מראה את ההכנה המוצלחת של נגזרות α-מתילבנזיל המכילות קבוצת כיראליות המכילות כיראליות אזירידין-2-קרבוקסילאט, במיוחד (-)-מנטוליל (1R)-פנילאתילאזירידין-2-קרבוקסילאטים כתערובת דיאסטרומרית, מתגובה של 2,3-דיברומופרופיונאט ו-(1R)-פנילאתילאמין. מתערובת דיאסטריאומרית זו, אננטיופור (1R)-פנילאתיל-(2R)- ו-(2S)-אזירידין-2-קרבוקסילאטים כאסטרים (-)-מנטוליל שלהם התקבלו בצורות טהורות אופטית על ידי רקורסיסטליזציה סלקטיבית מ-MeOH ו-n-פנטאן על סולמות של מאות קילו (איור 1)7. אסטרים (-)-מנטוליל אלה יכולים להיות מומרים בקלות לאסטרי האתיל או המתיל שלהם על ידי טרנסאסטריפיקציה בנוכחות מגנזיום או אשלגן קרבונט7. תרכובות אלה יכולות גם להיות מוכנות בקלות בקנה מידה מעבדתי מהתגובות של אלקיל 2,3-דיברומופרופיונאטים או טריפלאט ויניל של α-קטוסטר עם כיראלי 2-פניל-אתילאמין ואחריו הפרדת התערובת הדאסטרומרית באמצעות כרומטוגרפיה פשוטה של עמודי פלאש8.
ברגע שיש לנו אננטיופור כיראלי אזירידין-2-קרבוקסילאט, אנו יכולים לסנתז מולקולות מטרה מחזוריות ואציקליות שונות המכילות חנקן חשוב מבחינה ביולוגית בהתבסס על טרנספורמציות קבוצתיות פונקציונליות של קרבוקסילאט ותגובות פתיחה של טבעת אזירידין רג’יו וסטריאוזלקטיביתמאוד 6,9,10. הסינתזה האסימטרית המהירה הראשונה יושמה עבור שני האננטיומרים של מוצרים טבעיים ימיים מסוג 5, 6-dihydrouracil, ביאמאמיד B ו-D כמעכבי TGF-β פוטנציאליים11,12. שנית, הסינתזה הדיאסטרואוזלקטיבית של β-(aziridin-2-yl)-β-הידרוקסי קטונים הושגה על ידי תגובת Mukaiyama aldol של 1-(1-פנילאתיל) טהור אופטית-אזירידין-2-קרבוקלדהיד וסילאנים שונים של אנול בנוכחות ZnCl2, בתפוקה גבוהה (>82%) עם סטריאוסלקטיביות כמעט מושלמת (98:2 dr) באמצעות מצב מעבר מבוקר כלציה. אלה שימשו לסינתזה אסימטרית של אלקלואידים אפילולו-איזומוסקרינים 13,14,15.
Protocol
Representative Results
Discussion
ל-Aziridines כהטרו-ציקלים בעלי שלושה איברים המכילים חנקן יש פוטנציאל עצום לאימוני לחימה או חומרי ביניים סינתטיים להכנת מולקולות אורגניות עשירות בחנקן. בהתבסס על הקבוצה הנושאת את החנקן הטבעתי, הם מסווגים כאזירידינים “מופעלים” ו”לא מופעלים”, שהתגובתיות הכימית והסלקטיביות שלהם שונות. עם זאת, שיטו…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
מחקר זה נתמך על ידי קרן המחקר הלאומית של קוריאה (NRF-2020R1A2C1007102 ו- 2021R1A5A6002803) עם המרכז לכיוונים חדשים בסינתזה אורגנית ומענק HUFS 2022.
Materials
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57051-6 | |
| 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride | TCI | 424331-25 g | CAS No: 25952-53-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1 kg | CAS No: 123-91-1 |
| 1-Hydroxybenzotriazole hydrate | Aldrich | 219-989-7-50 g | CAS No: 123333-53-9 |
| 2,6-Lutidine | Alfa Aesar | A10478-AP, 500 mL | CAS No: 108-48-5 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18 L | CAS No: 75-05-8 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, | 15G-744-25 g | CAS No: 2206-26-0 |
| Aluminum chloride hexahydrate | Aldrich | 231-208-1, 500 g | CAS No : 7784-13-6 |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, | 100 g | CAS No: 865-49-6 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18 L | CAS No: 75-09-2 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, | 25 g | CAS No: 2206-27-1 |
| Ethanol | EMSURE | 1009831000,1L | CAS No: 64-17-5 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18 L | CAS No: 141-78-6 |
| High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100 g | CAS No: 16853-85-3 |
| L-Selectride, 1 M solution in THF | Acros | 176451000, 100 mL | CAS No: 38721-52-7 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18 L | CAS No: 67-56-1 |
| N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine | TCI | F08825G-5 g | CAS No: 35737-10-1 |
| N-Ethyldiisopropylamine | Aldrich | 230-392-0, 100 mL | CAS No: 7087-68-5 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18 L | CAS No: 110-54-3 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250 g | CAS No: 485-47-2 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5 g | CAS No: 123-11-5 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100 g | CAS No: 51429-74-4 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500 g | CAS No: 26628-22-8 |
| Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil | Sigma-Aldrich | 452912-100 G | CAS No: 7646-69-7 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1 kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1 kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% | Aldrich | 274-102-0, 25 g | CAS NO: 69739-34-0 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18 L | CAS No: 109-99-9 |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1 L | CAS No: 121-44-8 |
| UV light | Korea Ace Sci | TN-4C | 254 nm |
| Zinc chloride, anhydrous, 98+% | Alfa Aesar | A16281-22100 g | CAS No : 7646-85-7 |
Referenzen
- Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672 (1945).
- Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
- D’hooghe, M., Ha, H. -. J. . Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , (2016).
- Ranjith, J., Ha, H. -. J. Synthetic applications of aziridinium ions. Molecules. 26 (6), 1744 (2021).
- Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
- Stankovic, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
- Lee, W. K., Ha, H. -. J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
- Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. Reaction of vinyl triflates of α-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates. Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).
- Ha, H. -. J., Jung, J. -. H., Lee, W. K. Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
- Kim, Y., et al. Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate. Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).
- Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -. J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
- Zhang, F., et al. Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition. Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).
- Srivastava, N., Ha, H. -. J. Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications. Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671 (2021).
- Kempter, I., et al. Synthesis and structural characterization of the isomuscarines. Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).
- Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. Total synthesis of the muscarines. Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).
