エナンチオピュア非活性化アジリジンの調製およびビエマミドB、D、および エピアロイソムスカリンの合成
Summary
本研究では、ビエマミドBおよびDを含むアルカロイドの不斉合成に使用されるアジリジン-2-カルボキシレートの鏡像異性体と、(-)-エピアロ-イソムスカリンの両方を調製する。
Abstract
含窒素複素環アジリジンは、アザ環式および非環式分子の調製に合成的に非常に貴重である。しかし、アザ化合物の不斉合成を適用するために、光学的に純粋な形態のアジリジンを大規模に製造することは非常に困難で面倒である。幸いなことに、我々は、非活性化アジリジンとして環窒素に電子供与性のα-メチルベンジル基を有する鏡像異性体(2R)-および(2S)-アジリジン-2-カルボキシレートの両方を達成することに成功した。これらの出発アジリジンは、反応性の高い三員環および汎用性カルボキシレートの2つの異なる官能基を有する。それらは、アジリジンによる開環または環変換、およびカルボン酸塩からの他者への官能基変換において適用可能である。これらの鏡像異性体の両方が、生物学的に重要なアミノ非環式および/またはアザ – 複素環式化合物の調製に不斉様式で利用された。具体的には、この報告は、潜在的なTGF−β阻害剤としての5,6−ジヒドロウラシル型海洋天然物ビエマミドBおよびDの両方の鏡像異性体の最初の好都合な不斉合成を記載している。この合成は、位置およびアジリジン−2−カルボキシレートの立体選択的開環反応およびその後の4−アミノテテラヒドロピリミジン−2,4−ジオンの形成から成っていた。このプロトコールのもう1つの例は、(-)-エピアロ-イソムスカリンへの容易かつ容易なアクセスを提供するために分子内アジリジン開環に続いて、アジリジン-2-カルボキシレートとシリルエノールエーテルの高度に立体選択的向山反応を扱った。
Introduction
シクロプロパン、オキシラン、およびアジリジンからなる小さな環は、天然物および薬物などの様々な化合物中に見出される1,2。それらは主にリングひずみを利用する出発材料として使用されます。三環化合物のうち、アジリジンは、その不安定性および制御不能な反応性のために、あまり広範囲に研究されていない3。静電ポテンシャルマップ(図1)に示すように、アジリジン環 – 窒素に結合している基は、電子供与性であろうと電子誘引性であろうと、窒素の塩基度を異なるものにする。この差は、対応するアジリジンの反応性および選択性との顕著な対照を提供する。
図1:「活性化された」および「非活性化された」アジリジンの化学構造、ならびにそれらの代表例N−メチルアジリジン、およびN−アセチルアジリジン4の静電電位マップ。 この図は、Ranjith et al.4の許可を得て修正されています。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
環窒素がスルホン酸塩、ホスホネート、カルバメートなどの電子吸引性基を有する場合、我々はそれを「活性化」アジリジンと呼ぶ。これは求核剤と容易に反応し、限られた範囲の位置化学でその不安定性を補う。これらの活性化アジリジンは、様々な触媒法によって調製され、出発物質として使用される。最近のアジリジン化学の多くは、これらの活性化アジリジンを扱ってきた。しかしながら、活性化アジリジンは、その不安定性および開環の限られた反応範囲に起因する特定の制限を受ける。一方、「非活性化」4と呼ばれる環窒素において、アルキル基または置換アルキル基のような電子供与性置換基を有するアジリジンは、ほとんどの状況下で比較的安定であり、大きな分解なしに長時間ベンチに放置することができる。非活性化アジリジンの求核開環反応は、アジリジニウムイオンの形成 を介して 起こる。アジリジン開環および環変換のほとんどの反応は、高度に位置化学的様式で進行する。しかしながら、C2またはC3位置5、6に置換基を有する光学的に純粋な非活性化アジリジンの調製について論じる文献報告は非常に少ない。
この論文は、2,3-ジブロモプロピオネートと(1R)-フェニルエチルアミンの反応から、α-メチルベンジル基含有キラルアジリジン-2-カルボキシレート誘導体、具体的には(-)-メントリル(1R)-フェニルエチルアジリジン-2-カルボキシレートをジアステレオマー混合物として調製することに成功したことを示している。このジアステレオマー混合物から、エナンチオピュア(1R)-フェニルエチル-(2R)-および(2S)-アジリジン-2-カルボキシレートをそれらの(-)-メントリルエステルとして、数百キロスケールでMeOHおよびn-ペンタンから選択的再結晶することによって光学的に純粋な形態で得た(図1)7。これらの(-)-メントリルエステルは、炭酸マグネシウムまたは炭酸カリウム7の存在下でのエステル交換反応によってそれらのエチルエステルまたはメチルエステルに容易に変換することができる。これらの化合物はまた、アルキル2,3−ジブロモプロピオネートまたはα-ケトエステルのビニルトリフレートとキラル2-フェニルエチルアミンとの反応から実験室規模で容易に調製することができ、続いて単純なフラッシュカラムクロマトグラフィー8を用いてジアステレオマー混合物を分離する。
エナンチオピュアキラルアジリジン-2-カルボキシレートが得られれば、カルボキシレートの官能基変換および高度に位置選択的および立体選択的アジリジン開環反応に基づいて、様々な環状および非環状含窒素生物学的に重要な標的分子を合成することができる6,9,10。最初の好都合な不斉合成を、潜在的なTGF−β阻害剤としての5,6−ジヒドロウラシル型海洋天然物ビエマミドBおよびDの両方の鏡像異性体に適用した11、12。第二に、β-(アジリジン-2-イル)-β-ヒドロキシケトンのジアステレオ選択的合成は、ZnCl2の存在下での光学的に純粋な1-(1-フェニルエチル)-アジリジン-2-カルボキシアルデヒドと様々なエノールシランの向山アルドール反応によって、キレート制御された遷移状態を介してほぼ完全な立体選択性(98:2 dr)で高収率(>82%)で達成された。これらは、エピアロイソムスカリンアルカロイド13、14、15の不斉合成に使用した。
Protocol
Representative Results
Discussion
含窒素三員複素環としてのアジリジンは、窒素に富む有機分子を調製するための合成出発格闘または中間体のための巨大な可能性を有する。環窒素を有する基に基づいて、それらは化学反応性および選択性が異なる「活性化」および「非活性化」アジリジンとして分類される。しかしながら、この貴重なアジリジンを光学活性形態で調製するために利用可能な方法は非常に限られている。 </p…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
この研究は、韓国国立研究財団(NRF-2020R1A2C1007102および2021R1A5A6002803)の有機合成の新しい方向性センターとHUFS助成金2022の支援を受けました。
Materials
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57051-6 | |
| 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride | TCI | 424331-25 g | CAS No: 25952-53-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1 kg | CAS No: 123-91-1 |
| 1-Hydroxybenzotriazole hydrate | Aldrich | 219-989-7-50 g | CAS No: 123333-53-9 |
| 2,6-Lutidine | Alfa Aesar | A10478-AP, 500 mL | CAS No: 108-48-5 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18 L | CAS No: 75-05-8 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, | 15G-744-25 g | CAS No: 2206-26-0 |
| Aluminum chloride hexahydrate | Aldrich | 231-208-1, 500 g | CAS No : 7784-13-6 |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, | 100 g | CAS No: 865-49-6 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18 L | CAS No: 75-09-2 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, | 25 g | CAS No: 2206-27-1 |
| Ethanol | EMSURE | 1009831000,1L | CAS No: 64-17-5 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18 L | CAS No: 141-78-6 |
| High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100 g | CAS No: 16853-85-3 |
| L-Selectride, 1 M solution in THF | Acros | 176451000, 100 mL | CAS No: 38721-52-7 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18 L | CAS No: 67-56-1 |
| N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine | TCI | F08825G-5 g | CAS No: 35737-10-1 |
| N-Ethyldiisopropylamine | Aldrich | 230-392-0, 100 mL | CAS No: 7087-68-5 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18 L | CAS No: 110-54-3 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250 g | CAS No: 485-47-2 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5 g | CAS No: 123-11-5 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100 g | CAS No: 51429-74-4 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500 g | CAS No: 26628-22-8 |
| Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil | Sigma-Aldrich | 452912-100 G | CAS No: 7646-69-7 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1 kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1 kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% | Aldrich | 274-102-0, 25 g | CAS NO: 69739-34-0 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18 L | CAS No: 109-99-9 |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1 L | CAS No: 121-44-8 |
| UV light | Korea Ace Sci | TN-4C | 254 nm |
| Zinc chloride, anhydrous, 98+% | Alfa Aesar | A16281-22100 g | CAS No : 7646-85-7 |
Referenzen
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