Een pakket van gevestigde analytische hulpmiddelen om de solid-state verandering van lipide-gebaseerde hulpstoffen te onderzoeken
Summary
Deze publicatie toont de toepassing van röntgendiffractie en differentiële scanningcalorimetrie als gouden standaarden voor het onderzoeken van de vaste toestand van lipide-gebaseerde hulpstoffen (LLBE’s). Het begrijpen van de solid-state verandering in LLE’s en het effect ervan op de prestaties van farmaceutische producten daarvan is de belangrijkste factor voor het vervaardigen van robuuste op lipiden gebaseerde doseringsvormen.
Abstract
Lipide-gebaseerde hulpstoffen (LLE’s) zijn laag-toxisch, biocompatibel en op natuurlijke basis, en hun toepassing ondersteunt de duurzaamheid van de farmaceutische productie. De grootste uitdaging is echter hun onstabiele solid-state, die de stabiliteit van het farmaceutische product beïnvloedt. Kritische fysische eigenschappen van lipiden voor hun verwerking – zoals smelttemperatuur en viscositeit, reologie, enz. – zijn gerelateerd aan hun moleculaire structuur en hun kristalliniteit. Additieven, evenals thermische en mechanische stress die betrokken zijn bij het productieproces, beïnvloeden de vaste toestand van lipiden en dus de prestaties van farmaceutische producten daarvan. Daarom is het begrijpen van de verandering in de vaste toestand cruciaal. In dit werk wordt de combinatie van poeder x-ray diffractie en differentiële scanning calorimetrie (DSC) geïntroduceerd als de gouden standaard voor de karakterisering van de vaste toestand van lipiden. Röntgendiffractie is de meest efficiënte methode om polymorfisme en kristalgroei te screenen. De polymorfe opstelling en de lamellenlengte worden respectievelijk gekenmerkt in de brede en kleine hoekgebieden van röntgendiffractie. Het small-angle X-ray scattering (SAXS) gebied kan verder worden gebruikt om kristalgroei te onderzoeken. Faseovergang en scheiding kunnen worden aangegeven. DSC wordt gebruikt om het thermische gedrag van lipiden te screenen, de mengbaarheid van additieven en/of actieve farmaceutische ingrediënten (API) in de lipidenmatrix te schatten en fasediagrammen te leveren. Er worden vier casestudy’s gepresenteerd waarin LLE’s worden gebruikt als coatingmateriaal of als een inkapselingsmatrix om respectievelijk lipide-gecoate meerdeeltjessystemen en lipide nanosuspensions te bieden. De lipide solid-state en de potentiële verandering tijdens opslag worden onderzocht en gecorreleerd aan de verandering in de API-release. Kwalitatieve microscopische methoden zoals gepolariseerde lichtmicroscopie en scanningelektronenmicroscopie zijn complementaire hulpmiddelen om kristallisatie op microniveau te onderzoeken. Verdere analysemethoden moeten worden toegevoegd op basis van het geselecteerde productieproces. De relatie structuur-functie-verwerkbaarheid moet zorgvuldig worden begrepen om robuuste en stabiele farmaceutische producten op basis van lipiden te ontwerpen.
Introduction
Lipiden zijn een klasse van materialen die alifatische koolwaterstoffen met lange keten en hun derivaten bevatten. Ze bestrijken een breed scala aan chemische structuren, waaronder vetzuren, acylglycerolen, sterolen en sterolesters, wassen, fosfolipiden en sfingolipiden1. Het gebruik van lipiden als farmaceutische hulpstoffen begon in 1960 voor het inbedden van geneesmiddelen in een wasmatrix om formuleringen met aanhoudende afgifte te bieden2. Sindsdien hebben op lipiden gebaseerde hulpstoffen (LLE’s) uitgebreide aandacht gekregen voor diverse toepassingen, zoals gemodificeerde medicijnafgifte, smaakmaskering, inkapseling van geneesmiddelen en verbeterde biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen. LLBE’s kunnen worden toegepast in een breed scala aan farmaceutische doseringsvormen via veelzijdige productieprocessen, namelijk hot-melt coating, sproeidrogen, vaste lipide extrusie, 3D-printen, tabletteren en hogedrukhomogenisatie, onder anderen. Doseringsvormen zoals tabletten, oraal desintegrerende films, meerpartijenstelsels, nano- en microdeeltjes, pellets en 3D-geprinte vormen zijn het resultaat 2,3,4.
LBE’s bezitten de status “Algemeen erkend als veilig”, lage toxiciteit, goede biocompatibiliteit en verbeterde patiënttolerantie. Hun natuurlijke oorsprong en brede beschikbaarheid stellen hen in staat om groene en duurzame farmaceutische productie mogelijk te maken. Niettemin is het gebruik van LLE’s in verband gebracht met onstabiele doseringsvormen. Veranderingen in de eigenschappen van op lipiden gebaseerde producten na opslag zijn op grote schaal gemeld. De vaste toestand van LLE’s en het bestaan van lipidepolymorfisme worden beschouwd als de belangrijkste redenen voor de instabiliteit van op lipiden gebaseerde doseringsvormen 5,6,7,8.
De mechanische en fysische eigenschappen van lipiden zijn nauw verbonden met hun kristallisatie-eigenschappen en de structuur van hun kristalnetwerk, dat verschillende hiërarchieën van structurele organisatie vertoont. Wanneer lipiden worden gebruikt bij de vervaardiging van farmaceutische producten, wordt de kristalstructuur beïnvloed door de toegepaste procesparameters, zoals temperatuur, organische oplosmiddelen, afschuiving en mechanische krachten, die op hun beurt de prestaties van het farmaceutische product beïnvloeden 5,7,9,10,11,12 . Om deze structuur-functierelatie te begrijpen, is het belangrijk om de fundamenten van lipidekristallisatie en kristalstructuur en analytische methoden te kennen om ze te screenen.
Op moleculair niveau wordt de kleinste eenheid van een lipidekristal een ‘eenheidscel’ genoemd. Een regelmatige driedimensionale herhaling van eenheidscellen bouwt de kristalroosters, met sterkere moleculaire interacties naast hun laterale richtingen dan de longitudinale, wat de gelaagde constructie van lipidekristallen verklaart. De herhaalde dwarsdoorsnede verpakking van koolwaterstofketens staat bekend als subcel 1,12,13 (figuur 1). Lamellen zijn de laterale verpakking van lipidemoleculen. In het kristalpakket zijn de interfaces tussen verschillende lamellen gemaakt van methyleindgroepen, terwijl de polaire glycerolgroepen aan de binnenste delen van de lamellen14 worden geplaatst. Om elke vetzuurketen in de lamellen te onderscheiden, wordt de term folder gebruikt, die een sublaag vertegenwoordigt die bestaat uit enkele vetzuurketens. Acylglycerolen kunnen worden gerangschikt in dubbele (2L) of drievoudige (3L) folderketenlengtes14. De oppervlakte-energie van de lamellen drijft ze epitaxiaal op elkaar te stapelen, om nanokristallieten te leveren. Verschillende verwerkingsfactoren zoals koeltemperatuur en -snelheid beïnvloeden het aantal gestapelde lamellen en daarmee de kristallietdikte (~ 10-100 nm). Aggregatie van kristallieten leidt tot de vorming van sferuliten op microschaal, en de aggregatie van sferuliten biedt het kristalnetwerk van LLE’s met gedefinieerd macroscopisch gedrag13.
Solid-state overgangen beginnen op moleculair niveau. De geometrische overgang van de ene subcel naar de andere wordt polymorfisme genoemd. Drie belangrijke polymorfen van α-, β’- en β-vorm worden meestal gevonden in acylglycerolen, geordend volgens verhoogde stabiliteit. Kantelen van de lamellen ten opzichte van eindgroepen treedt op tijdens polymorfe overgangen 1,13. Opslag en smeltgemedieerde polymorfe overgangen worden ervaren door LLE’s. Opslagovergangen treden op wanneer de metastabiele vorm wordt opgeslagen onder zijn smelttemperatuur, terwijl smeltgemedieerde overgangen plaatsvinden als de temperatuur stijgt boven het smeltpunt van een metastabiele vorm die smelten en opeenvolgende kristallisatie van de stabielere vorm veroorzaakt.
Verder kunnen ook fasescheiding en kristalgroei optreden. Fasescheiding wordt aangedreven door initiële multifasische kristallisatie en groei van één fase of meer. Deeltjes-deeltjesinteracties, waaronder sintering, moleculaire interacties, microstructurele kenmerken en vreemde componenten, kunnen ook kristalgroei veroorzaken 1,5.
Het monitoren van de solid-state overgangen van LLE’s en hun impact op de prestaties van doseringsvormen is van groot belang. Onder andere differentiële scanning calorimetrie (DSC) en röntgendiffractie, met name gelijktijdige kleine en groothoek X-ray scattering (SWAXS), zijn twee gouden standaarden voor het beoordelen van lipide solid-state.
DSC wordt vaak gebruikt om de enthalpieveranderingen van het materiaal van belang geassocieerd met de warmtestroom te meten als functie van tijd en temperatuur. De methode wordt veel gebruikt voor de screening van thermisch gedrag van lipiden, zoals mogelijke routes van smelten en kristallisatie, overeenkomstige temperatuur en enthalpie van verschillende polymorfe vormen, evenals kleine en hoofdfracties van lipidesamenstellingen. Deze gegevens kunnen worden gebruikt om de heterogeniteit, meerdere fasen en lipidepolymorfisme weer te geven 5,7,13.
Röntgendiffractietechnieken zijn de krachtigste methoden voor structuurbepaling in vaste toestand. Met geordende nanostructuur met herhaalde lamellen kan de reflectie van röntgenstraling van lipidekristallen worden onderzocht met behulp van de wet van Bragg:
d = λ/2sinθ (vergelijking 1)
waarbij λ de röntgengolflengte van 1,542 Å is, θ de diffractiehoek van de verstrooide bundel en d de interplanaire afstand van herhaalde lagen, gedefinieerd als lamellenlengte in lipiden. Het kleine hoekgebied van de röntgenfoto kan perfect worden gebruikt om het langeafstandspatroon te detecteren en de lamellenlengte (d) te berekenen. Hoe groter de herhaalde afstand d, hoe kleiner de verstrooiingshoek (1-15°, kleinhoekgebied) aangezien d omgekeerd evenredig is met zonde θ. De subcelschikking van lipiden kan worden gekarakteriseerd als het korteafstandspatroon in het groothoekgebied van de röntgendiffractie. Zowel de lange als de korte afstandspatronen van lipiden (lamellenlengte en subcelschikking) kunnen worden gebruikt om de monotrope polymorfe transformatie aan te geven. De α-vorm (zeshoekig) kan bijvoorbeeld worden gewijzigd in β (triclinisch) als gevolg van een verandering in de hoek van de kanteling van de ketens, met wijzigingen in de lamellenlengte (lange afstandspatroon, in het kleinehoekgebied, 1-15 °) en in de dwarsdoorsnedepakmodus (korteafstandspatroon, in het groothoekgebied, 16-25 °) (figuur 2).
De informatie verkregen uit het SAXS-gebied kan verder worden gebruikt om de kristalgroei te onderzoeken door de dikte (D) te meten via de Scherrervergelijking15:
D = Kλ/FWHMcosθ (vergelijking 2)
Waarbij FWHM de breedte in radialen is van het diffractiemaximum gemeten op een halve hoogte tussen de achtergrond en de piek, algemeen bekend als volledige breedte bij half-maximum (FWHM); θ is de diffractiehoek; λ is de röntgengolflengte (1,542 Å) en K (Scherrerconstante) is een dimensieloos getal dat informatie geeft over de vorm van het kristal (in geval van afwezigheid van gedetailleerde vorminformatie is K = 0,9 een goede benadering). Houd er rekening mee dat de Scherrer-vergelijking kan worden gebruikt om gemiddelde kristalgroottes tot ongeveer 100 nm te schatten, omdat de piekverbreding omgekeerd evenredig is met de kristallietgrootte. Daarom is de toepassing ervan nuttig voor het bepalen van de dikte van nanoplaatjes en, indirect, het aantal geaggregeerde lamellen. Voorbeelden van het gebruik van deze bekende aanpak voor het screenen van de kristaleigenschappen van lipiden in de ontwikkeling van farmaceutische formuleringen en de bijbehorende instabiliteit in productprestaties zijn te vinden in 5,12,16,17,18.
Het monitoren van de solid-state van LLE’s binnen elke ontwikkelingsfase door middel van gevestigde analytische technieken biedt een effectieve strategie voor het ontwerpen van hoogwaardige productieprocessen en stabiele op lipiden gebaseerde farmaceutische producten.
Deze publicatie presenteert de kritische toepassing van een uitgebreide solid-state analyse van LLE’s voor het monitoren van de veranderingen in solid-state en de correlatie met de verandering in het afgifteprofiel van actieve farmaceutische ingrediënten (API) uit de farmaceutische doseringsvorm. Multiparticulate systemen op basis van lipide-gecoate API-kristallen via hot-melt coating en nano-lipide suspensies geproduceerd via hogedrukhomogenisatie worden als casestudy’s beschouwd. De focus van deze publicatie ligt op de toepassing van poeder x-ray diffractie en DSC als analytische hulpmiddelen. De eerste twee voorbeelden tonen respectievelijk het effect van polymorfe transformatie en kristalgroei op de verandering in API-afgifte van gecoate monsters. Het laatste voorbeeld onthult de correlatie tussen de stabiele vaste toestand van lipide en de stabiele prestaties van het farmaceutische product in lipide-gecoate meerdelige systemen en in nano-lipidensuspensies.
Protocol
Representative Results
Discussion
Poeder x-ray diffractie en DSC werden in dit manuscript beschreven als gouden standaarden voor de solid-state analyse van LLE’s. Poeder x-ray diffractie heeft het uitstekende voordeel dat de metingen in situ worden verwerkt, met minimale solid-state manipulatie van monsters tijdens de metingen. Bovendien kunnen de met hetzelfde gevulde haarvaten na initiële metingen onder verschillende omstandigheden worden opgeslagen om de verandering in vaste toestand tijdens de opslag te onderzoeken. In dit werk hebben we on…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Het Research Center Pharmaceutical Engineering (RCPE) wordt gefinancierd in het kader van COMET – Competence Centers for Excellent Technologies door BMK, BMDW, Land Steiermark en SFG. Het COMET-programma wordt beheerd door de FFG.
Materials
| CaCl2·2H2O | Sigma-Aldrich | 223506 | |
| Cassettes with a cellulose membrane bag with a cut-off of 7000 Da, Thermo Scientific Slide-A-Lyzer 7K | Fisher Scientific Inco, USA | ||
| Control software of x-ray system | HECUS dedicated house equipment | ||
| Control unit of x-ray system | HECUS dedicated house equipment | ||
| Differential scanning calorimeter (DSC) aluminum crucibles and lids | Netzsch, Germany | ||
| Differential scanning calorimeter DSC 204 F1 Phoenix (NETZSCH, Germany). | Netzsch, Germany | ||
| Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) | Sigma-Aldrich | 850355P | |
| Dissolution paddle apparatus II, Erweka DT 828 LH | Erweka GmbH, Langen, Germany | ||
| Dynasan 116 | IOI OLEO | Tripalmitin | |
| Geleol | Gattefosse | Glyceryl monosterarate | |
| KCl | Sigma-Aldrich | 529552 | |
| KH2PO4 | Sigma-Aldrich | P0662 | |
| Kolliphor P 188 | BASF Chem Trade | Poloxamer 188 | |
| MgCl2·6H2O | Sigma-Aldrich | M2670 | |
| Na2HPO4·2H2O | Sigma-Aldrich | S9763 | |
| NaCl | Sigma-Aldrich | S9888 | |
| Netzsch DSC 204F1 Software Version 8.0.1 | Netzsch, Germany | 6.239.2-64.51.00 | |
| Origin Pro (OriginLab, Northampton, MA) (statistical software | OriginLab, Northampton, MA | ||
| Proteous Analysis Software | Netzsch, Germany | ||
| Tween 65 | Polysorbate 65 | ||
| Witepsol PMF 1683 | IOI OLEO | Triglycerol ester of stearatic/palmitic acid (partially esterified) | |
| Witepsol PMF 282 | IOI OLEO | Diglycerol ester of stearic acid | |
| X-ray HECUS system composed of a point-focusing camera and two linearly positioned sensitive detectors | HECUS dedicated house equipment |
Referenzen
- Sato, K. Crystallization behaviour of fats and lipids a review. Chemical Engineering Science. 56 (7), 2255-2265 (2001).
- Becker, K., Salar-Behzadi, S., Zimmer, A. Solvent-free melting techniques for the preparation of lipid-based solid oral formulations. Pharmaceutical Research. 32 (5), 1519-1545 (2015).
- Rosiaux, Y., Jannin, V., Hughes, S., Marchaud, D. Solid lipid excipients – Matrix agents for sustained drug delivery. Journal of Controlled Release. 188, 18-30 (2014).
- Siepmann, J., et al. Lipids and polymers in pharmaceutical technology: lifelong companions. International Journal of Pharmaceutics. 558, 128-142 (2019).
- Lopes, D., et al. Microphase separation in solid lipid dosage forms as the cause of drug release instability. International Journal of Pharmaceutics. 517 (1-2), 403-412 (2017).
- Reitz, C., Kleinebudde, P. Solid lipid extrusion of sustained release dosage forms. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 67 (2), 440-448 (2007).
- Salar-Behzadi, S., Corzo, C., Schaden, L., Laggner, P., Zimmer, A. Correlation between the solid state of lipid coating and release profile of API from hot melt coated microcapsules. International Journal of Pharmaceutics. 565, 569-578 (2019).
- Windbergs, M., Gueres, S., Strachan, C. J., Kleinebudde, P. Two-step solid lipid extrusion as a process to modify dissolution behavior. AAPS PharmSciTech. 11 (1), 2-8 (2010).
- Schertel, S., Salar-Behzadi, S., Zimmer, A. Impact of surface properties of core material on the stability of hot melt-coated multiparticulate systems. Pharmaceutics. 13 (3), 366 (2021).
- Tang, D., Marangoni, A. G. Microstructure and fractal analysis of fat crystal networks. Journal of the American Oil Chemists’ Society. 83, 377-388 (2006).
- Corzo, C., et al. Lipid-microparticles for pulmonary delivery of active pharmaceutical ingredients: Impact of lipid crystallization on spray-drying processability. International Journal of Pharmaceutics. 610, 121259 (2021).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Characterization of the nanostructure of triacylglycerol crystal networks. Structure-Function Analysis of Edible Fats. , (2012).
- Marangoni, A. G. Structure-function analysis of edible fats. Structure-Function Analysis of Edible Fats. , (2018).
- Sato, K., Sato, K. Crystallization of lipids. Fundamentals and Applications in Food, Cosmetics, and Pharmaceuticals. , (2018).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Toward nanoscale engineering of triacylglycerol crystal networks. Crystal Growth and Design. 10 (8), 3334-3339 (2010).
- Lopes, D. G., et al. Role of lipid blooming and crystallite size in the performance of highly soluble drug-loaded microcapsules. Journal of Pharmaceutical Sciences. 104 (12), 4257-4265 (2015).
- Salar-Behzadi, S., et al. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 2: Application of polyglycerol esters of fatty acids as hot melt coating excipients. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 148, 107-117 (2020).
- Corzo, C., Meindl, C., Lochmann, D., Reyer, S., Salar-Behzadi, S. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 3: Application of polyglycerol esters of fatty acids for the next generation of solid lipid nanoparticles. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 152, 44-55 (2020).
- Tylor, A. K., Rowe, R. C., Sheskey, P. J., Quinn, M. E. Glyceryl monostearate. Handbook of Pharmaceutical Excipients. , 290-293 (2009).
- Lutton, R. S., Jackson, F. L. The polymorphism of 1- monostearin and 1-monopalmitin. Journal of the American Chemical Society. 70 (7), 2445-2449 (1948).
- Fang, W., Mayama, H., Tsujii, K. Spontaneous formation of fractal structures on triglyceride surfaces with reference to their super water-repellent properties. The Journal of Physical Chemistry. B. 111 (3), 564-571 (2007).
- Maleky, F., Marangoni, A. Nanoscale effects on oil migration through triacylglycerol polycrystalline colloidal networks. Soft Matter. 7, 6012-6024 (2011).
- Corzo, C., et al. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 1: Screening of solid-state and physical properties of polyglycerol esters of fatty acids as advanced pharmaceutical excipients. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 148, 134-147 (2020).
- Gordillo-Galeano, A., Mora-Huertas, C. E. Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers: A review emphasizing on particle structure and drug release. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 133, 285-308 (2018).
- Fan, Y., Marioli, M., Zhang, K. Analytical characterization of liposomes and other lipid nanoparticles for drug delivery. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 192, 113642 (2021).
- Peyronel, F., Pink, D. A., Marangoni, A. G. Triglyceride nanocrystal aggregation into polycrystalline colloidal networks: Ultra-small angle X-ray scattering, models and computer simulation. Current Opinion in Colloid & Interface Science. 19 (5), 459-470 (2014).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Functionalization of non-interesterified mixtures of fully hydrogenated fats using shear processing. Food and Bioprocess Technology. 7 (2), 575-587 (2014).
- Dong, Y. D., Boyd, B. J. Applications of X-ray scattering in pharmaceutical science. International Journal of Pharmaceutics. 417 (1-2), 101-111 (2011).
- Di Cola, E., Grillo, I., Ristori, S. Small angle X-ray and neutron scattering: Powerful tools for studying the structure of drug-loaded liposomes. Pharmaceutics. 8 (2), 10 (2016).
- Lopez, C., Lesieur, P., Bourgaux, C., Ollivin, M. Thermal and structural behavior of anhydrous milk fat. 3. Influence of cooling rate. Journal of Dairy Science. 88 (2), 511-526 (2005).
- Kalnin, D., Garnaud, G., Amenitsch, H. Ollivon. Monitoring fat crystallization in aerated food emulsions by combined DSC and time-resolved synchrotron X-ray diffraction. Food Research International. 35 (10), 927-934 (2002).
- Bugeat, S., et al. Unsaturated fatty acid enriched vs. control milk triacylglycerols: Solid and liquid TAG phases examined by Synchrotron radian X-ray diffraction coupled with DSC. Food Research International. 67, 91-101 (2015).
- Brubach, J. B., et al. Structural and thermal characterization of glyceryl behenate by X-ray diffraction coupled to differential calorimetry and infrared spectroscopy. International Journal of Pharmaceutics. 336 (2), 248-256 (2007).
- Chong, C. L., et al. Thermal and structural behaviour of crude palm oil: Crystallisation at very low cooling rate. European Journal of Lipid Science and Technology. 109 (4), 410-421 (2007).
- Askin, S., et al. A simultaneous differential scanning calorimetry-X-ray diffraction study of olanzapine crystallization from amorphous solid dispersions. Molecular Pharmaceutics. 17 (11), 4364-4374 (2020).
- Clout, A., et al. Simultaneous differential scanning calorimetry – synchrotron X-ray powder diffraction: A powerful technique for physical form characterization in pharmaceutical materials. Analytical Chemistry. 88 (20), 10111-10117 (2016).
- Jendrzejewska, I., Goryczka, T., Pietrasik, E., Klimontko, J., Jampilek, J. X-ray and thermal analysis of selected drugs containing acetaminophen. Molecules. 25 (24), 5909 (2020).
- Righetti, M. C. Crystallization of Polymers Investigated by Temperature-Modulated DSC. Materials. 10 (4), 442 (2017).
- Sauer, B. B., Kampert, W. G., Neal Blanchard, E., Threefoot, S. A., Hsiao, B. S. Temperature modulated DSC studies of melting and crystallization in polymers exhibiting multiple endotherms. Polymer. 41 (3), 1099-1108 (2000).
- Ali, F., Kumar, R., Lal Sahu, P., Singh, G. N. Physicochemical characterization and compatibility study of roflumilast with various pharmaceutical excipients. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 130, 1627-1641 (2017).
