חבילה של כלים אנליטיים מבוססים כדי לחקור את השינוי במצב מוצק של חומרים פעילים מבוססי ליפידים
Summary
פרסום זה מציג את היישום של עקיפת קרני רנטגן וקלורימטריה של סריקה דיפרנציאלית כתקני זהב לחקר המצב המוצק של חומרים פעילים מבוססי שומנים (LBEs). הבנת השינוי במצב מוצק ב-LBEs והשפעתו על הביצועים של מוצרים פרמצבטיים הם גורם המפתח לייצור צורות מינון חזקות המבוססות על שומנים.
Abstract
חומרים פעילים מבוססי שומנים (LBEs) הם רעילים נמוכים, תואמים ביולוגית ומבוססים על טבעי, ויישומן תומך בקיימות של ייצור תרופות. עם זאת, האתגר העיקרי הוא מצבם המוצק הלא יציב, המשפיע על יציבות המוצר התרופתי. תכונות פיזיקליות קריטיות של שומנים לעיבודם – כגון טמפרטורת התכה וצמיגות, ריאולוגיה וכו ‘ – קשורות למבנה המולקולרי שלהם ולגבישיותם. תוספים, כמו גם מתח תרמי ומכני המעורב בתהליך הייצור, משפיעים על מצב מוצק של שומנים ובכך על הביצועים של מוצרים פרמצבטיים שלהם. לכן, הבנת השינוי במצב המוצק היא קריטית. בעבודה זו, השילוב של עקיפת קרני רנטגן אבקה וקלורימטריה של סריקה דיפרנציאלית (DSC) מוצג כתקן הזהב לאפיון המצב המוצק של השומנים. עקיפת קרני רנטגן היא השיטה היעילה ביותר לסינון פולימורפיזם וצמיחת גבישים. הסידור הפולימורפי ואורך הלמלה מאופיינים באזורים הרחבים והקטנים-זוויתיים של עקיפת קרני רנטגן, בהתאמה. ניתן להשתמש באזור פיזור קרני הרנטגן בזווית קטנה (SAXS) כדי לחקור את צמיחת הגבישים. ניתן להצביע על מעבר פאזה והפרדה. DSC משמש לסינון ההתנהגות התרמית של שומנים, להערכת הטעות של תוספים ו/או חומרים פרמצבטיים פעילים (API) במטריצת השומנים, ולספק דיאגרמות פאזה. מוצגים ארבעה מקרי בוחן שבהם LBEs משמשים כחומר ציפוי או כמטריצת אנקפסולציה כדי לספק מערכות מולטי-חלקיקים מצופות שומנים וננו-חלקיקים של שומנים, בהתאמה. מצב מוצק השומנים והשינוי הפוטנציאלי שלו במהלך האחסון נחקרים ומתואמים לשינוי במהדורת ה- API. שיטות מיקרוסקופיות איכותיות כגון מיקרוסקופיית אור מקוטבת ומיקרוסקופיית אלקטרונים סורקת הן כלים משלימים לחקר התגבשות ברמת המיקרו. יש להוסיף שיטות אנליטיות נוספות המבוססות על תהליך הייצור שנבחר. יש להבין היטב את יחסי המבנה-פונקציה-יכולת העיבוד כדי לתכנן מוצרים פרמצבטיים חזקים ויציבים מבוססי שומנים.
Introduction
ליפידים הם סוג של חומרים המכילים פחמימנים אליפטיים ארוכי שרשרת ונגזרותיהם. הם מכסים מגוון רחב של מבנים כימיים, כולל חומצות שומן, אצילגליצרולים, סטרולים ואסטרים של סטרול, שעווה, פוספוליפידים וספינגוליפידים1. השימוש בליפידים כחומרים פעילים פרמצבטיים החל בשנת 1960 להטמעת תרופות במטריצת שעווה כדי לספק פורמולציות בשחרור מושהה2. מאז, חומרים פעילים מבוססי שומנים (LBEs) זכו לתשומת לב רבה עבור יישומים מגוונים, כגון שחרור תרופות מותאמות, מיסוך טעם, אנקפסולציה של תרופות וזמינות ביולוגית משופרת של תרופות. ניתן ליישם LBEs במגוון רחב של צורות מינון פרמצבטיות באמצעות תהליכי ייצור רב-תכליתיים, כלומר, ציפוי נמס חם, ייבוש בהתזה, שחול שומנים מוצקים, הדפסה תלת-ממדית, טאבלטים והומוגניות בלחץ גבוה, בין היתר. צורות מינון כגון טבליות, יריעות מתפרקות דרך הפה, מערכות מולטי-חלקיקי, ננו-חלקיקים, כדורים וצורות מודפסות בתלת-ממד הן התוצאה 2,3,4.
LBEs הם בעלי מעמד “כללי מוכר כבטוח”, רעילות נמוכה, תאימות ביולוגית טובה וסובלנות משופרת של המטופלים. מקורם הטבעי וזמינותם הרחבה מאפשרים להם להעצים ייצור תרופות ירוק ובר קיימא. עם זאת, השימוש ב- LBEs נקשר לצורות מינון לא יציבות. שינויים בתכונות של מוצרים מבוססי שומנים לאחר אחסון דווחו באופן נרחב. המצב המוצק של LBEs וקיומו של פולימורפיזם שומנים נחשבים לסיבות העיקריות לחוסר היציבות של צורות מינון מבוססות שומנים 5,6,7,8.
התכונות המכניות והפיזיקליות של השומנים קשורות קשר הדוק לתכונות ההתגבשות שלהם ולמבנה רשת הגבישים שלהם, המציגה היררכיות מובחנות של ארגון מבני. כאשר שומנים משמשים בייצור מוצרים פרמצבטיים, המבנה הגבישי מושפע מפרמטרים של תהליך המיושם, כגון טמפרטורה, ממיסים אורגניים, גזירה וכוחות מכניים, אשר בתורם משפיעים על הביצועים של המוצר התרופתי 5,7,9,10,11,12 . כדי להבין את הקשר הזה בין מבנה לתפקוד, חשוב לדעת את המימון של התגבשות שומנים ומבנה גבישי ושיטות אנליטיות לסנן אותם.
ברמה המולקולרית, היחידה הקטנה ביותר של גביש שומנים נקראת “תא יחידה”. חזרה תלת-ממדית קבועה על תאי יחידה בונה את הסריגים הגבישיים, עם אינטראקציות מולקולריות חזקות יותר לצד הכיוונים הלטרליים שלהם מאשר אלה האורכיים, ומסבירה את הבנייה הרב-שכבתית של גבישי שומנים. האריזה החוזרת ונשנית של שרשראות פחמימנים נקראת תת-תא 1,12,13 (איור 1). Lamellae הם אריזה צידית של מולקולות שומנים. בחבילת הגבישים, הממשקים בין lamellae שונים עשויים מקבוצות קצה מתיל, בעוד שקבוצות הגליצרול הקוטבי ממוקמות בחלקים הפנימיים של lamella14. כדי להבדיל בין כל שרשרת של חומצות שומן בלמלה, נעשה שימוש במונח עלון, המייצג תת-שכבה המורכבת משרשראות בודדות של חומצות שומן. ניתן לסדר אצילגליצרולים באורך שרשרת עלונים כפול (2L) או משולש (3L)14. אנרגיית פני השטח של הלמלה מניעה אותם להיערם זה לזה באופן אפיטקסי, כדי לספק ננו-גבישיות. גורמי עיבוד שונים כגון טמפרטורת הקירור וקצב הקירור משפיעים על מספר הלמלות הערומות ובכך על עובי הגבישיות (~10-100 ננומטר). צבירה של גבישים מובילה להיווצרות של כדורוליטים בקנה מידה זעיר, וצבירה של כדורוליטים מספקת לרשת הגבישים של LBEs התנהגות מקרוסקופית מוגדרת13.
מעברי מצב מוצק מתחילים ברמה המולקולרית. המעבר הגיאומטרי מתת-תא אחד למשנהו נקרא פולימורפיזם. שלושה פולימורפים עיקריים של צורות α, β’-, ו-β נמצאים בדרך כלל באצילגליקרולים, מסודרים על פי יציבות מוגברת. הטיה של הלמלה ביחס לחבורות קצה מתרחשת במהלך מעברים פולימורפיים 1,13. מעברים פולימורפיים בתיווך אחסון ונמסים נחווים על ידי LBEs. מעברי אחסון מתרחשים כאשר הצורה המטא-יציבה מאוחסנת מתחת לטמפרטורת ההיתוך שלה, ואילו מעברים בתיווך נמס מתרחשים כאשר הטמפרטורה עולה מעל נקודת ההיתוך של צורה מטא-יציבה המעוררת התכה והתגבשות רצופה של הצורה היציבה יותר.
יתר על כן, הפרדת פאזות וצמיחת גבישים יכולה להתרחש גם כן. הפרדת פאזות מונעת על ידי התגבשות רב-פאזית ראשונית וצמיחה של שלב אחד או יותר. אינטראקציות בין חלקיקים לחלקיקים, כולל סינטר, אינטראקציות מולקולריות, תכונות מיקרו-מבניות ורכיבים זרים, יכולות גם הן לגרום לצמיחת גביש 1,5.
לניטור מעברי המצב המוצק של LBEs והשפעתם על הביצועים של צורות מינון יש חשיבות משמעותית. בין היתר, קלורימטריה של סריקה דיפרנציאלית (DSC) ודיפרקציה של קרני רנטגן, במיוחד פיזור קרני רנטגן קטן ורחב זווית בו זמנית (SWAXS), הם שני תקני זהב להערכת מצב מוצק שומנים.
DSC משמש בדרך כלל למדידת השינויים האנתלפיים של החומר המעניין הקשור לזרימת החום כפונקציה של זמן וטמפרטורה. השיטה נמצאת בשימוש נרחב לסינון התנהגות תרמית של שומנים, כגון מסלולים אפשריים של התכה והתגבשות, טמפרטורה מתאימה ואנתלפיה של צורות פולימורפיות שונות, כמו גם שברים קלים ועיקריים של הרכבי שומנים. ניתן להשתמש בנתונים אלה כדי לתאר את ההטרוגניות, שלבים מרובים ופולימורפיזם שומנים 5,7,13.
טכניקות עקיפה של קרני רנטגן הן השיטות החזקות ביותר לקביעת מבנה במצב מוצק. בעל ננו-מבנה מסודר עם למלה חוזרת ונשנית, ניתן לחקור את השתקפות קרן הרנטגן מגבישי שומנים באמצעות חוק בראג:
d = λ/2sinθ (משוואה 1)
כאשר λ הוא אורך גל קרני הרנטגן של 1.542 Å, θ הוא זווית הדיפרקציה של הקרן המפוזרת, ו-d הוא הריווח הבין-מישורי של שכבות חוזרות, המוגדר כאורך למלה בליפידים. האזור בעל הזווית הקטנה של הרנטגן יכול לשמש באופן מושלם כדי לזהות את תבנית הריווח הארוך ולחשב את אורך הלמלה (d). ככל שהמרחק החוזר d גדול יותר, כך זווית הפיזור קטנה יותר (1-15°, אזור בעל זווית קטנה) מכיוון ש-d הוא ביחס הפוך לחטא θ. ניתן לאפיין את סידור תת-התא של השומנים כתבנית הריווח הקצר באזור רחב הזווית של עקיפת קרני הרנטגן. ניתן להשתמש הן בתבניות הריווח הארוכות והן בתבניות הריווח הקצרות של השומנים (אורך למלה וסידור תת-התא) כדי לציין את הטרנספורמציה הפולימורפית המונוטרופית. לדוגמה, ניתן לשנות את צורת α (משושה) לצורת β (טריקליניקה) עקב שינוי בזווית ההטיה של השרשראות, עם שינויים באורך הלמלה (תבנית ריווח ארוך, באזור הזווית הקטנה, 1-15°) ובמצב אריזת החתך (תבנית ריווח קצר, באזור הזווית הרחבה, 16-25°) (איור 2).
המידע המתקבל מאזור SAXS יכול לשמש גם כדי לחקור את גדילת הגביש על ידי מדידת עוביו (D) באמצעות משוואת שרר15:
D = Kλ/FWHMcosθ (משוואה 2)
כאשר, FWHM הוא הרוחב ברדיאנים של מקסימום עקיפה הנמדד בגובה של חצי כיוון בין הרקע לשיא, הידוע בדרך כלל כרוחב מלא בחצי מקסימום (FWHM); θ היא זווית עקיפה; λ הוא אורך הגל של קרני הרנטגן (1.542 Å) ו- K (קבוע שרר) הוא מספר חסר ממדים המספק מידע על צורת הגביש (במקרה של היעדר מידע צורה מפורט K = 0.9 הוא קירוב טוב). שים לב שניתן להשתמש במשוואת שרר כדי להעריך גדלים גבישיים ממוצעים של עד כ-100 ננומטר מכיוון שהרחבת השיא היא ביחס הפוך לגודל הגבישי. לכן, היישום שלה שימושי לקביעת עובי של ננו-טסיות, ובעקיפין, את מספר lamellae מצטבר. דוגמאות לשימוש בגישה ידועה זו לסינון התכונות הגבישיות של שומנים בפיתוח פורמולציה פרמצבטית וחוסר היציבות המקביל בביצועי המוצר ניתן למצוא ב– 5,12,16,17,18.
ניטור המצב המוצק של LBEs בכל שלב התפתחותי באמצעות טכניקות אנליטיות מבוססות היטב מספק אסטרטגיה יעילה לתכנון תהליכי ייצור בעלי ביצועים גבוהים ומוצרים פרמצבטיים יציבים מבוססי שומנים.
פרסום זה מציג את היישום הקריטי של ניתוח מקיף של מצב מוצק של LBEs לניטור השינויים במצב מוצק והמתאם שלו לשינוי בפרופיל השחרור של חומר תרופתי פעיל (API) מצורת המינון הפרמצבטי. מערכות מולטי-חלקיקים המבוססות על גבישי API מצופים שומנים באמצעות ציפוי נמס חם, ותרחיפים ננו-ליפידים המיוצרים באמצעות הומוגניזציה בלחץ גבוה נלקחים כמקרי בוחן. המוקד של פרסום זה הוא היישום של עקיפת רנטגן אבקה ו- DSC ככלים אנליטיים. שתי הדוגמאות הראשונות מראות את ההשפעה של טרנספורמציה פולימורפית וצמיחת גבישים, בהתאמה, על השינוי בשחרור API מדגימות מצופות. הדוגמה האחרונה חושפת את המתאם בין המצב המוצק היציב של השומנים לבין הביצועים היציבים של המוצר התרופתי במערכות מולטי-חלקיקים מצופות ליפידים ובמתלי ננו-ליפידים.
Protocol
Representative Results
Discussion
עקיפת קרני רנטגן אבקה ו- DSC תוארו בכתב יד זה כתקני זהב לניתוח מצב מוצק של LBEs. עקיפת קרני רנטגן אבקה יש את היתרון יוצא מן הכלל של עיבוד המדידות באתרו, עם מניפולציה מינימלית של מצב מוצק של דגימות במהלך המדידות. יתר על כן, נימים מלאים זהים ניתן לאחסן בתנאים שונים לאחר מדידות ראשוניות כדי לחק…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
מרכז המחקר להנדסת תרופות (RCPE) ממומן במסגרת COMET – מרכזי כשירות לטכנולוגיות מצוינות על ידי BMK, BMDW, לנד שטיירמארק ו- SFG. תוכנית השביט מנוהלת על ידי FFG.
Materials
| CaCl2·2H2O | Sigma-Aldrich | 223506 | |
| Cassettes with a cellulose membrane bag with a cut-off of 7000 Da, Thermo Scientific Slide-A-Lyzer 7K | Fisher Scientific Inco, USA | ||
| Control software of x-ray system | HECUS dedicated house equipment | ||
| Control unit of x-ray system | HECUS dedicated house equipment | ||
| Differential scanning calorimeter (DSC) aluminum crucibles and lids | Netzsch, Germany | ||
| Differential scanning calorimeter DSC 204 F1 Phoenix (NETZSCH, Germany). | Netzsch, Germany | ||
| Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) | Sigma-Aldrich | 850355P | |
| Dissolution paddle apparatus II, Erweka DT 828 LH | Erweka GmbH, Langen, Germany | ||
| Dynasan 116 | IOI OLEO | Tripalmitin | |
| Geleol | Gattefosse | Glyceryl monosterarate | |
| KCl | Sigma-Aldrich | 529552 | |
| KH2PO4 | Sigma-Aldrich | P0662 | |
| Kolliphor P 188 | BASF Chem Trade | Poloxamer 188 | |
| MgCl2·6H2O | Sigma-Aldrich | M2670 | |
| Na2HPO4·2H2O | Sigma-Aldrich | S9763 | |
| NaCl | Sigma-Aldrich | S9888 | |
| Netzsch DSC 204F1 Software Version 8.0.1 | Netzsch, Germany | 6.239.2-64.51.00 | |
| Origin Pro (OriginLab, Northampton, MA) (statistical software | OriginLab, Northampton, MA | ||
| Proteous Analysis Software | Netzsch, Germany | ||
| Tween 65 | Polysorbate 65 | ||
| Witepsol PMF 1683 | IOI OLEO | Triglycerol ester of stearatic/palmitic acid (partially esterified) | |
| Witepsol PMF 282 | IOI OLEO | Diglycerol ester of stearic acid | |
| X-ray HECUS system composed of a point-focusing camera and two linearly positioned sensitive detectors | HECUS dedicated house equipment |
Referenzen
- Sato, K. Crystallization behaviour of fats and lipids a review. Chemical Engineering Science. 56 (7), 2255-2265 (2001).
- Becker, K., Salar-Behzadi, S., Zimmer, A. Solvent-free melting techniques for the preparation of lipid-based solid oral formulations. Pharmaceutical Research. 32 (5), 1519-1545 (2015).
- Rosiaux, Y., Jannin, V., Hughes, S., Marchaud, D. Solid lipid excipients – Matrix agents for sustained drug delivery. Journal of Controlled Release. 188, 18-30 (2014).
- Siepmann, J., et al. Lipids and polymers in pharmaceutical technology: lifelong companions. International Journal of Pharmaceutics. 558, 128-142 (2019).
- Lopes, D., et al. Microphase separation in solid lipid dosage forms as the cause of drug release instability. International Journal of Pharmaceutics. 517 (1-2), 403-412 (2017).
- Reitz, C., Kleinebudde, P. Solid lipid extrusion of sustained release dosage forms. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 67 (2), 440-448 (2007).
- Salar-Behzadi, S., Corzo, C., Schaden, L., Laggner, P., Zimmer, A. Correlation between the solid state of lipid coating and release profile of API from hot melt coated microcapsules. International Journal of Pharmaceutics. 565, 569-578 (2019).
- Windbergs, M., Gueres, S., Strachan, C. J., Kleinebudde, P. Two-step solid lipid extrusion as a process to modify dissolution behavior. AAPS PharmSciTech. 11 (1), 2-8 (2010).
- Schertel, S., Salar-Behzadi, S., Zimmer, A. Impact of surface properties of core material on the stability of hot melt-coated multiparticulate systems. Pharmaceutics. 13 (3), 366 (2021).
- Tang, D., Marangoni, A. G. Microstructure and fractal analysis of fat crystal networks. Journal of the American Oil Chemists’ Society. 83, 377-388 (2006).
- Corzo, C., et al. Lipid-microparticles for pulmonary delivery of active pharmaceutical ingredients: Impact of lipid crystallization on spray-drying processability. International Journal of Pharmaceutics. 610, 121259 (2021).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Characterization of the nanostructure of triacylglycerol crystal networks. Structure-Function Analysis of Edible Fats. , (2012).
- Marangoni, A. G. Structure-function analysis of edible fats. Structure-Function Analysis of Edible Fats. , (2018).
- Sato, K., Sato, K. Crystallization of lipids. Fundamentals and Applications in Food, Cosmetics, and Pharmaceuticals. , (2018).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Toward nanoscale engineering of triacylglycerol crystal networks. Crystal Growth and Design. 10 (8), 3334-3339 (2010).
- Lopes, D. G., et al. Role of lipid blooming and crystallite size in the performance of highly soluble drug-loaded microcapsules. Journal of Pharmaceutical Sciences. 104 (12), 4257-4265 (2015).
- Salar-Behzadi, S., et al. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 2: Application of polyglycerol esters of fatty acids as hot melt coating excipients. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 148, 107-117 (2020).
- Corzo, C., Meindl, C., Lochmann, D., Reyer, S., Salar-Behzadi, S. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 3: Application of polyglycerol esters of fatty acids for the next generation of solid lipid nanoparticles. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 152, 44-55 (2020).
- Tylor, A. K., Rowe, R. C., Sheskey, P. J., Quinn, M. E. Glyceryl monostearate. Handbook of Pharmaceutical Excipients. , 290-293 (2009).
- Lutton, R. S., Jackson, F. L. The polymorphism of 1- monostearin and 1-monopalmitin. Journal of the American Chemical Society. 70 (7), 2445-2449 (1948).
- Fang, W., Mayama, H., Tsujii, K. Spontaneous formation of fractal structures on triglyceride surfaces with reference to their super water-repellent properties. The Journal of Physical Chemistry. B. 111 (3), 564-571 (2007).
- Maleky, F., Marangoni, A. Nanoscale effects on oil migration through triacylglycerol polycrystalline colloidal networks. Soft Matter. 7, 6012-6024 (2011).
- Corzo, C., et al. Novel approach for overcoming the stability challenges of lipid-based excipients. Part 1: Screening of solid-state and physical properties of polyglycerol esters of fatty acids as advanced pharmaceutical excipients. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 148, 134-147 (2020).
- Gordillo-Galeano, A., Mora-Huertas, C. E. Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers: A review emphasizing on particle structure and drug release. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 133, 285-308 (2018).
- Fan, Y., Marioli, M., Zhang, K. Analytical characterization of liposomes and other lipid nanoparticles for drug delivery. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 192, 113642 (2021).
- Peyronel, F., Pink, D. A., Marangoni, A. G. Triglyceride nanocrystal aggregation into polycrystalline colloidal networks: Ultra-small angle X-ray scattering, models and computer simulation. Current Opinion in Colloid & Interface Science. 19 (5), 459-470 (2014).
- Acevedo, N. C., Marangoni, A. G. Functionalization of non-interesterified mixtures of fully hydrogenated fats using shear processing. Food and Bioprocess Technology. 7 (2), 575-587 (2014).
- Dong, Y. D., Boyd, B. J. Applications of X-ray scattering in pharmaceutical science. International Journal of Pharmaceutics. 417 (1-2), 101-111 (2011).
- Di Cola, E., Grillo, I., Ristori, S. Small angle X-ray and neutron scattering: Powerful tools for studying the structure of drug-loaded liposomes. Pharmaceutics. 8 (2), 10 (2016).
- Lopez, C., Lesieur, P., Bourgaux, C., Ollivin, M. Thermal and structural behavior of anhydrous milk fat. 3. Influence of cooling rate. Journal of Dairy Science. 88 (2), 511-526 (2005).
- Kalnin, D., Garnaud, G., Amenitsch, H. Ollivon. Monitoring fat crystallization in aerated food emulsions by combined DSC and time-resolved synchrotron X-ray diffraction. Food Research International. 35 (10), 927-934 (2002).
- Bugeat, S., et al. Unsaturated fatty acid enriched vs. control milk triacylglycerols: Solid and liquid TAG phases examined by Synchrotron radian X-ray diffraction coupled with DSC. Food Research International. 67, 91-101 (2015).
- Brubach, J. B., et al. Structural and thermal characterization of glyceryl behenate by X-ray diffraction coupled to differential calorimetry and infrared spectroscopy. International Journal of Pharmaceutics. 336 (2), 248-256 (2007).
- Chong, C. L., et al. Thermal and structural behaviour of crude palm oil: Crystallisation at very low cooling rate. European Journal of Lipid Science and Technology. 109 (4), 410-421 (2007).
- Askin, S., et al. A simultaneous differential scanning calorimetry-X-ray diffraction study of olanzapine crystallization from amorphous solid dispersions. Molecular Pharmaceutics. 17 (11), 4364-4374 (2020).
- Clout, A., et al. Simultaneous differential scanning calorimetry – synchrotron X-ray powder diffraction: A powerful technique for physical form characterization in pharmaceutical materials. Analytical Chemistry. 88 (20), 10111-10117 (2016).
- Jendrzejewska, I., Goryczka, T., Pietrasik, E., Klimontko, J., Jampilek, J. X-ray and thermal analysis of selected drugs containing acetaminophen. Molecules. 25 (24), 5909 (2020).
- Righetti, M. C. Crystallization of Polymers Investigated by Temperature-Modulated DSC. Materials. 10 (4), 442 (2017).
- Sauer, B. B., Kampert, W. G., Neal Blanchard, E., Threefoot, S. A., Hsiao, B. S. Temperature modulated DSC studies of melting and crystallization in polymers exhibiting multiple endotherms. Polymer. 41 (3), 1099-1108 (2000).
- Ali, F., Kumar, R., Lal Sahu, P., Singh, G. N. Physicochemical characterization and compatibility study of roflumilast with various pharmaceutical excipients. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 130, 1627-1641 (2017).
