Ein Paket etablierter Analysewerkzeuge zur Untersuchung der Festkörperveränderung lipidbasierter Hilfsstoffe
Summary
Diese Publikation zeigt die Anwendung von Röntgenbeugung und dynamischer Differenzkalorimetrie als Goldstandards für die Untersuchung des Festkörpers lipidbasierter Hilfsstoffe (LBEs). Das Verständnis der Festkörperveränderung in LBEs und ihrer Auswirkungen auf die Leistung pharmazeutischer Produkte ist der Schlüsselfaktor für die Herstellung robuster lipidbasierter Darreichungsformen.
Abstract
Lipidbasierte Hilfsstoffe (LBEs) sind wenig toxisch, biokompatibel und natürlich, und ihre Anwendung unterstützt die Nachhaltigkeit der pharmazeutischen Herstellung. Die größte Herausforderung ist jedoch ihr instabiler Festkörper, der die Stabilität des pharmazeutischen Produkts beeinträchtigt. Kritische physikalische Eigenschaften von Lipiden für ihre Verarbeitung – wie Schmelztemperatur und Viskosität, Rheologie usw. – hängen mit ihrer molekularen Struktur und ihrer Kristallinität zusammen. Additive sowie thermische und mechanische Belastungen im Herstellungsprozess beeinflussen den Festkörper von Lipiden und damit deren Leistungsfähigkeit. Daher ist es entscheidend, die Veränderung im Festkörper zu verstehen. In dieser Arbeit wird die Kombination aus Pulverröntgenbeugung und dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC) als Goldstandard für die Charakterisierung des Festkörpers von Lipiden eingeführt. Die Röntgenbeugung ist die effizienteste Methode, um Polymorphie und Kristallwachstum zu screenen. Die polymorphe Anordnung und die Lamellenlänge sind im Weitwinkel- bzw. Kleinwinkelbereich der Röntgenbeugung charakterisiert. Der Bereich der Röntgenkleinwinkelstreuung (SAXS) kann weiter genutzt werden, um das Kristallwachstum zu untersuchen. Phasenübergang und Trennung können angezeigt werden. DSC wird verwendet, um das thermische Verhalten von Lipiden zu screenen, die Mischbarkeit von Zusatzstoffen und/oder pharmazeutischen Wirkstoffen (API) in der Lipidmatrix abzuschätzen und Phasendiagramme bereitzustellen. Es werden vier Fallstudien vorgestellt, in denen LBEs entweder als Beschichtungsmaterial oder als Verkapselungsmatrix verwendet werden, um lipidbeschichtete multipartikuläre Systeme bzw. Lipidnanosuspensionen bereitzustellen. Der Lipid-Festkörper und seine mögliche Veränderung während der Lagerung werden untersucht und mit der Veränderung in der API-Freisetzung korreliert. Qualitative mikroskopische Methoden wie die Polarisationslichtmikroskopie und die Rasterelektronenmikroskopie sind komplementäre Werkzeuge zur Untersuchung der Kristallisation auf Mikroebene. Weitere Analysemethoden sollten basierend auf dem gewählten Herstellungsverfahren hinzugefügt werden. Die Beziehung zwischen Struktur-Funktion und Verarbeitbarkeit sollte sorgfältig verstanden werden, um robuste und stabile lipidbasierte pharmazeutische Produkte zu entwickeln.
Introduction
Lipide sind eine Klasse von Materialien, die langkettige aliphatische Kohlenwasserstoffe und deren Derivate enthalten. Sie decken ein breites Spektrum chemischer Strukturen ab, darunter Fettsäuren, Acylglycerine, Sterole und Sterolester, Wachse, Phospholipide und Sphingolipide1. Die Verwendung von Lipiden als pharmazeutische Hilfsstoffe begann 1960 zum Einbetten von Arzneimitteln in eine Wachsmatrix, um Formulierungen mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen2. Seitdem haben lipidbasierte Hilfsstoffe (LBEs) für verschiedene Anwendungen wie modifizierte Wirkstofffreisetzung, Geschmacksmaskierung, Arzneimittelverkapselung und verbesserte Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln große Aufmerksamkeit erlangt. LBEs können in einer Vielzahl von pharmazeutischen Darreichungsformen über vielseitige Herstellungsverfahren angewendet werden, nämlich unter anderem Hotmelt-Beschichtung, Sprühtrocknung, Feststofflipidextrusion, 3D-Druck, Tablettierung und Hochdruckhomogenisierung. Darreichungsformen wie Tabletten, oral zerfallende Filme, multipartikuläre Systeme, Nano- und Mikropartikel, Pellets und 3D-gedruckte Formen sind das Ergebnis 2,3,4.
LBEs besitzen den Status “General Recognized as Safe”, geringe Toxizität, gute Biokompatibilität und verbesserte Patientenverträglichkeit. Ihre natürliche Herkunft und breite Verfügbarkeit ermöglichen es ihnen, eine umweltfreundliche und nachhaltige pharmazeutische Herstellung zu ermöglichen. Dennoch wurde die Verwendung von LBEs mit instabilen Darreichungsformen in Verbindung gebracht. Über Veränderungen der Eigenschaften lipidbasierter Produkte nach der Lagerung wurde weithin berichtet. Der Festkörper von LBEs und das Vorhandensein von Lipidpolymorphismus gelten als Hauptgründe für die Instabilität lipidbasierter Darreichungsformen 5,6,7,8.
Die mechanischen und physikalischen Eigenschaften von Lipiden stehen in engem Zusammenhang mit ihren Kristallisationseigenschaften und der Struktur ihres Kristallnetzwerks, das unterschiedliche Hierarchien der strukturellen Organisation aufweist. Wenn Lipide bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten verwendet werden, wird die Kristallstruktur durch die angewendeten Prozessparameter wie Temperatur, organische Lösungsmittel, Scherung und mechanische Kräfte beeinflusst, was wiederum die Leistung des pharmazeutischen Produkts beeinflusst 5,7,9,10,11,12 . Um diese Struktur-Funktions-Beziehung zu verstehen, ist es wichtig, die Grundlagen der Lipidkristallisation und Kristallstruktur sowie analytische Methoden zu kennen, um sie zu screenen.
Auf molekularer Ebene wird die kleinste Einheit eines Lipidkristalls als “Elementarzelle” bezeichnet. Eine regelmäßige dreidimensionale Wiederholung von Elementarzellen baut die Kristallgitter auf, mit stärkeren molekularen Wechselwirkungen entlang ihrer lateralen Richtungen als die longitudinalen, was den geschichteten Aufbau von Lipidkristallen erklärt. Die wiederholte Querschnittspackung von Kohlenwasserstoffketten wird als Teilzelle 1,12,13 bezeichnet (Abbildung 1). Lamellen sind die seitliche Packung von Lipidmolekülen. Im Kristallgehäuse bestehen die Grenzflächen zwischen verschiedenen Lamellen aus Methylendgruppen, während die polaren Glyceringruppen an den inneren Teilen der Lamelle14 angeordnet sind. Zur Unterscheidung jeder Fettsäurekette in der Lamelle wird der Begriff Leaflet verwendet, der eine Unterschicht darstellt, die aus einzelnen Fettsäureketten besteht. Acylglycerole können in doppelten (2L) oder dreifachen (3L) Blättchenkettenlängen14 angeordnet sein. Die Oberflächenenergie der Lamellen treibt sie dazu, sich epitaktisch zueinander zu stapeln, um Nanokristallite bereitzustellen. Verschiedene Verarbeitungsfaktoren wie Abkühltemperatur und -geschwindigkeit beeinflussen die Anzahl der gestapelten Lamellen und damit die Kristallitdicke (~10-100 nm). Die Aggregation von Kristalliten führt zur Bildung von Sphärulite im Mikromaßstab, und die Aggregation von Sphärulite verleiht dem Kristallnetzwerk von LBEs ein definiertes makroskopisches Verhalten13.
Festkörperübergänge beginnen auf molekularer Ebene. Der geometrische Übergang von einer Teilzelle zur anderen wird Polymorphismus genannt. Drei Hauptpolymorphe der α-, β’- und β-Form finden sich normalerweise in Acylglycerinen, geordnet nach erhöhter Stabilität. Das Kippen der Lamelle gegenüber den Endgruppen erfolgt während polymorpher Übergänge 1,13. Speicherung und schmelzvermittelte polymorphe Übergänge werden von LBEs erfahren. Speicherübergänge treten auf, wenn die metastabile Form unter ihrer Schmelztemperatur gelagert wird, während schmelzvermittelte Übergänge auftreten, wenn die Temperatur über den Schmelzpunkt einer metastabilen Form steigt, was zum Schmelzen und zur sukzessiven Kristallisation der stabileren Form führt.
Darüber hinaus können auch Phasentrennung und Kristallwachstum auftreten. Die Phasentrennung wird durch anfängliche mehrphasige Kristallisation und Wachstum einer oder mehrerer Phasen vorangetrieben. Partikel-Partikel-Wechselwirkungen, einschließlich Sintern, molekulare Wechselwirkungen, mikrostrukturelle Merkmale und Fremdkomponenten, können ebenfalls Kristallwachstum auslösen 1,5.
Die Überwachung der Festkörperübergänge von LBEs und ihrer Auswirkungen auf die Leistung von Darreichungsformen ist von großer Bedeutung. Unter anderem sind die dynamische Differenzkalorimetrie (DSC) und die Röntgenbeugung, insbesondere die simultane Klein- und Weitwinkel-Röntgenstreuung (SWAXS), zwei Goldstandards für die Beurteilung von Lipidfestkörpern.
DSC wird üblicherweise verwendet, um die Enthalpieänderungen des interessierenden Materials im Zusammenhang mit dem Wärmefluss als Funktion von Zeit und Temperatur zu messen. Das Verfahren wird häufig für das Screening des thermischen Verhaltens von Lipiden verwendet, wie mögliche Schmelz- und Kristallisationswege, entsprechende Temperatur und Enthalpie verschiedener polymorpher Formen sowie Neben- und Hauptfraktionen von Lipidzusammensetzungen. Diese Daten können verwendet werden, um die Heterogenität, mehrere Phasen und den Lipidpolymorphismus 5,7,13 darzustellen.
Röntgenbeugungstechniken sind die leistungsfähigsten Methoden zur Strukturbestimmung im festen Zustand. Mit einer geordneten Nanostruktur mit wiederholten Lamellen kann die Reflexion von Röntgenstrahlen von Lipidkristallen mit dem Braggschen Gesetz untersucht werden:
d = λ/2sinθ (Gleichung 1)
wobei λ die Röntgenwellenlänge von 1,542 Å, θ der Beugungswinkel des gestreuten Strahls und d der interplanare Abstand wiederholter Schichten ist, definiert als Lamellenlänge in Lipiden. Der kleine Winkelbereich des Röntgenbildes kann perfekt genutzt werden, um das Muster mit langem Abstand zu erkennen und die Lamellenlänge (d) zu berechnen. Je größer der wiederholte Abstand d ist, desto kleiner ist der Streuwinkel (1-15°, kleiner Winkelbereich), da d umgekehrt proportional zu sin θ ist. Die Subzellanordnung von Lipiden kann als kurzes Abstandsmuster im Weitwinkelbereich der Röntgenbeugung charakterisiert werden. Sowohl die langen als auch die kurzen Abstandsmuster von Lipiden (Lamellenlänge und Subzellanordnung) können verwendet werden, um die monotrope polymorphe Transformation anzuzeigen. Zum Beispiel kann die α-Form (hexagonal) aufgrund einer Änderung des Neigungswinkels der Ketten zu β (triklin) verändert werden, mit Änderungen in der Lamellenlänge (langes Abstandsmuster, im kleinen Winkelbereich, 1-15°) und im Querschnittspackungsmodus (kurzes Abstandsmuster, im Weitwinkelbereich, 16-25°) (Abbildung 2).
Die aus der SAXS-Region gewonnenen Informationen können weiter verwendet werden, um das Kristallwachstum zu untersuchen, indem seine Dicke (D) über die Scherrer-Gleichung15 gemessen wird:
D = Kλ/FWHMcosθ (Gleichung 2)
Dabei ist FWHM die Breite in Bogenmaß des Beugungsmaximums, gemessen in einer halben Höhe zwischen dem Hintergrund und dem Peak, allgemein bekannt als volle Breite bei halbem Maximum (FWHM); θ ist der Beugungswinkel; λ ist die Röntgenwellenlänge (1,542 Å) und K (Scherrer-Konstante) ist eine dimensionslose Zahl, die Informationen über die Form des Kristalls liefert (im Falle des Fehlens detaillierter Forminformationen ist K = 0,9 eine gute Näherung). Bitte beachten Sie, dass die Scherrer-Gleichung verwendet werden kann, um mittlere Kristallgrößen von bis zu etwa 100 nm zu schätzen, da die Peakverbreiterung umgekehrt proportional zur Kristallitgröße ist. Daher ist seine Anwendung nützlich, um die Dicke von Nanoplättchen und indirekt die Anzahl der aggregierten Lamellen zu bestimmen. Beispiele für die Verwendung dieses bekannten Ansatzes zum Screening der Kristalleigenschaften von Lipiden in der pharmazeutischen Formulierungsentwicklung und der entsprechenden Instabilität der Produktleistung finden sich in 5,12,16,17,18.
Die Überwachung des Festkörpers von LBEs in jeder Entwicklungsphase durch etablierte Analysetechniken bietet eine effektive Strategie für die Entwicklung leistungsstarker Herstellungsprozesse und stabiler lipidbasierter pharmazeutischer Produkte.
Diese Publikation stellt die kritische Anwendung einer umfassenden Festkörperanalyse von LBEs zur Überwachung der Veränderungen im Festkörper und deren Korrelation mit der Veränderung des Freisetzungsprofils von pharmazeutischen Wirkstoffen (API) aus der pharmazeutischen Darreichungsform vor. Als Fallstudien dienen multipartikuläre Systeme, die auf lipidbeschichteten API-Kristallen mittels Hotmelt-Beschichtung basieren, und Nano-Lipidsuspensionen, die durch Hochdruckhomogenisierung hergestellt werden. Der Schwerpunkt dieser Publikation liegt auf der Anwendung von Pulverröntgenbeugung und DSC als Analysewerkzeuge. Die ersten beiden Beispiele zeigen den Effekt der polymorphen Transformation bzw. des Kristallwachstums auf die Veränderung der API-Freisetzung aus beschichteten Proben. Das letzte Beispiel zeigt die Korrelation zwischen dem stabilen Festkörper von Lipid und der stabilen Leistung des pharmazeutischen Produkts in lipidbeschichteten multipartikulären Systemen und in Nano-Lipidsuspensionen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Pulverröntgenbeugung und DSC wurden in diesem Manuskript als Goldstandards für die Festkörperanalyse von LBEs beschrieben. Die Pulverröntgenbeugung hat den herausragenden Vorteil, dass die Messungen in situ verarbeitet werden, mit minimaler Festkörpermanipulation der Proben während der Messungen. Darüber hinaus können die gleich gefüllten Kapillaren nach ersten Messungen unter verschiedenen Bedingungen gelagert werden, um die Festkörperänderung während der Lagerung zu untersuchen. In dieser Arbeit ko…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Das Research Center Pharmaceutical Engineering (RCPE) wird im Rahmen von COMET – Competence Centers for Excellent Technologies von BMK, BMDW, Land Steiermark und SFG gefördert. Das COMET-Programm wird von der FFG verwaltet.
Materials
| CaCl2·2H2O | Sigma-Aldrich | 223506 | |
| Cassettes with a cellulose membrane bag with a cut-off of 7000 Da, Thermo Scientific Slide-A-Lyzer 7K | Fisher Scientific Inco, USA | ||
| Control software of x-ray system | HECUS dedicated house equipment | ||
| Control unit of x-ray system | HECUS dedicated house equipment | ||
| Differential scanning calorimeter (DSC) aluminum crucibles and lids | Netzsch, Germany | ||
| Differential scanning calorimeter DSC 204 F1 Phoenix (NETZSCH, Germany). | Netzsch, Germany | ||
| Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) | Sigma-Aldrich | 850355P | |
| Dissolution paddle apparatus II, Erweka DT 828 LH | Erweka GmbH, Langen, Germany | ||
| Dynasan 116 | IOI OLEO | Tripalmitin | |
| Geleol | Gattefosse | Glyceryl monosterarate | |
| KCl | Sigma-Aldrich | 529552 | |
| KH2PO4 | Sigma-Aldrich | P0662 | |
| Kolliphor P 188 | BASF Chem Trade | Poloxamer 188 | |
| MgCl2·6H2O | Sigma-Aldrich | M2670 | |
| Na2HPO4·2H2O | Sigma-Aldrich | S9763 | |
| NaCl | Sigma-Aldrich | S9888 | |
| Netzsch DSC 204F1 Software Version 8.0.1 | Netzsch, Germany | 6.239.2-64.51.00 | |
| Origin Pro (OriginLab, Northampton, MA) (statistical software | OriginLab, Northampton, MA | ||
| Proteous Analysis Software | Netzsch, Germany | ||
| Tween 65 | Polysorbate 65 | ||
| Witepsol PMF 1683 | IOI OLEO | Triglycerol ester of stearatic/palmitic acid (partially esterified) | |
| Witepsol PMF 282 | IOI OLEO | Diglycerol ester of stearic acid | |
| X-ray HECUS system composed of a point-focusing camera and two linearly positioned sensitive detectors | HECUS dedicated house equipment |
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