Een Multimodaal Beeldverwerking en-stimulatie gebaseerde methode voor de beoordeling Connectivity-gerelateerde Brain Exciteerbaarheid bij patiënten met epilepsie

Summary

Resting-state functional-connectivity MRI has identified abnormalities in patients with a wide range of neuropsychiatric disorders, including epilepsy due to malformations of cortical development. Transcranial Magnetic Stimulation in combination with EEG can demonstrate that patients with epilepsy have cortical hyperexcitability in regions with abnormal connectivity.

Abstract

Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations over time in the blood-oxygenation level dependent signal. rs-fcMRI has been applied extensively to identify abnormalities in brain connectivity in different neurologic and psychiatric diseases. However, the relationship among rs-fcMRI connectivity abnormalities, brain electrophysiology and disease state is unknown, in part because the causal significance of alterations in functional connectivity in disease pathophysiology has not been established. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique that uses electromagnetic induction to noninvasively produce focal changes in cortical activity. When combined with electroencephalography (EEG), TMS can be used to assess the brain’s response to external perturbations. Here we provide a protocol for combining rs-fcMRI, TMS and EEG to assess the physiologic significance of alterations in functional connectivity in patients with neuropsychiatric disease. We provide representative results from a previously published study in which rs-fcMRI was used to identify regions with abnormal connectivity in patients with epilepsy due to a malformation of cortical development, periventricular nodular heterotopia (PNH). Stimulation in patients with epilepsy resulted in abnormal TMS-evoked EEG activity relative to stimulation of the same sites in matched healthy control patients, with an abnormal increase in the late component of the TMS-evoked potential, consistent with cortical hyperexcitability. This abnormality was specific to regions with abnormal resting-state functional connectivity. Electrical source analysis in a subject with previously recorded seizures demonstrated that the origin of the abnormal TMS-evoked activity co-localized with the seizure-onset zone, suggesting the presence of an epileptogenic circuit. These results demonstrate how rs-fcMRI, TMS and EEG can be utilized together to identify and understand the physiological significance of abnormal brain connectivity in human diseases.

Introduction

Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) is een middel om niet-invasief stimuleren gebieden van cortex via elektromagnetische inductie. In TMS is een groot, maar ruimtelijk beperkt magnetische flux gebruikt om een ​​elektrisch veld te induceren in een doel corticale gebied en daardoor de activiteit van de onderliggende zenuwweefsel moduleren. TMS om motorische cortex resultaten in motor evoked potentials die perifeer kan worden gemeten via elektromyografie (EMG). Toegepast in paren of drietallen pulsen, TMS kan worden gebruikt om de activiteit van specifieke intracorticale GABAerge en glutaminergische schakelingen ^1-3 beoordelen en daardoor het evenwicht van excitatie en inhibitie in vivo in menselijke patiënten te beoordelen. In epilepsie in het bijzonder, hebben TMS studies aangetoond dat corticale hyperexcitatie aanwezig bij patiënten met epilepsie ^{van 4,5} is, en kunnen normaliseren met succesvolle anti-epileptische medicamenteuze behandeling en dus respons op medicatie ⁶ voorspellen. Bovendien TMS maatregelen Corticale exciteerbaarheid tonen tussenliggende waarden bij patiënten met een enkele aanval ⁷ en broers en zussen van patiënten met zowel idiopathische gegeneraliseerde en verworven focale epilepsie ^8. Deze bevindingen suggereren dat TMS maatregelen van de corticale prikkelbaarheid kan ons toelaten om endofenotypes identificeren voor epilepsie. Echter, de sensitiviteit en specificiteit van deze maatregelen zijn beperkt, waarschijnlijk omdat TMS-EMG kan alleen worden beoordeeld met stimulatie van de motor corticale circuits, en veel patiënten met epilepsie inbeslagneming brandpunten buiten de motorische cortex.

Elektro-encefalogram (EEG) biedt de mogelijkheid om de cerebrale reactie op TMS direct te meten, en kan worden gebruikt voor cerebrale reactiviteit in grote delen van neocortex beoordelen. Studies integratie met TMS EEG (TMS-EEG) blijkt dat TMS produceert golven activiteiten die eruit gehele cortex ^9,10 en reproduceerbaar en betrouwbaar ^11-13. Door onderzoek van de verspreiding van opgewekte activiteitin verschillende gedrags-staten en in verschillende taken, heeft TMS-EEG gebruikt om causaal sonde de dynamische effectieve connectiviteit van menselijke hersenen netwerken ^10,14-16. TMS-EEG maatregelen belangrijke afwijkingen aangetoond bij ziekten variërend van schizofrenie ¹⁷ tot ¹⁸ ADHD en bij aandoeningen van het bewustzijn zoals persistente vegetatieve toestand ^19. Bovendien hebben verschillende groepen geïdentificeerd EEG correlaten van de gepaarde-pulse TMS-EMG metrics dat abnormale bij patiënten met epilepsie ^20,21 zijn. Van bijzonder belang, hebben eerdere studies ook gesuggereerd dat abnormale stimulatie opgewekte EEG-activiteit is waargenomen bij patiënten met epilepsie ^22-25.

Een ander middel voor het evalueren van de hersenen circuits is via resting state functionele connectiviteit MRI (rs-fcMRI), een techniek die de correlaties evalueert de loop der tijd in het bloed zuurstof niveau afhankelijk (BOLD) signaal van verschillende hersengebieden ^26. studies die gebruikrs-fcMRI hebben aangetoond dat de menselijke hersenen is georganiseerd in verschillende netwerken van interagerende gebieden ^26-29, die neuropsychiatrische ziekten kunnen optreden binnen specifieke grootschalige gedistribueerde neurale netwerken die door rs-fcMRI ^30, en dat de hersennetwerken die via RS- fcMRI zijn vaak abnormaal in neuropsychiatrische ziektebeelden ^31,32. In termen van potentiële klinische toepassingen, RS-fcMRI heeft een aantal voordelen ten opzichte van conventionele taakgericht fMRI applicatie ^33, met inbegrip van minder afhankelijkheid van onderwerp samenwerking en de bezorgdheid over de variabele prestaties. Bijgevolg is er onlangs een explosie van studies waarin rs-fcMRI veranderingen in verschillende ziektebeelden geweest. Een van de beperkingen uit RS-fcMRI is de moeilijkheid bij het bepalen of en hoe correlaties (of anticorrelations) in het BOLD signaal betreffen de elektrofysiologische interacties die basis van neuronale communicatie vormen. Een gerelateerd probleem is dat het often onduidelijk of de RS-fcMRI veranderingen zien in verschillende ziekte staten hebben fysiologische betekenis. In het bijzonder met betrekking tot epilepsie, is het onduidelijk of afwijkingen in rs-fcMRI zijn uitsluitend te wijten aan interictale epileptiforme transiënten, of onafhankelijk bestaan ​​van dergelijke elektrofysiologische afwijkingen; simultane EEG-fMRI is nodig om te helpen bij het evalueren tussen deze mogelijkheden ^34.

Zoals TMS kan worden gebruikt om tijdelijke of langdurige veranderingen in de activeringen van verschillende corticale gebieden te produceren, TMS studies verschaffen een middel causaal beoordeling van de significantie van verschillende rusttoestand fMRI connectiviteitspatronen. Een benadering is om RS-fcMRI gebruiken om therapeutische stimulatie inspanningen in verschillende ziektebeelden te begeleiden; kan worden verwacht dat TMS gericht op gebieden die functioneel zijn verbonden met gebieden waarvan bekend is dat betrokken zijn bij verschillende ziektetoestanden waarschijnlijker therapeutisch effectiever dan TMS gericht op gebieden zonder dergelijke functio tenal-connectiviteit, en inderdaad een aantal studies hebben voorlopig bewijs gevonden voor deze ^35,36. Een andere benadering zou betekenen met behulp van TMS-EEG causaal beoordelen van de fysiologische betekenis van de verschillende rust-state fcMRI patronen. In het bijzonder, kan men het testen van de hypothese dat de regio's die abnormale functionele connectiviteit in een bepaalde toestand ziekte vertonen een ander antwoord op stimulatie bij patiënten dan bij gezonde personen moeten tonen, en dat deze fysiologische afwijkingen aanwezig zijn specifiek (of vooral) met stimulatie van de abnormaal aangesloten regio.

Om het bovenstaande te illustreren, geven we een voorbeeld van een recent onderzoek waarin RS-fcMRI, TMS en EEG gecombineerd om corticale hyperexcitability bij patiënten met epilepsie onderzoeken vanwege de ontwikkeling hersenenabnormaliteit periventriculaire nodulaire heterotopia (PNH) ^37. Patiënten met PNH huidige klinisch met adolescent- of adult-onset epilepsie, het lezen van handicap, en de normale intelligence, en hebben abnormale knobbeltjes van grijze stof grenzend aan de laterale ventrikels op neuroimaging ^38,39. Eerdere studies hebben aangetoond dat deze periventriculaire nodules van heterotope grijze stof structureel en functioneel zijn verbonden met afzonderlijke foci in de neocortex ^40,41, en epileptische aanvallen kunnen afkomstig zijn van neocortical gebieden, heterotope grijze stof, of beide tegelijkertijd ^42, wat suggereert dat in epileptogenese deze patiënten is een circuit fenomeen. Via rusttoestand fc-MRI TMS-EEG gids, we aangetoond dat patiënten met actieve epilepsie door PNH hebben bewijs van corticale hyperexcitabiliteit en dat hyperexcitatie lijkt te worden beperkt tot gebieden met abnormale functionele connectiviteit naar de diepe knobbeltjes.

Het protocol wordt uitgevoerd in twee afzonderlijke sessies. Tijdens de eerste sessie, zijn bloed-oxygenatie structurele en resting state-niveau-afhankelijke (BOLD) contrast MRI sequenties verworven(Patiënten) of door structurele MRI sequenties (voor de gezonde controles). Tussen de eerste en de tweede sessie, rust-state functionele connectiviteit analyse gebruikt om de corticale doelen definiëren voor de patiënten en de MNI coördinaten voor deze doelen worden verkregen. De equivalente corticale doelen (gebaseerd op MNI coördinaten) worden vervolgens de voor elke gezonde controle onderworpen. In de tweede sessie, wordt de TMS-EEG data verkregen.

In de in dit document voorbeeld werden functionele connectiviteit MRI analyses uitgevoerd met een in-house software toolbox en MRI software ^43,44. -Neuro genavigeerd TMS werd uitgevoerd met een transcraniële magnetische stimulator met real-time MRI neuronavigatie. EEG werd opgenomen met een 60-kanaals TMS-compatibel systeem, dat een bemonster- en houdschakeling aan versterker verzadiging te vermijden door TMS gebruikt. EEG-gegevens werden geanalyseerd met behulp van aangepaste scripts en de EEGLAB toolbox ⁴⁵ (version 12.0.2.4b) loopt in MATLAB R2012b.

Protocol

Het hier beschreven protocol werd goedgekeurd door de institutionele review boards van het Beth Israel Deaconess Medical Center en het Massachusetts Institute of Technology. 1. Onder Selection Selectie van patiënten voor onderzoek protocol. Identificeer patiënten met actieve epilepsie (aanvallen in het afgelopen jaar) of een voorgeschiedenis van remote epilepsie (voorafgaande aanvallen, maar met geen aanvallen in de afgelopen vijf jaar in of uit medicatie) en periventri…

Representative Results

Rusten-state functionele connectiviteit fMRI kan worden gebruikt om de regio's van de cortex die een hoge functionele connectiviteit met de heterotope periventriculaire grijze stof knobbeltjes te tonen (figuur 1), en controle gebieden te identificeren zonder een dergelijke verbinding. Om te bepalen of een dergelijke abnormale functionele connectiviteit heeft fysiologische betekenis, kan de corticale regio met gecorreleerde resting state activiteit worden gekozen als …

Discussion

Rusttoestand functionele connectiviteit MRI gebruikt om netwerkverbindingen identificeren in het menselijk brein, en veranderingen van verbindingen die optreden in verschillende ziektetoestanden ^26,31,32 identificeren. Aangezien fMRI functionele verbinding is gebaseerd op het identificeren van correlaties in het signaal BOLD en bloed oxygenatie veranderingen een niet-triviale relatie met onderliggende neurale activiteit, het causale betekenis en fysiologische relevantie van deze bevindingen fMRI connectivitei…

Materials

3T MRI scanner
MRI functional connectivity software
MRI image viewing software			MRICron
Transcranial Magnetic Stimulator	Nexstim	eXimia Stimulator	Can use stimulators from other suppliers e.g. Magventure, Magstim
MRI neuronavigation system	Nexstim	NBS v3.2.1	Alternative MRI neuronavigation system e.g. Brainsight, Localite
TMS-compatible EEG system	Nexstim	Eximia EEG	Alternatives: Brain Products, Synamps, ANT
Matlab	Mathworks	R2012b	Alternatives: Octave
EEGLab
Minimum Norm Estimate (MNE) software
FreeSurfer