Ein Multimodal Imaging- und Stimulations-basierte Verfahren zur Bewertung der Connectivity-bezogenen Erregbarkeit des Gehirns bei Patienten mit Epilepsie

Summary

Resting-state functional-connectivity MRI has identified abnormalities in patients with a wide range of neuropsychiatric disorders, including epilepsy due to malformations of cortical development. Transcranial Magnetic Stimulation in combination with EEG can demonstrate that patients with epilepsy have cortical hyperexcitability in regions with abnormal connectivity.

Abstract

Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations over time in the blood-oxygenation level dependent signal. rs-fcMRI has been applied extensively to identify abnormalities in brain connectivity in different neurologic and psychiatric diseases. However, the relationship among rs-fcMRI connectivity abnormalities, brain electrophysiology and disease state is unknown, in part because the causal significance of alterations in functional connectivity in disease pathophysiology has not been established. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique that uses electromagnetic induction to noninvasively produce focal changes in cortical activity. When combined with electroencephalography (EEG), TMS can be used to assess the brain’s response to external perturbations. Here we provide a protocol for combining rs-fcMRI, TMS and EEG to assess the physiologic significance of alterations in functional connectivity in patients with neuropsychiatric disease. We provide representative results from a previously published study in which rs-fcMRI was used to identify regions with abnormal connectivity in patients with epilepsy due to a malformation of cortical development, periventricular nodular heterotopia (PNH). Stimulation in patients with epilepsy resulted in abnormal TMS-evoked EEG activity relative to stimulation of the same sites in matched healthy control patients, with an abnormal increase in the late component of the TMS-evoked potential, consistent with cortical hyperexcitability. This abnormality was specific to regions with abnormal resting-state functional connectivity. Electrical source analysis in a subject with previously recorded seizures demonstrated that the origin of the abnormal TMS-evoked activity co-localized with the seizure-onset zone, suggesting the presence of an epileptogenic circuit. These results demonstrate how rs-fcMRI, TMS and EEG can be utilized together to identify and understand the physiological significance of abnormal brain connectivity in human diseases.

Introduction

Transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist ein Mittel, nicht-invasiv Regionen Kortex durch elektromagnetische Induktion zu stimulieren. In TMS, eine große, aber räumlich begrenzten magnetischen Fluß verwendet, um ein elektrisches Feld in einer Ziel kortikalen Bereich zu induzieren und dadurch die Aktivität des zugrunde liegenden Nervengewebe modulieren. TMS zu motorischen Kortex führt zu motorisch evozierte Potenziale, die peripher über Elektromyographie (EMG) gemessen werden kann. Wenn in Paaren oder Triplets von Impulsen angelegt, kann TMS verwendet werden , um die Aktivität spezifischer intrakortikale GABAergen und glutamatergen Schaltungen ^1-3, zu beurteilen und somit das Gleichgewicht der Erregung und Hemmung in vivo in menschlichen Patienten zu bewerten. In Epilepsie gesagt haben TMS Studien gezeigt , dass kortikale Übererregbarkeit bei Patienten mit Epilepsie vorliegt ^4,5 und normalisieren kann mit erfolgreichen Antiepileptikum Therapie und damit als Reaktion auf Medikamente vorhersagen ^6. Darüber hinaus TMS Maßnahmen der kortikalen exzeigen Zitierbarkeit bei Patienten Zwischenwerten mit einem einzelnen Anfall ⁷ und bei Geschwistern von Patienten , die sowohl mit idiopathischer generali und erworbenen fokalen Epilepsien ^8. Diese Ergebnisse legen nahe, dass TMS Maßnahmen der kortikalen Erregbarkeit erlauben können uns Endophänotypen für Epilepsie zu identifizieren. Allerdings sind die Sensitivität und Spezifität dieser Maßnahmen beschränkt, wahrscheinlich weil TMS-EMG kann nur mit Stimulation der motorischen kortikalen Schaltungen und viele Patienten mit Epilepsie haben Anfallsherde außerhalb des motorischen Kortex beurteilt werden.

Elektroenzephalographie (EEG) bietet die Möglichkeit, direkt auf die zerebrale Reaktion auf TMS zu messen, und kann verwendet werden zerebrale Reaktivität in weiten Bereichen Neocortex zu beurteilen. Studien TMS mit EEG – Integration (TMS-EEG) haben gezeigt , dass TMS Aktivitätswellen erzeugt , die in der gesamten Hirnrinde ^9,10 und dass hallen sind reproduzierbar und zuverlässig ^11-13. Durch die Ausbreitung der evozierten Aktivität Auswertungin verschiedenen Verhaltenszustände und in verschiedenen Aufgaben, TMS-EEG wurde kausal zu sondieren die dynamische effektive Konnektivität des menschlichen Gehirns Netzwerke ^10,14-16 verwendet. TMS-EEG Maßnahmen haben erhebliche Abweichungen bei Erkrankungen von Schizophrenie ¹⁷ bis ADHS ¹⁸ hin gezeigt, und bei Störungen des Bewusstseins wie Wachkoma ^19. Darüber hinaus haben mehrere Gruppen EEG Korrelate des gekoppelten-Puls TMS-EMG – Metriken identifiziert, die bei Patienten mit Epilepsie ^20,21 abnormal sind. Von besonderer Relevanz, frühere Studien haben auch vorgeschlagen , dass abnorme Stimulation evozierten EEG – Aktivität bei Patienten mit Epilepsie ^22-25 zu sehen ist.

Ein weiteres Mittel zur Bewertung Schaltkreise im Gehirn ist über Ruhezustand funktionelle Konnektivität MRI (rs-fcMRI), eine Technik , die die Zusammenhänge im Laufe der Zeit in der Blutoxydation pegelabhängig (BOLD – Signal) aus verschiedenen Hirnregionen ²⁶ auswertet. Studien unter Verwendung vonrs-fcMRI haben gezeigt , dass das menschliche Gehirn in verschiedene Netzwerke von zusammenwirkenden Regionen organisiert ist ^26-29, dass neuropsychiatrische Erkrankungen in bestimmten großen verteilten neuronalen Netze identifiziert durch rs-fcMRI ^30, und dass die Gehirnnetzwerken identifiziert via RS- auftreten kann fcMRI sind häufig abnormal bei neuropsychiatrischen Krankheitszuständen ^31,32. Im Hinblick auf die mögliche klinische Anwendungen hat rs-fcMRI mehrere Vorteile gegenüber herkömmlichen aufgabenbasierten fMRI – Anwendung ^33, einschließlich einer geringeren Abhängigkeit von Thema Zusammenarbeit und Besorgnis über variable Leistung. Folglich hat es eine Explosion von Studien rs-fcMRI Veränderungen in verschiedenen Krankheitsstadien zu erforschen vor kurzem gewesen. Allerdings ist eine der Einschränkungen der rs-fcMRI ist die Schwierigkeit bei der Bestimmung, ob und wie die Korrelationen (oder anticorrelations) in der BOLD-Signal an die elektrophysiologischen Wechselwirkungen betreffen, die die Grundlage der neuronalen Kommunikation bilden. Ein verwandtes Problem ist, dass es often unklar, ob die RS-fcMRI Veränderungen in verschiedenen Krankheitszuständen gesehen haben physiologische Bedeutung. Insbesondere in Bezug auf Epilepsie, ist es unklar, ob Anomalien in rs-fcMRI sind allein auf interiktalen epileptiformer Transienten oder existieren unabhängig von solchen elektrophysiologischen Anomalien; simultane EEG-fMRI benötigt wird , um zwischen diesen Möglichkeiten ³⁴ bewerten zu helfen.

Als TMS verwendet werden kann vorübergehender oder anhaltender Veränderungen in den Aktivierungen der verschiedenen kortikalen Regionen zu produzieren, liefern TMS-Studien ein Mittel von kausal die Bedeutung der verschiedenen Ruhezustand fMRI Konnektivitätsmuster zu bewerten. Ein Ansatz ist rs-fcMRI verwenden therapeutische Stimulation Bemühungen in verschiedenen Krankheitszuständen zu führen; es könnte erwartet werden, dass TMS Regionen gezielt, die Bereiche funktionell verbunden sind bekannt in verschiedenen Krankheitszuständen beteiligt zu sein ist wahrscheinlicher, als ohne eine solche functio Regionen gezielte TMS therapeutisch wirksam zu seinnal – Konnektivität, und in der Tat haben mehrere Studien vorläufige Beweise für diese ^35,36 gefunden. Ein anderer Ansatz würde bedeuten TMS-EEG mit bis kausal die physiologische Bedeutung der verschiedenen Ruhezustand fcMRI Muster beurteilen. Insbesondere kann man die Hypothese zu testen, dass Regionen, die abnormal funktionelle Konnektivität in einem bestimmten Krankheitszustand zeigen eine andere Reaktion auf die Stimulation bei Patienten als bei gesunden Probanden zeigen sollte, und dass diese physiologische Anomalien speziell vorhanden sind (oder vor allem) mit Stimulation des abnorm verbunden Region.

Um die oben veranschaulichen, stellen wir ein Beispiel für eine kürzlich durchgeführte Studie , in der rs-fcMRI, TMS und EEG kombiniert wurden kortikale Übererregbarkeit bei Patienten mit Epilepsie aufgrund der Entwicklung des Gehirns Anomalie periventrikuläre knotige Heterotopie (PNH) ³⁷ zu erkunden. Patienten mit PNH vorhanden klinisch mit adolescent- oder Erwachsenenalter Epilepsie, Leseschwäche und normale intelligence und haben abnorme Knötchen der grauen Substanz neben den lateralen Ventrikel auf ^38,39 Neuroimaging. Frühere Studien haben gezeigt , dass diese periventrikuläre Knötchen heterotoper grauen Substanz sind strukturell und funktionell im Neokortex ^40,41 auf diskrete Foci verbunden ist , und dass epileptische Anfälle aus neokortikalen Regionen, heterotope graue Substanz stammen können, oder beide gleichzeitig ^42, was darauf hindeutet , dass epileptogenesis in diese Patienten ist ein Schaltungs Phänomen. Durch die Verwendung von Ruhezustands-fc-MRI TMS-EEG führen, haben wir gezeigt, dass Patienten mit aktiver Epilepsie durch PNH Nachweis kortikaler Übererregbarkeit haben, und dass diese Übererregbarkeit erscheint auf Regionen mit abnormaler funktionelle Verbindung zu den tiefen Knötchen zu beschränken.

Das Protokoll wird in zwei getrennten Sitzungen durchgeführt. Während der ersten Sitzung, strukturelle und Ruhezustand Blut-Sauerstoffversorgung pegelabhängig (BOLD) Kontrast MR-Sequenzen erfasst(Für Patienten) oder nur strukturelle MRI-Sequenzen (für den gesunden Kontrollen). Zwischen dem ersten und zweiten Sitzungen wird Ruhezustand funktionelle Konnektivität Analyse der kortikalen Ziele für die Patienten und die MNI-Koordinaten für diese Ziele erreicht werden zu definieren. Die entsprechenden kortikalen Ziele (basierend auf MNI-Koordinaten) werden dann für jeden gesunden Kontrollperson identifiziert. In der zweiten Sitzung wird die TMS-EEG-Daten erhalten.

In dem Beispiel in diesem Papier gegeben wurden funktionelle Konnektivität MRI Analysen ^43,44 mit einem hauseigenen Software – Toolbox und die MRI – Software durchgeführt. Neuro-navigierte TMS wurde mit einem transkraniellen Magnet Stimulator mit Echtzeit-MRT Neuronavigation durchgeführt. EEG wurde mit einem 60-Kanal-TMS-kompatiblen System aufgezeichnet, die Schaltung eine Abtast-Halte-Verstärker nutzt Sättigung durch TMS zu vermeiden. EEG – Daten wurden unter Verwendung von benutzerdefinierten Skripten analysiert und die EEGLAB Toolbox ⁴⁵ (Version 12.0.2.4b) läuft in MATLAB R2012b.

Protocol

Das hier beschriebene Protokoll wurde von den Institutional Review Boards des Beth Israel Deaconess Medical Center und dem Massachusetts Institute of Technology genehmigt. 1. Auswahl Betreff Patientenauswahl für die Forschung Protokoll. Identifizieren Patienten mit aktiver Epilepsie (Krampfanfälle innerhalb des letzten Jahres) oder eine Geschichte der Fern Epilepsie (vor Anfällen, aber ohne Anfälle in den letzten fünf Jahren entweder an oder aus Medikamenten) und per…

Representative Results

Resting-State – funktionelle Konnektivität fMRI kann verwendet werden , um Bereiche der Hirnrinde zu identifizieren , die hohe funktionelle Konnektivität mit den heterotopen periventrikuläre grauen Substanz Knötchen (Abbildung 1) zeigen, und Kontrollregionen ohne solche Konnektivität. Um zu bestimmen, ob eine solche abnormale funktionelle Konnektivität physiologische Bedeutung hat, kann der kortikalen Region mit korrelierten Ruhezustand Aktivität wie die "ver…

Discussion

Resting-State – funktionelle Konnektivität MRI verwendet wurde Netzwerk – Konnektivität im menschlichen Gehirn zu identifizieren, und Änderungen der Konnektivität zu identifizieren , die ^26,31,32 in verschiedenen Krankheitszuständen auftreten. Doch wie fMRI funktionelle Konnektivität auf die Identifizierung Korrelationen im BOLD-Signal basiert und als Änderungen Blutoxydation eine nicht-triviale Beziehung zu Grunde liegenden neuronalen Aktivität, die kausale Bedeutung und physiologische Relevanz diese…

Materials

3T MRI scanner
MRI functional connectivity software
MRI image viewing software			MRICron
Transcranial Magnetic Stimulator	Nexstim	eXimia Stimulator	Can use stimulators from other suppliers e.g. Magventure, Magstim
MRI neuronavigation system	Nexstim	NBS v3.2.1	Alternative MRI neuronavigation system e.g. Brainsight, Localite
TMS-compatible EEG system	Nexstim	Eximia EEG	Alternatives: Brain Products, Synamps, ANT
Matlab	Mathworks	R2012b	Alternatives: Octave
EEGLab
Minimum Norm Estimate (MNE) software
FreeSurfer