Mislukken van verificatie in de farmaceutische industrie als gevolg van onreinheid van roestvast stalen oppervlak schoonmaken
Summary
Het ontbreken van een duidelijk omschreven procedure die consequent coupon oppervlakken gereinigd werd geïdentificeerd als de belangrijkste bijdrage aan lage en variabele terugvorderingen in het schoonmaken van de verificatie. Dit manuscript beschrijft het juiste protocol van de reiniging van roestvrij staal coupons.
Abstract
Het doel van dit werk is om te identificeren van de parameters die van invloed zijn op het herstel van farmaceutische residuen van het oppervlak van roestvast staal coupons. Een aantal factoren werden onderzocht, met inbegrip van de drug product piek niveaus, blancobepalingen procedure, drug-excipiëns ratio’s, analist-naar-analist variabiliteit, intraday variabiliteit en schoonmaak procedure van de coupons. Het ontbreken van een duidelijk omschreven procedure die consequent gereinigd de coupon oppervlak werd geïdentificeerd als de belangrijkste bijdrage aan lage en variabele terugvorderingen. Beoordeling van de reiniging van het oppervlak van de coupons met oplossingen van de schoon-in-place (CIP) gaf hoge herstel (> 90%) en reproduceerbare resultaten (Srel≤4%), ongeacht de omstandigheden die eerder werden beoordeeld. De aanpak werd succesvol toegepast voor het reinigen van de controle van kleine moleculen (MW < 1000 Da) evenals grote biomoleculen (MW tot 50.000 Da).
Introduction
De netheid van niet-specifieke apparatuur dient te worden geverifieerd voordat de volgende release voor gebruik bij de vervaardiging van tussenproducten en actieve farmaceutische ingrediënten (API’s), op product overstappen op het voorkomen van kruisbesmetting. Reinigingsprocedures mag bevatten voldoende details om exploitanten van elk type van apparatuur op een reproduceerbare en effectieve manier schoon te maken en deze procedures moeten worden gevalideerd volgens de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) eisen1. Talrijke waarschuwingen als gevolg van onvoldoende schoonmaak2,3,4, fout voor het valideren van de schoonmaak verificatiemethode en niet te volgen van de reiniging procedures5 zijn afgegeven door de FDA. 21 CFR §211.67 schetst de eisen die nodig zijn voor een geslaagde verificatie van de reiniging.
Het is de norm in de industrie dat de validatie van de analytische methoden voor het reinigen van de verificatie wordt uitgevoerd op de roestvrij staal coupons met de dezelfde oppervlakte/finish als de productieapparatuur. RVS coupons (b.v., 50 cm2) worden gebruikt voor het vertegenwoordigen van oppervlakken van apparatuur voor het reinigen van verificatie experimenten in het laboratorium. Tijdens de ontwikkeling en validatie van deze analytische methoden, is het monster van belang (dat wil zeggen, de residuen die hersteld zouden moeten worden van het oppervlak van de apparatuur) spiked op het residu doel op de RVS coupon bepaald door de limiet van de maximale toegestane “Carry-over” (MACO). Dit niveau wordt bepaald op basis van aanvaardbare grenswaarden die is gedefinieerd als de limiet waartegen een patiënt kan krijgen blootgesteld met geen nadelige gezondheidseffecten (neen-waargenomen-negatieve-effect-level, NOAEL).
De analist of de exploitant van de productie voert het zwabberen moet een gestructureerde procedure om ervoor te zorgen dat terugvorderingen reproduceerbare ongeacht wie het zwabberen voert volgen. De procedure moet expliciet in detail te beschrijven het doekje type, aantal swabs gebruikt, het oplosmiddel, de hoeveelheid oplosmiddel gebruikt, de exacte vegen patroon, het aantal lijnen aangebracht op het oppervlak van de bemonstering, de hoeveelheid tijd die besteed zwabberen/uitpakken van de monsters, de methode van opsporing (is, fluorescentie, massaspectrometrie, totale hoeveelheid organische koolstof, enz.), de techniek van de extractie van het materiaal van het doekje hoofd , enz.
Alle bovengenoemde factoren die invloed hebben op het herstel van de steekproef, het oppervlak van de coupon, en dus het oppervlak van de apparatuur wordt bovendien ook een een rol spelen. Het oppervlak van de coupon kan worden gewijzigd als gevolg van de afzetting van een dunne film van materiaal op het oppervlak of als gevolg van verandering in het oxidatiegetal van een of meer van de elementen in roestvast staal (b.v., Fe, Cr en Ni)6,7,8. De regeneratie van het oppervlak van de RVS-coupons terug naar zijn oorspronkelijke staat is essentieel voor het succes van het kwantitatieve swapping proces. Studies, waarin de RVS coupons niet goed schoongemaakt werden, toonden variabiliteit in terugwinning, met inbegrip van analist op een andere, verschillende drugs, of verschillende piek niveaus9,10,11. De standaardafwijking bij herstel van tien wordt gerepliceerd op één coupon kan worden maximaal 14% en 26% op vijf coupons9. Het is belangrijk op te merken dat de relatieve standaardafwijking (Srel) waarden verhoogd met het toenemende aantal replicatieonderzoeken of met de toename van de coupons gebruikt (dat wil zeggen, vijf coupons in plaats van blancobepalingen vijf keer op de zelfde coupon)11. In dergelijke gevallen niet kan de variabiliteit worden geïnterpreteerd als willekeurige schommelingen. Echter hun resultaten kunnen worden verklaard door onze bevinding dat de reinheid van het oppervlak van de coupon het herstel zal beïnvloeden. De resultaten die worden beschreven in dit document illustreren een aanzienlijke stijging van de resultaten van het herstel en afname van variabiliteit na goed reinigen van het oppervlak van de RVS-coupons.
Schoon-in-place (CIP) is een geautomatiseerde manier van reinigen van het oppervlak van apparatuur die impliceert een minimale of geen demontage van de apparatuur. Tijdens het schoonmaken proces CIP, wordt een gedefinieerde procedure van opeenvolgende wassen met een base gevolgd door een zuur uitgevoerd om het verwijderen van organische en anorganische residuen. Oppervlakteactieve stoffen, chelaatvormers verbindingen of complexvormers worden meestal toegevoegd aan de CIP-oplossingen voor het verbeteren van de efficiëntie van het schoonmaken van elk product uit het oppervlak van de apparatuur. De doeltreffendheid van de reiniging, is afhankelijk van diverse parameters, met inbegrip van de keuze en de concentratie van de oplossingen van het CIP (dat wil zeggen, type en samenstelling van de oppervlakteactieve stof, base en zuur), de schoonmaak tijd, temperatuur (meestal 60-80 ° C), besmetting type en de aanwezigheid van moeilijk te reinigen onderdelen12. Afhankelijk van het type van drug product, zijn CIP oplossingen 100 en 200 uitgekozen om te gebruiken voor het reinigen van de roestvrij stalen coupons gebruikt voor het reinigen van verificatie, omdat het de CIP-proces dat wordt gebruikt voor het reinigen van de productieapparatuur simuleert.
Deze studie meldt de invloed van verschillende factoren die het herstel van farmaceutische residuen van het oppervlak van roestvast staal coupons en beveelt aan de beste praktijken voor analytische schoonmaak methode ontwikkeling van therapeutische proteïnen, kleine molecules en antilichamen. Het ontbreken van een duidelijk omschreven procedure die consequent gereinigd coupon oppervlak werd geïdentificeerd als de belangrijkste bijdrage aan lage en variabele terugvorderingen. Hoge en reproduceerbare herstel was verkregen wanneer het oppervlak van de coupon13goed was schoongemaakt.
Protocol
Representative Results
Discussion
De grootste bijdrage aan lage en variabele terugvorderingen van API residuen uit roestvrij staal coupons werd herleid tot het ontbreken van een duidelijk omschreven procedure voor het reinigen van de coupon oppervlakken. Reiniging van het oppervlak van de coupons resulteerde in puntige herstel van consistente, nauwkeurige en reproduceerbare resultaten. Met de demonstratie van de hoge terugvorderingen van roestvrij staal coupons moet de feitelijke reiniging verificatie resultaten verkregen uit de productieapparatuur met b…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Geen financieringsinstanties ondersteund dit werk.
Materials
| stainless steel coupons | GlobePharma (New Brunswick, NJ ). | SS316-20RA-50cm2 | |
| Clean in place solutions (CIP100 and CIP200) | were obtained from Steris Corporation (Mentor, OH) | 1D10BG | Alkaline detergent and acid detergent, respectively |
| Positive displacement pipettes | Gilson (Middleton, WI). | ||
| HPLC grade water | Millipore Milli-Q Advantage Water Purification System (Darmstadt, Germany) or from Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan) | 7732-18-5 | |
| HPLC grade Methanol | EMD | MX0475-1 | |
| glacial acetic acid | EMD | MAX0073P5 | |
| HPLC grade Acetonitrile | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Trifluoroacetic acid | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Chromatography column Zorbax Eclipse | XDB-C18, 4.6 x 100 mm, 3.5 µm HPLC column | UNSPSC – 41115709 | |
| Vanquish UHPLC system | Thermo Fisher Scientific, Germering, Germany | ||
| Branson B8510 Ultrasonic cleaner | Branson Ultrasonics (Danbury, CT, USA) | model (8510-D7H) |
Referencias
- . . Validation of cleaning processes (7/93). Guide to inspections validation of cleaning processes. , (2004).
- . . Warning Letter: 320-12-08, Gulf Pharmaceuticals. , (2012).
- . . Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , (2012).
- . . Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , (2009).
- . . Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , (2014).
- Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
- Odaka, K., Ueda, S. Dependence of outgassing rate on surface oxide layer thickness in type 304 stainless steel before and after surface oxidation in air. Vacuum. 47, 689-692 (1996).
- Kerber, S. J., Tverberg, J. Stainless Steel Surface Analysis. Adv. Mater. Processes. , 33-36 (2000).
- Kusumaningrum, H. D., et al. Survival of foodborne pathogens on stainless steel surfaces and cross-contamination to foods. Int J Food Microbiol. 85, 227-236 (2003).
- Liu, L., Pack, B. W. Cleaning verification assays for highly potent compounds by high performance liquid chromatography mass spectrometry: Strategy, validation, and long-term performance. J Pharmaceut. Biomed. 43, 1206-1212 (2007).
- Lambropoulos, J., Spanos, G. A., Lazaridis, N. V. Development and validation of an HPLC assay for fentanyl, alfentanil, and sufentanil in swab samples. J Pharmaceut. Biomed. 23, 421-428 (2000).
- Chisti, Y., Moo-Young, M. Clean-in-place systems for industrial bioreactors: Design, validation and operation. J. Ind. Microbiol. 13, 201-207 (1994).
- Haidar Ahmad, I. A., et al. Cleaning verification: Exploring the effect of the cleanliness of stainless steel surface on sample recovery. J Pharmaceut. Biomed. 134, 108-115 (2017).
