クリーニング ステンレス鋼表面の不潔による医薬品業界における検証の失敗
Summary
一貫してクーポンの表面を掃除する明確に定義されたプロシージャの欠如は、検証のクリーニングで低と変数の回復に大きく貢献として同定されました。本稿では、ステンレス鋼のクーポンを洗浄の適切なプロトコルについて説明します。
Abstract
この作業の目的は、残留する医薬品のステンレス鋼クーポンの表面からの回復に影響するパラメーターを識別するためにです。薬物製品スパイク レベル、スパイキング プロシージャ、医薬品賦形剤比、アナリストのアナリストの変動、日中変動およびクーポンのクリーニング手順を含む、一連の要因を評価しました。クーポン表面きれいに一貫して明確に定義されたプロシージャの欠如は、低と変数の回復に大きく貢献として同定されました。ソリューションきれい場所 (CIP) クーポンの表面を洗浄の評価を与えた高回収率 (> 90%)、以前評価した条件に関係なく再現性のある結果 (Srel≤4%)。小分子の検証をクリーニングに応用されたアプローチ (MW < 1,000 Da) (50,000 Da まで MW) の巨大生体分子だけでなく。
Introduction
非専用装置の清浄度は、中間体の製造に使用するための後続のリリース前に検証すべき、クロス汚染を防ぐために製品に医薬原体 (Api) を変えます。再現性のある、効果的な方法で機器の種類ごとをきれいにするオペレーターを有効にするのに十分な詳細を含める必要がありますクリーニング手順と、これらの手順は、米国食品医薬品局 (FDA) の要件1によると検証されるべき。不十分なため多数の警告手紙2,3,4、洗浄の検証方法の検証に失敗したおよびクリーニングの手順5は、FDA によって発行されている障害のクリーニング。21 CFR §211.67 は、成功したクリーニングの確認のために必要な要件をについて説明します。
製造装置として同じ表面/仕上げステンレス鋼クーポンに対する検証を洗浄するための分析法の検証は実行こと業界のスタンダードです。ステンレス鋼のクーポン (例えば、50 cm2) を使用して、研究室での検証実験を洗浄するための装置の表面を表します。開発とこれらの分析法の検証は、目的 (すなわち装置の表面から回復させるべき残基) の標本が最大許容繰越 (マコ) 制限によって決まりますステンレス クーポンにターゲット残渣でスパイクです。このレベルは、健康への有害影響 (なし-観察-副作用-効果-レベル NOAEL) を患者が公開を取得制限として定義される許容暴露限界に基づいて決定されます。
アナリストや、拭き取りを行う製造者は、リカバリの誰が、拭き取りを行うに関係なく再現性を確実にする構造化された手順に従う必要があります。プロシージャする必要があります明示的に綿棒タイプの詳細、綿棒の数使用する希釈剤、溶剤の使用量、正確な抜本的なパターン、サンプル、検出 (紫外、蛍光、質量分析装置、全有機炭素、等) の方法、綿棒の頭から素材の抽出技術のかみ/抽出時間の量、サンプリング表面に適用されているストローク数、など。
サンプル回復、クーポンの表面およびこうして、機器の表面に影響を与えるすべての要因以外にも役割を果たします。表面上の材料の薄膜の蒸着又はステンレス鋼 (例えばFe、Cr、Ni) 内の要素の 1 つ以上の酸化状態の変化により、クーポンの表面を変更可能性があります6,7,8。元の状態に戻るステンレス クーポンの表面の再生は、定量的なスワップ ・ プロセスの成功に不可欠です。ステンレス鋼クーポンが正しく処理されなかった場合、研究は、アナリストにもう一つ、別の薬や様々 なスパイク レベル9,10,11を含む回復の変動を示した。1 枚のクーポンで 10 複製の回復で標準偏差はできます最大 14%、5 クーポン926% です。複製の数を増加または増加するクーポン使用時 (すなわち、同じクーポンでスパイクの 5 回ではなく 5 クーポン)11の数に相対標準偏差 (Srel) 値が増加したことに注意することが重要です。このような場合、ランダムなゆらぎとして変動を解釈できません。それにもかかわらず、その結果が私達の見つけることによって説明できるクーポンの表面の清浄度回復に影響すること。このペーパーで説明した結果回復結果の大幅な増加を示すし、正しくステンレス クーポンの表面を洗浄した後の変動の減少します。
きれい場所 (CIP) は、最小を含む装置の表面またはない装置の分解洗浄を自動化する手段です。CIP 洗浄プロセス、中に有機・無機の残基を削除する酸の順で連続洗浄の定義されているプロシージャが実行されます。界面活性剤、キレート化合物、又は錯化剤は通常機器の表面からすべての製品の洗浄の効率を高めるため CIP ソリューションに追加されます。洗浄の効率は、洗浄時間、温度 (通常 60-80 ° C)、汚染型、およびパーツ12をきれいにハードの存在、選択と (すなわち型、ベース、酸と界面活性剤の組成)、CIP 液の濃度を含むいくつかのパラメーターとは異なります。医薬品の種類に基づき、100 や 200 の CIP ソリューションは、製造装置の洗浄に使用される CIP プロセスをシミュレートするので、検証を洗浄に使用されるステンレス鋼クーポンをクリーニングに使用する選択されています。
本研究は、ステンレス鋼クーポンの表面から残留する医薬品の回収に影響を与えるさまざまな要因の影響を報告し、抗体・治療用タンパク質は、小分子分析の洗浄法開発のベスト プラクティスをお勧めします。クーポン表面きれいに一貫して明確に定義されたプロシージャの欠如は、低と変数の回復に大きく貢献として同定されました。クーポンの表面はきれいに正しく13時高で再現可能な回復が得られました。
Protocol
Representative Results
Discussion
ステンレス鋼のクーポンから API 残基の低と変数の回復に大きく貢献は、クーポンの表面のクリーニングのための明確に定義されたプロシージャの欠如に由来しました。一貫性のある、正確なスパイクの回復と再現性のある結果となりましたクーポンの表面をクリーニングします。ステンレス鋼のクーポンから高回復のデモでは、検証メソッドを使用して製造装置から得られる実際のクリー?…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
資金の機関には、この作業はサポートされていません。
Materials
| stainless steel coupons | GlobePharma (New Brunswick, NJ ). | SS316-20RA-50cm2 | |
| Clean in place solutions (CIP100 and CIP200) | were obtained from Steris Corporation (Mentor, OH) | 1D10BG | Alkaline detergent and acid detergent, respectively |
| Positive displacement pipettes | Gilson (Middleton, WI). | ||
| HPLC grade water | Millipore Milli-Q Advantage Water Purification System (Darmstadt, Germany) or from Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan) | 7732-18-5 | |
| HPLC grade Methanol | EMD | MX0475-1 | |
| glacial acetic acid | EMD | MAX0073P5 | |
| HPLC grade Acetonitrile | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Trifluoroacetic acid | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Chromatography column Zorbax Eclipse | XDB-C18, 4.6 x 100 mm, 3.5 µm HPLC column | UNSPSC – 41115709 | |
| Vanquish UHPLC system | Thermo Fisher Scientific, Germering, Germany | ||
| Branson B8510 Ultrasonic cleaner | Branson Ultrasonics (Danbury, CT, USA) | model (8510-D7H) |
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