Mangelnde Reinigung Überprüfung in der pharmazeutischen Industrie wegen Unreinheit des Edelstahl-Oberfläche
Summary
Das Fehlen einer klar definierten Verfahren, das konsequent Coupon Oberflächen gereinigt wurde als den größten Anteil an niedrig und Variable Erholungen in der Reinigung Überprüfung identifiziert. Dieses Manuskript beschreibt das korrekte Protokoll der Reinigung Edelstahl Gutscheine.
Abstract
Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Parameter zu identifizieren, die die Rückgewinnung von pharmazeutische Rückstände aus der Oberfläche von Edelstahl-Coupons zu beeinflussen. Eine Reihe von Faktoren wurden bewertet, einschließlich Droge Produktebenen Spike, spiking Verfahren, Wirkstoff-Hilfsstoff-Verhältnisse, Analyst, Analyst Variabilität, Intraday-Variabilität und Reinigungsverfahren der Coupons. Das Fehlen eines klar definierten Verfahrens, die konsequent die Coupon-Oberfläche gereinigt wurde als den größten Anteil an niedrig und Variable Einziehungen gekennzeichnet. Bewertung der Reinigung der Oberfläche der Coupons mit clean-in-Place (CIP) gab hohe Rückgewinnung (> 90 %) und reproduzierbare Ergebnisse (SRel≤4 %) unabhängig von den Bedingungen, die bereits bewertet wurden. Der Ansatz wurde erfolgreich eingesetzt zur Reinigung Überprüfung von kleinen Molekülen (MW < 1.000 Da) sowie große Biomoleküle (MW bis zu 50.000 Da).
Introduction
Die Sauberkeit nicht dedizierte Geräte überprüft werden, bevor seine spätere Freigabe zur Verwendung bei der Herstellung von Zwischenprodukten und aktive pharmazeutische Wirkstoffe (APIs), am Produkt umstellen, um Kreuzkontaminationen zu vermeiden. Reinigungsverfahren sollte enthalten ausreichende Angaben zu ermöglichen, jede Art von Ausrüstung in eine reproduzierbare und effektive Weise zu reinigen, und diese Verfahren sollten gemäß der US Food and Drug Administration (FDA) Anforderungen1überprüft werden. Zahlreiche Abmahnungen wegen unzureichender Reinigung2,3,4, Fehler beim Überprüfen der Reinigungsmethode Überprüfung und Nichtbeachtung Reinigungsverfahren5 wurde von der FDA ausgestellt. 21 CFR §211.67 beschreibt die Voraussetzungen für die erfolgreiche Reinigung Überprüfung.
Es ist der Standard in der Industrie, dass die Validierung der analytischen Verfahren zur Reinigung/Überprüfung auf Edelstahl-Coupons mit der gleichen Oberfläche/Ausführung der Produktionsanlagen durchgeführt wird. Edelstahl-Gutscheine (z.B. 50 cm2) werden verwendet, um Ausrüstung Oberflächen zur Reinigung Überprüfung Experimente im Labor darstellen. Bei der Entwicklung und Validierung analytischer Methoden ist die Probe von Interesse (d.h. die Rückstände, die von der Oberfläche des Gerätes wiederhergestellt werden sollen) an die Ziel-Rückstände auf den Edelstahl Gutschein bestimmt durch die maximale zulässige Übertragung (MACO) Grenze gespickt. Dieses Niveau wird bestimmt basierend auf akzeptablen Grenzwert definiert als das Limit bei dem ein Patient ohne gesundheitsschädliche Auswirkungen (No-observed-negative-Effekt-Level, NOAEL-Wert) ausgesetzt bekommen kann.
Der Analyst oder Herstellung Betreiber führen die schrubben muss eine strukturierte Vorgehensweise, um sicherzustellen, dass Rückforderungen unabhängig davon sind, wer die swabbing führt reproduzierbar folgen. Das Verfahren sollte explizit detail der Tupfer-Typ, Anzahl der Tupfer verwendet, das Verdünnungsmittel, die Menge des verwendeten Lösungsmittels, das genaue geschwungene Muster, die Anzahl der Schläge, die an der Oberfläche der Probenahme, der Zeitaufwand schrubben/Gewinnung von Proben, die Methode der Erkennung (Ultraviolett, Fluoreszenz, Massenspektrometrie, gesamten organischen Kohlenstoffs, etc.), die Extraktiontechnik des Materials aus dem Tupfer Kopf angewendet , etc..
Neben Rolle der oben genannten Faktoren, die Probenrückgewinnung, die Oberfläche des Gutscheins und somit die Oberfläche des Gerätes beeinflussen auch eine. Die Oberfläche des Gutscheins kann geändert werden, durch die Ablagerung von einer Dünnschicht des Materials auf der Oberfläche oder durch Änderung der Oxidationsstufe eines oder mehrerer Elemente aus Edelstahl (z.B.Fe, Cr und Ni)6,7,8. Die Regeneration von der Oberfläche des Edelstahl-Gutscheine wieder in seinen ursprünglichen Zustand ist entscheidend für den Erfolg des quantitativen swapping-Prozesses. Studien, die Edelstahl-Gutscheine in denen nicht ordentlich gereinigt wurden, zeigten eine Variabilität Verwertung einschließlich Analyst zu anderen Drogen oder verschiedene Spike Ebenen9,10,11. Die Standardabweichung bei der Beitreibung von zehn Wiederholungen auf einem Coupon kann bis zu 14 % und 26 % auf fünf Gutscheine9sein. Es ist wichtig zu beachten, dass die relative Standardabweichung (SRel) Werte mit zunehmender Anzahl der Wiederholungen oder mit zunehmender Anzahl der Gutscheine verwendet (d.h., fünf Gutscheine statt einen fünfmal auf dem gleichen Gutschein)11erhöht. In solchen Fällen kann die Variabilität als Zufallsrisiko ausgelegt werden. Dennoch können ihre Ergebnisse durch unsere Feststellung erklärt werden, dass die Sauberkeit der Oberfläche des Gutscheins die Erholung auswirkt. Die in diesem Dokument beschriebenen Ergebnisse zeigen eine deutliche Zunahme der Recovery-Ergebnissen und Abnahme Variabilität nach ordnungsgemäße Reinigung der Oberfläche von Edelstahl-Coupons.
Clean-in-Place (CIP) ist eine automatisierte Möglichkeit der Reinigung der Oberfläche von Geräten, die eine minimale beinhaltet oder ohne Demontage des Gerätes. Während die CIP-Reinigung Prozess wird ein festgelegtes Verfahren der aufeinander folgenden waschen mit einem Sockel, gefolgt von einer Säure ausgeführt, um organische und anorganische Rückstände zu entfernen. Tenside, Komplexbildner Verbindungen oder Komplexbildner werden in der Regel die CIP-Lösungen zur Verbesserung der Effizienz der Reinigung jedes Produkt von der Oberfläche des Geräts hinzugefügt. Die Effizienz der Reinigung hängt von mehrere Parameter einschließlich der Auswahl und Konzentration von der CIP-Lösungen (d. h., Art und Zusammensetzung der Base, Säure und Tenside), die Reinigungszeit, Temperatur (in der Regel 60-80 ° C), Art der Kontamination und das Vorhandensein von schwer zu reinigenden Teile12. Basierend auf dem Typ des Arzneimittels wurden CIP-Lösungen 100 und 200 ausgewählt, um verwenden Sie zur Reinigung der Edelstahl Antwortscheine für Überprüfung, Reinigung, da es den KVP-Prozess verwendet für die Reinigung der Produktionsanlagen simuliert.
Diese Studie berichtet von dem Einfluss der verschiedenen Faktoren, die die Rückgewinnung von pharmazeutische Rückstände aus der Oberfläche von Edelstahl-Coupons und empfiehlt die best Practices für analytische Reinigung Methodenentwicklung für kleine Moleküle, therapeutischen Proteinen und Antikörpern. Der Mangel an einer klar definierten Verfahren, das konsequent Coupon Oberfläche gereinigt wurde als den größten Anteil an niedrig und Variable Einziehungen gekennzeichnet. Hohe und reproduzierbare Recovery wurde erzielt, wenn die Oberfläche des Gutscheins13richtig gereinigt wurde.
Protocol
Representative Results
Discussion
Der größten Anteil an niedrig und Variable Rückforderungen von API-Rückständen aus Edelstahl Gutscheine wurde auf das Fehlen eines klar definierten Verfahrens zur Reinigung der Oberflächen Coupon zurückgeführt. Reinigung der Oberfläche des Coupons führte konsistente, präzise Spike Recovery und reproduzierbare Ergebnisse. Mit der Demonstration des hohen Rückforderungen aus Edelstahl Gutscheine sollte die eigentliche Reinigung Überprüfungsergebnisse aus der Fertigungseinrichtungen mit validierten Methoden gen…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Keine Finanzierung Agenturen unterstützt diese Arbeit.
Materials
| stainless steel coupons | GlobePharma (New Brunswick, NJ ). | SS316-20RA-50cm2 | |
| Clean in place solutions (CIP100 and CIP200) | were obtained from Steris Corporation (Mentor, OH) | 1D10BG | Alkaline detergent and acid detergent, respectively |
| Positive displacement pipettes | Gilson (Middleton, WI). | ||
| HPLC grade water | Millipore Milli-Q Advantage Water Purification System (Darmstadt, Germany) or from Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan) | 7732-18-5 | |
| HPLC grade Methanol | EMD | MX0475-1 | |
| glacial acetic acid | EMD | MAX0073P5 | |
| HPLC grade Acetonitrile | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Trifluoroacetic acid | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Chromatography column Zorbax Eclipse | XDB-C18, 4.6 x 100 mm, 3.5 µm HPLC column | UNSPSC – 41115709 | |
| Vanquish UHPLC system | Thermo Fisher Scientific, Germering, Germany | ||
| Branson B8510 Ultrasonic cleaner | Branson Ultrasonics (Danbury, CT, USA) | model (8510-D7H) |
Referencias
- . . Validation of cleaning processes (7/93). Guide to inspections validation of cleaning processes. , (2004).
- . . Warning Letter: 320-12-08, Gulf Pharmaceuticals. , (2012).
- . . Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , (2012).
- . . Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , (2009).
- . . Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , (2014).
- Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
- Odaka, K., Ueda, S. Dependence of outgassing rate on surface oxide layer thickness in type 304 stainless steel before and after surface oxidation in air. Vacuum. 47, 689-692 (1996).
- Kerber, S. J., Tverberg, J. Stainless Steel Surface Analysis. Adv. Mater. Processes. , 33-36 (2000).
- Kusumaningrum, H. D., et al. Survival of foodborne pathogens on stainless steel surfaces and cross-contamination to foods. Int J Food Microbiol. 85, 227-236 (2003).
- Liu, L., Pack, B. W. Cleaning verification assays for highly potent compounds by high performance liquid chromatography mass spectrometry: Strategy, validation, and long-term performance. J Pharmaceut. Biomed. 43, 1206-1212 (2007).
- Lambropoulos, J., Spanos, G. A., Lazaridis, N. V. Development and validation of an HPLC assay for fentanyl, alfentanil, and sufentanil in swab samples. J Pharmaceut. Biomed. 23, 421-428 (2000).
- Chisti, Y., Moo-Young, M. Clean-in-place systems for industrial bioreactors: Design, validation and operation. J. Ind. Microbiol. 13, 201-207 (1994).
- Haidar Ahmad, I. A., et al. Cleaning verification: Exploring the effect of the cleanliness of stainless steel surface on sample recovery. J Pharmaceut. Biomed. 134, 108-115 (2017).
