Falha de verificação na indústria farmacêutica devido à sujeira da superfície de aço inoxidável de limpeza
Summary
A falta de um processo bem definido que consistentemente limpas as superfícies de cupom foi identificada como o maior contribuinte para baixos e variáveis recuperações em verificação de limpeza. Este manuscrito descreve o protocolo correto de limpeza cupons de aço inoxidável.
Abstract
O objetivo deste trabalho é identificar os parâmetros que afetam a recuperação de resíduos farmacêuticos da superfície do aço inoxidável cupons. Uma série de fatores foram avaliados, incluindo níveis de pico do produto de droga, procedimento de cravação, rácios de droga-excipiente, Analista-Analista de variabilidade, variabilidade intradiário e procedimento de limpeza dos cupons. A falta de um procedimento bem definido que consistentemente limpa a superfície de cupom foi identificada como o maior contribuinte para recuperações de baixas e variáveis. Avaliação da limpeza da superfície dos cupons com soluções de limpeza no local (CIP) deu alta recuperação (> 90%) e resultados reprodutíveis (Srel≤ 4%) independentemente das condições em que foram avaliados previamente. A abordagem foi aplicada com êxito para a limpeza de verificação de pequenas moléculas (MW < Da 1.000) bem como grandes biomoléculas (MW até 50.000 Da).
Introduction
A limpeza do equipamento não dedicado deve ser verificada antes de seu lançamento subsequente para utilização no fabrico dos produtos intermédios e ingrediente farmacêutico ativo (APIs), em produto mudar para evitar a contaminação cruzada. Os procedimentos de limpeza devem conter detalhes suficientes para permitir que os operadores de limpar cada tipo de equipamento de forma reprodutível e eficaz, e estes procedimentos devem ser validados de acordo com os requisitos de E.U. Food and Drug Administration (FDA)1. Inúmeras cartas de aviso devido à inadequada limpeza2,3,4, falha ao validar o método de verificação de limpeza e cumprimento de procedimentos de limpeza5 foram emitidos pelo FDA. 21 CFR §211.67 descreve os requisitos necessários para a verificação de limpeza bem-sucedida.
É o padrão na indústria que a validação dos métodos analíticos para verificação da limpeza é executada em aço inoxidável cupons com o mesmo revestimento de superfície/como o equipamento de fabricação. Cupons de aço inoxidável (por exemplo, 50 cm2) são usados para representar as superfícies do equipamento para limpeza de experimentos de verificação em laboratório. Durante o desenvolvimento e a validação dos métodos analíticos, a amostra de interesse (ou seja, os resíduos que devem ser recuperados a partir da superfície do equipamento) é cravada no resíduo de destino para o aço inoxidável cupom determinado pelo limite máximo permitido ao reporte (MACO). Este nível é determinado com base no limite de exposição aceitável, que é definido como o limite em que um paciente pode ficar exposto sem efeitos adversos para a saúde (não observada-adversos-efeito-nível, NOAEL).
O analista ou operador de fabricação, realizando a limpeza deve seguir um procedimento estruturado para assegurar que as recuperações são reprodutíveis, independentemente de quem executa a limpeza. O procedimento explicitamente deverá especificar o tipo de amostra, número de cotonetes usados, o diluente, a quantidade de solvente utilizado, o padrão de varredura exato, o número de traços aplicada à superfície da amostra, a quantidade de tempo gasto limpeza/extração de amostras, o método de deteção (ultra-violeta, fluorescência, espectrometria de massa, carbono orgânico total, etc.), a técnica de extração do material da cabeça do cotonete , etc.
Além disso, todos os fatores acima mencionados que afetam a recuperação da amostra, a superfície do cupom e assim, a superfície do equipamento também desempenham um papel. A superfície do cupão pode ser modificada devido a deposição de uma fina camada de material na superfície ou a mudança no estado de oxidação de um ou mais dos elementos em aço inoxidável (por exemplo, Fe, Cr e Ni)6,7,8. A regeneração da superfície do aço inoxidável cupons volta ao seu estado original é vital para o sucesso do processo de trocando quantitativo. Estudos, em que os cupons de aço inoxidável não foram devidamente limpos, apresentou variabilidade em recuperação, incluindo analista para drogas de outro, diferentes, ou vários pico níveis9,10,11. O desvio-padrão na recuperação de dez repetições com um cupão pode ser de até 14% e 26% em cinco cupons9. É importante notar que os valores de desvio padrão relativo (Srel) aumentaram com o aumento do número de repetições ou com aumento do número de cupons utilizados (ou seja, cinco cupons em vez de cravação cinco vezes no mesmo cupom)11. Em tais casos, a variabilidade não pode ser interpretada como flutuação aleatória. No entanto, seus resultados podem ser explicados por nossa constatação que a limpeza da superfície do cupão irá afetar a recuperação. Os resultados descritos neste artigo ilustram um aumento significativo nos resultados de recuperação e diminuição de variabilidade depois de limpar corretamente a superfície de aço inoxidável cupons.
Limpeza no local (CIP) é uma forma automatizada de limpar a superfície do equipamento que envolve um mínimo ou sem desmontagem do equipamento. Durante o processo de limpeza do CIP, um procedimento definido de lavagem consecutivo com uma base, seguida de um ácido é executado para remover os resíduos orgânicos e inorgânicos. Surfactantes, compostos quelantes ou agentes complexantes são usualmente adicionados às soluções para melhorar a eficiência de qualquer produto da superfície do equipamento de limpeza CIP. A eficiência da limpeza depende de vários parâmetros, incluindo a escolha e a concentração das soluções CIP (i.e., tipo e composição do surfactante, ácido e base), o tempo de limpeza, temperatura (tipicamente 60-80 ° C), tipo de contaminação e a presença de dificuldade para limpar peças12. Com base no tipo de produto de drogas, soluções CIP 100 e 200 foram escolhidas para usar para limpar os cupons de aço inoxidável, usados para a limpeza de verificação, uma vez que simula o processo CIP, usado para a fabricação de equipamentos de limpeza.
Este estudo relata a influência de diferentes fatores que afetam a recuperação de resíduos farmacêuticos da superfície do aço inoxidável cupons e recomenda as melhores práticas para desenvolvimento de método analítico limpeza para pequenas moléculas, proteínas terapêuticas e anticorpos. A falta de um procedimento bem definido que consistentemente limpos superfície cupom foi identificada como o maior contribuinte para recuperações de baixas e variáveis. Recuperação de alta e reprodutível obteve-se quando a superfície do cupom foi limpada corretamente13.
Protocol
Representative Results
Discussion
Os principais contribuintes para recuperações baixas e variáveis de resíduos de API de cupons de aço inoxidável foi traçado para a falta de um procedimento bem definido para limpeza de superfícies o cupom. Limpar a superfície dos cupons resultou na recuperação cravada consistente, precisa e resultados reprodutíveis. Com a demonstração de altas recuperações de cupons de aço inoxidável, os resultados da verificação limpeza real obtidos a partir do equipamento de fabricação usando o método validado (s…
Divulgaciones
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Não há agências de financiamento suportado neste trabalho.
Materials
| stainless steel coupons | GlobePharma (New Brunswick, NJ ). | SS316-20RA-50cm2 | |
| Clean in place solutions (CIP100 and CIP200) | were obtained from Steris Corporation (Mentor, OH) | 1D10BG | Alkaline detergent and acid detergent, respectively |
| Positive displacement pipettes | Gilson (Middleton, WI). | ||
| HPLC grade water | Millipore Milli-Q Advantage Water Purification System (Darmstadt, Germany) or from Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan) | 7732-18-5 | |
| HPLC grade Methanol | EMD | MX0475-1 | |
| glacial acetic acid | EMD | MAX0073P5 | |
| HPLC grade Acetonitrile | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Trifluoroacetic acid | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Chromatography column Zorbax Eclipse | XDB-C18, 4.6 x 100 mm, 3.5 µm HPLC column | UNSPSC – 41115709 | |
| Vanquish UHPLC system | Thermo Fisher Scientific, Germering, Germany | ||
| Branson B8510 Ultrasonic cleaner | Branson Ultrasonics (Danbury, CT, USA) | model (8510-D7H) |
Referencias
- . . Validation of cleaning processes (7/93). Guide to inspections validation of cleaning processes. , (2004).
- . . Warning Letter: 320-12-08, Gulf Pharmaceuticals. , (2012).
- . . Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , (2012).
- . . Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , (2009).
- . . Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , (2014).
- Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
- Odaka, K., Ueda, S. Dependence of outgassing rate on surface oxide layer thickness in type 304 stainless steel before and after surface oxidation in air. Vacuum. 47, 689-692 (1996).
- Kerber, S. J., Tverberg, J. Stainless Steel Surface Analysis. Adv. Mater. Processes. , 33-36 (2000).
- Kusumaningrum, H. D., et al. Survival of foodborne pathogens on stainless steel surfaces and cross-contamination to foods. Int J Food Microbiol. 85, 227-236 (2003).
- Liu, L., Pack, B. W. Cleaning verification assays for highly potent compounds by high performance liquid chromatography mass spectrometry: Strategy, validation, and long-term performance. J Pharmaceut. Biomed. 43, 1206-1212 (2007).
- Lambropoulos, J., Spanos, G. A., Lazaridis, N. V. Development and validation of an HPLC assay for fentanyl, alfentanil, and sufentanil in swab samples. J Pharmaceut. Biomed. 23, 421-428 (2000).
- Chisti, Y., Moo-Young, M. Clean-in-place systems for industrial bioreactors: Design, validation and operation. J. Ind. Microbiol. 13, 201-207 (1994).
- Haidar Ahmad, I. A., et al. Cleaning verification: Exploring the effect of the cleanliness of stainless steel surface on sample recovery. J Pharmaceut. Biomed. 134, 108-115 (2017).
