Préparation des Ions Aziridinium bicycliques Stable et leur ouverture pour la synthèse de Azaheterocycles
Summary
Bicycliques aziridinium ions comme 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate proviennent de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, qui a été utilisé pour la préparation des Pipéridines substituées et azepanes via régio – et stéréospécifique expansion de cycle avec divers nucléophiles. Ce protocole très efficace nous a permis de préparer divers azaheterocycles incluant les produits naturels tels que fagomine, febrifugine analogique et balanol.
Abstract
Bicycliques aziridinium ions ont été générées par l’enlèvement d’un groupe nucléofuge approprié grâce à une attaque nucléophile interne de l’atome d’azote dans le cycle aziridine. L’utilitaire d’ions aziridinium bicycliques, spécifiquement 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexane et 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate mis en évidence dans les ouvertures d’anneau aziridine par le nucléophile avec la sortie de la tension de cycle pour donner le correspondant azaheterocycles anneau élargi comme pyrrolidine, pipéridine et AZÉPANE avec divers substituants sur l’anneau de manière régio – et stéréospécifique. Ici, nous présentons une méthode simple et pratique pour la préparation du stable 1 bicyclo [4.1.0] heptane tosylate suivie d’ouverture via une attaque nucléophile sur le carbone de la tête de pont ou le pont de cycle sélectif donne pipéridine et AZÉPANE anneaux, respectivement. Cette stratégie de synthèse nous a permis de préparer des produits naturels biologiquement actifs contenant pipéridine et AZÉPANE motif y compris sedamine, allosedamine, fagomine et balanol de manière très efficace.
Introduction
Parmi les trois atomes composés cycliques, aziridine a énergie de déformation anneau semblable comme cyclopropane et oxirane s’offrir divers composés azotés cycliques et acycliques par la bague d’ouverture1,2,3. Cependant, les caractéristiques et la réactivité de l’aziridine dépendent du substituant d’azote du cycle. Aziridine avec un groupe électro-attracteur à la bague d’azote4, est appelé « aziridine activé », qui est activé pour réagir avec le nucléophile entrant sans aucun réactif activant supplémentaire. En revanche, « non-activé aziridine » avec des substituants électrodonneurs en azote est assez stable et inerte aux nucléophiles, sauf s’il est activé comme un ion aziridinium comme j’aiun (Figure 1 a)5, 6 , 7. l’ouverture de l’anneau d’une aziridine non activé dépend de divers facteurs tels que les substituants en carbone C2 et C3 d’aziridine, l’électrophile pour activer le cycle aziridine et le nucléophile entrant. L’isolement et la caractérisation d’un ion aziridinium n’est pas possible en raison de sa forte réactivité vers la réaction d’ouverture de cycle par des nucléophiles, mais sa formation et ses caractéristiques ont été observés par spectroscopie avec un anion de compteur non nucléophile 5 , 8 , 9 , 10. la régio – et stéréosélectives ouverture de cycle la réaction de l’ion aziridinium par un nucléophile approprié conduit contenant de l’azote précieuse des molécules acycliques (Pi et Pii)5, 6,7,8,9,10.
De même, un ion aziridinium bicycliques (I,b) est éventuellement généré via la suppression du groupe partant par l’attaque nucléophile de l’azote du cycle de l’aziridine façon intramoléculaire (Figure 1 b). Ensuite, cet intermédiaire subit une expansion de cycle avec le nucléophile entrant via la libération de la contrainte cyclique. La formation et la stabilité de l’ion aziridinium bicycliques dépendent de nombreux facteurs tels que les substituants, la taille de l’anneau et le solvant moyen9. La régio – et stéréosélectivité de l’expansion de cycle aziridine est un aspect essentiel de son utilitaire synthétique, qui dépend de la nature des substituants dans le substrat de départ et les caractéristiques du nucléophile appliquée.
Dans notre étude, nous avons réussi à préparer 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate j’aib (n = 1) dont l’anneau-expansion subséquente conduit à la formation d’un pyrrolidine et un pipéridine (Piii etivde P, n = 1, figure 1)8. Dans le cadre de notre étude en cours sur la chimie des ions aziridinium bicycliques, nous décrit ici la formation de 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate j’aib (n = 2) comme un exemple représentatif. Cela a été établi de 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine et son extension a été trigged par un nucléophile pour donner la précieuse pipéridine et AZÉPANE (P,i et Pii, n = 2, Figure 1) avec divers substituants autour de l’ anneau11. L’extension d’énantiopurs aziridine 4-[(R) -1–1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (1) conduit à la synthèse asymétrique d’azaheterocycles substitués qui s’appliquent à construire sur le plan biologique molécules actives avec squelette pipéridine et AZÉPANE. Ce protocole synthétique a été appliqué pour divers composés allant de la simple 2-cyanomethylpiperidine, 5f, 5 h de la 2-acetyloxymethylpiperidine et 3-hydroxyazepane 6j à des molécules plus complexes, y compris naturel produits tels que fagomine (9), febrifugine analogique (12) et balanol (15) en formes optiquement purs11.
Protocol
Representative Results
Discussion
Pipéridine et AZÉPANE sont deux azaheterocycles plus abondantes dans de nombreux médicaments salvateurs et antibiotiques y compris divers produits naturels biologiquement actifs16. Afin d’accéder à énantiopurs pipéridine (5) et AZÉPANE (6) avec divers substituants, nous avons mis une méthode synthétique efficace par le biais de la formation du 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate d’entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne suivie d’une attaque nucl…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Ce travail a été soutenu par la National Research Foundation de Corée (FRO-2012M3A7B4049645 et HUFS Research Fund (2018).
Materials
| Thin Layer Chromatography (TLC) | Merck | 100390 | |
| UV light | Sigma-Aldrich | Z169625-1EA | |
| Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer | Bruker | NA | |
| JASCO P-2000 | JASCO | P-2000 | For optical rotation |
| High resolution mass spectra/ MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry | AB SCIEX | 4800 Plus | High resolution mass spectra |
| (2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester, 98% | Sigma-Aldrich | 57,054-0 | |
| (2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (–)-menthol ester | Sigma-Aldrich | 57,051-6 | |
| Triethylethylamine | DAEJUNG | 8556-4400-1L | CAS No: 121-44-8 |
| Dichloromethane | SAMCHUN | M0822-18L | CAS No: 75-09-2 |
| p-Toluenesulfonic anhydride | Sigma-Aldrich | 259764-25G | CAS No: 4124-41-8 |
| n-Hexane | SAMCHUN | H0114-18L | CAS No: 110-54-3 |
| Ethyl acetate | SAMCHUN | E0191-18L | CAS No: 141-78-6 |
| Sodium sulfate | SAMCHUN | S1011-1kg | CAS No: 7757-82-6 |
| Acetonitrile-d3 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | 15G-744-25g | CAS No: 2206-26-0 |
| Acetonitrile | SAMCHUN | A0127-18L | CAS No: 75-05-8 |
| 1,4-Dioxane | SAMCHUN | D0654-1kg | CAS No: 123-91-1 |
| Sodium hydroxide | DUKSAN | A31226-1kg | CAS No: 1310-73-2 |
| Sodium acetate | Alfa Aesar | 11554-250g | CAS No: 127-09-3 |
| Lithium aluminum hydride | TCI | L0203-100g | CAS No: 16853-85-3 |
| Tetrahydrofuran | SAMCHUN | T0148-18L | CAS No: 109-99-9 |
| Sodium azide | D.S.P | 703301-500g | CAS No: 26628-22-8 |
| Cesium fluoride | aldrich | 18951-0250-25g | CAS No: 13400-13-0 |
| Tetrabutylammonium bromide | aldrich | 426288-25g | CAS No: 1643-19-2 |
| Sodium iodide | aldrich | 383112-100g | CAS No: 7681-82-5 |
| Sodium cyanide | Acros Organics | 424301000-100g | CAS No: 143-33-9 |
| Sodium thiocyanate | aldrich | 467871-250g | CAS No: 540-72-7 |
| Sodium methoxide | aldrich | 156256-1L | CAS No: 124-41-4 |
| Benzylamine | Alfa Aesar | A10997-1000g | CAS No: 100-46-9 |
| Phenol | TCI | P1610-500g | CAS No: 108-95-2 |
| Sodium benzoate | Alfa Aesar | A15946-250g | CAS No: 532-32-1 |
| Chloroform-d | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-7TB-100S/16H-239, 100g | CAS No: 865-49-6 |
| Dimethyl sulfoxide-d6 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc | DLM-10-25, 25g | CAS No: 2206-27-1 |
| Methanol | SAMCHUN | M0585-18L | CAS No: 67-56-1 |
| Ninhydrin | Alfa Aesar | A10409-250g | CAS No: 485-47-2 |
| Phosphomolybdic acid hydrate | TCI | P1910-100g | CAS No: 51429-74-4 |
| p-Anisaldehyde | aldrich | A88107-5g | CAS No: 123-11-5 |
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